מאת Cocer Peptides 
לפני חודש
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
Thymosin Alpha-1 (Tα1) הוא פפטיד בעל פונקציות ויסות חיסוניות משמעותיות. הוא בודד לראשונה מרקמת התימוס ומורכב מ-28 חומצות אמינו, עם אצטילציה N-טרמינלית. Tα1 ממלא תפקיד מכריע בשמירה על איזון חיסוני ותגובה למצבי מחלה בגוף. כמשפר חיסון, הוא מראה פוטנציאל רב ליישום בטיפול ומניעה של מחלות שונות.
איור 1 לתימוסין אלפא 1 מגוון רחב של פעילויות ביולוגיות. IL: Interleukin; IFN: אינטרפרון; TLR: קולטנים דמויי אגרה.
בתנאים פיזיולוגיים, Tα1 משתתף בהתפתחות תקינה ובתחזוקה תפקודית של מערכת החיסון, תוך השפעה משמעותית על ההתמיינות, ההבשלה וההפעלה של תאי חיסון. בתנאים פתולוגיים, כגון זיהומים ויראליים, גידולים וחוסרים חיסוניים, Tα1 יכול לעזור לגוף להילחם במחלות על ידי ויסות התגובות החיסוניות.
בתחום של מחלות זיהומיות נגיפיות, Tα1 משמש בדרך כלל לטיפול בזיהומים של וירוס הפטיטיס B (HBV) ו-HBV. זה יכול לווסת את תפקוד החיסון, לסייע לגוף בניקוי וירוסים ולשפר את מצבם של החולים.
מנגנונים אימונומודולטורים
(1) אינטראקציה עם קולטנים דמויי אגרה (TLR)
מסלול חשוב אחד שדרכו Tα1 מפעיל את ההשפעות הרגולטוריות החיסוניות שלו הוא על ידי אינטראקציה עם קולטנים דמויי Toll (TLR). TLRs הם מחלקה של קולטני זיהוי דפוסים המזהים דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן (PAMPs) ודפוסים מולקולריים הקשורים לנזק (DAMPs), ובכך מפעילים תאי חיסון ומתחילים תגובות חיסוניות.
Tα1 יכול להיקשר למספר TLRs, כגון TLR3, TLR4 ו-TLR9. לאחר הקישור לקולטנים אלו, Tα1 מפעיל מסלולי איתות במורד הזרם, כולל מסלולי האיתות של אינטרפרון רגולטורי 3 (IRF3) וגורם גרעיני κB (NF-κB). אם ניקח את TLR3 כדוגמה, לאחר ש-Tα1 נקשר ל-TLR3, הוא מקדם את הזרחון של IRF3, שלאחר מכן עובר לגרעין התא, מה שגורם לביטוי של גנים אנטי-ויראליים ומווסתים חיסוניים כגון אינטרפרון מסוג I (IFN-I). ל-IFN-I יש פונקציות אנטי-ויראליות ורגולטוריות חיסוניות רחבות, המשפרות את עמידות הגוף לזיהומים ויראליים.
עבור TLR4, הקישור של Tα1 מפעיל באופן דומה את מסלול האותות NF-κB, ומגביר את הביטוי של ציטוקינים דלקתיים כמו גורם נמק גידול α (TNF-α) ואינטרלוקין-6 (IL-6). ציטוקינים אלו ממלאים תפקיד מכריע בשלבים המוקדמים של התגובה החיסונית, מגייסים תאי חיסון לאתר הזיהום ומשפרים את יכולות ההגנה החיסונית של הגוף.
בנוסף, TLR2 ו-TLR7 קשורים גם ל-Tα1. Tα1 יכול להפעיל את מסלולי האיתות TLR2/NF-κB, TLR2/p38 חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (p38MAPK), או TLR7/מיאלואיד בידול 88 (MyD88), לקדם את הייצור של ציטוקינים שונים כגון IL-1 ו-IL-12, ובכך לשפר עוד יותר את התגובות החיסוניות המולדות.
(2) השפעות רגולטוריות על תאי מערכת החיסון
תאי T
Tα1 משפיע על התפתחות, התמיינות והפעלה של תאי T. בתימוס, Tα1 מאיץ את חידוש ההבשלה וההבשלה של תימוציטים. מחקרים הראו כי לאחר עיכוב ייצור נוגדנים בתיווך תאי T בעכברים באמצעות 5-fluorouracil (5-FU), Tα1 המסונתז כימית יכול לשחזר את יכולת ייצור הנוגדנים הזו, ומפגין פעילות אפילו במינון נמוך של 30 מיקרוגרם/ק'ג.
ניתוח ציטומטריית זרימה גילה כי מינון זה של Tα1 מאיץ את החידוש וההבשלה של תימוציטים; עם זאת, הוא אינו משפיע על הביטוי של Smoothened (Smo), מווסת שלילי מרכזי של מסלול האיתות הקיפוד (Hh) בתימוציטים CD4⁻CD8⁻. זה מצביע על כך ש-Tα1 עשוי לקדם את הבשלת תאי T באמצעות מסלולי איתות ספציפיים העוקפים או בלתי תלויים במסלולים מוסדרים Smo.
במונחים של תאי T בוגרים, Tα1 יכול לווסת את האיזון של תת-קבוצות של תאי T. במיקרו-סביבה של הגידול, Tα1 יכול לשנות את היחס בין תאי CD8⁺ T ותאי T מווסתים (Tregs) על ידי ויסות התמיינות של תאים דנדריטים (DC) ופרופילי ביטוי כימוקינים, ובכך לשפר את התגובה החיסונית האנטי-גידולית של הגוף.
איור 2 Thymosin α1 (Tα1) מונע נזק אפיתל ב-DSS בתוספת אנטי-CTLA-4-induced colitis.
תאי B
למרות שמחקרים ישירים על ההשפעות של Tα1 על תאי B הם נדירים יחסית, מחקרים קיימים מצביעים על כך שהוא עשוי להשפיע בעקיפין על תפקוד תאי B על ידי ויסות תאי T. מאחר שתאי T ממלאים תפקיד עזר מרכזי בהפעלת תאי B, החלפת קבוצות נוגדנים והבשלת זיקה, ויסות Tα1 של תפקוד תאי T יכול להשפיע בעקיפין על ייצור נוגדני תאי B, ובכך להגביר את התגובה החיסונית ההומורלית של הגוף.
מקרופאגים
ל-Tα1 יש גם השפעות רגולטוריות חשובות על תפקוד המקרופאגים. באמצעות מבחן MTT, נמצא כי Tα1 מציג השפעות ציטוטוקסיות על מקרופאגים RAW 264.7, עם ריכוז מעכב חצי מקסימלי (IC50) של 368.105 מיקרוגרם/מ'ל. ככל שריכוז Tα1 עולה, ההשפעות הציטוטוקסיות על תאי RAW 264.7 מתעצמות, מה שמוביל לירידה בצפיפות התאים.
Tα1 גם מציג השפעות אנטי דלקתיות, אשר הוערכו על ידי ניתוח ייצור תחמוצת החנקן (NO) בתאי RAW 264.7. התוצאות הראו כי בטווח הריכוז של 7.813-31.25 מיקרוגרם/מ'ל, ייצור NO בקבוצה שטופלה ב-Tα1 ירד באופן תלוי מינון בהשוואה לקבוצת הביקורת, מה שמעיד על כך ש-Tα1 עשוי להפעיל את ההשפעות האנטי-דלקתיות שלו על ידי עיכוב ייצור NO במקרופאגים, ובכך לווסת את התגובות החיסוניות.
תאים הורגים טבעיים (תאי NK)
Tα1 מעודד שגשוג והפעלה של תאי NK, ומשפר את הפעילות הציטוטוקסית שלהם. תאי NK הם מרכיב חשוב של המערכת החיסונית המולדת, המסוגלים להרוג באופן לא ספציפי תאים נגועים בנגיף ותאי גידול. Tα1 משפר את יכולתם לזהות ולהרוג תאי מטרה על ידי הגברת הביטוי של קולטני הפעלה על פני השטח של תאי NK, ובכך ממלא תפקיד מכריע בזיהום אנטי ויראלי ובחסינות נגד גידולים.
(3) ויסות רשת הציטוקינים
Tα1 מפעיל את הפונקציות החיסוניות שלו על ידי ויסות רשת הציטוקינים. ציטוקינים הם מחלקה של חלבונים מולקולריים קטנים המופרשים על ידי תאי חיסון ותאים מסוימים שאינם חיסון, אשר מעבירים מידע בין תאים ומווסתים את תפקוד תאי החיסון וכן את עוצמת וסוג התגובות החיסוניות.
Tα1 יכול לקדם את הייצור של ציטוקינים שונים, כגון אינטרלוקין-2 (IL-2), אינטרלוקין-3 (IL-3) ואינטרפרון-γ (IFN-γ). IL-2 הוא גורם גדילה חשוב של תאי T המעודד שגשוג והפעלה של תאי T, משפר את פעילותם של תאי NK ולימפוציטים T ציטוטוקסיים (CTLs), ובכך משפר את יכולות ההגנה החיסונית של הגוף. IL-3 מעודד שגשוג והתמיינות של תאי גזע המטופואטיים ותאי אבות שונים, ומסייע בשמירה על ההרכב התא והתפקוד של מערכת החיסון. ל-IFN-γ יש פונקציות מרובות, כולל השפעות רגולטוריות אנטי-ויראליות, אנטי-גידוליות ומערכת החיסון, שיפור היכולות הפאגוציטיות והציטוטוקסיות של מקרופאגים, קידום ההתמיינות של תאי Th1 וויסות התגובה החיסונית לכיוון חיסוני תאי.
בנוסף, Tα1 יכול לווסת את האיזון בין ציטוקינים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים. במהלך תגובות דלקתיות, Tα1 יכול לדכא את ייצור היתר של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון TNF-α ו-IL-1, תוך קידום ייצור של ציטוקינים אנטי דלקתיים כמו אינטרלוקין-10 (IL-10), ובכך להפחית את הנזק הנגרם מתגובות דלקתיות לגוף ולשמור על איזון חיסוני.
השפעות משפרות את מערכת החיסון
(1) זיהום אנטי ויראלי
הפטיטיס B והפטיטיס C
Tα1 ממלא תפקיד משמעותי בטיפול בהפטיטיס B ובצהבת C. עבור זיהום כרוני בנגיף הפטיטיס B (HBV), Tα1 יכול לווסת את תפקוד החיסון של הגוף ולשפר את יכולתו לנקות HBV. Tα1 מפעיל תאי חיסון כגון תאי T ותאי NK, ומאפשר להם לזהות ולחסל טוב יותר תאי כבד נגועים ב-HBV. Tα1 יכול לווסת את רשת הציטוקינים, לקדם את הייצור של ציטוקינים אנטי-ויראליים כגון IFN-γ ועיכוב שכפול HBV.
בטיפול בזיהום בנגיף הפטיטיס C (HCV), Tα1 מפגין גם השפעות חיוביות. זה יכול לשפר את התגובה החיסונית של הגוף, לסייע בניקוי HCV, ולהפגין השפעות סינרגטיות בשימוש בשילוב עם תרופות אנטי-ויראליות אחרות, ובכך לשפר את אחוזי הצלחת הטיפול.
זיהומים ויראליים אחרים
בנוסף ל-HBV ו-HCV, Tα1 עשוי למלא תפקיד גם במחלות זיהומיות ויראליות אחרות. Tα1 עשוי לעזור לשפר את הפרוגנוזה של חולים קשים עם COVID-19. על ידי תיקון נזק שנגרם על ידי הפעלת יתר של מערכת החיסון של לימפוציטים ומניעת הפעלה מוגזמת של תאי T, Tα1 עשוי להקל על תסמיני המטופל ולשפר את שיעורי ההישרדות.
(2) ויסות חיסוני ואנטי דלקתיות
ויסות איזון חיסוני
Tα1 ממלא תפקיד מכריע בשמירה על האיזון החיסוני בגוף. במצבים של חוסר חיסוני, Tα1 יכול לקדם שגשוג והתמיינות של תאי חיסון, ולשקם את תפקוד החיסון של הגוף. לדוגמה, בחלק ממחלות כשל חיסוני מולד או מצבים מדוכאים של מערכת החיסון הנגרמים על ידי כימותרפיה או טיפול בהקרנות, Tα1 יכול לעזור לגוף לשקם את האיזון החיסוני על ידי ויסות ההתפתחות והתפקוד של תאי החיסון.
במחלות אוטואימוניות, Tα1 עשוי לדכא תגובות חיסוניות מוגזמות ולהפחית את הנזק האוטואימוני על ידי ויסות הפעילות של תאי החיסון ורשת הציטוקינים.
השפעות אנטי דלקתיות
ל-Tα1 יש השפעות אנטי דלקתיות. במהלך תגובות דלקתיות, Tα1 יכול לווסת את הביטוי של ציטוקינים הקשורים לדלקת ולעכב תגובות דלקתיות מוגזמות. כפי שהוזכר קודם לכן, Tα1 יכול לעכב ייצור NO במקרופאגים, להפחית את הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון TNF-α ו-IL-1, ובמקביל לקדם את הייצור של ציטוקינים אנטי דלקתיים כגון IL-10.
איור 3 שחרור תחמוצת החנקן לאחר טיפול ב-LPS וריכוזים שונים של Tα-1 בתאי RAW 264.7.
במודל כאב דלקתי, Tα1 מקל על אלודיניה מכנית והיפראלגזיה המושרה על ידי אדג'ובנט מלא של פרוינד (CFA), ומפחית את הוויסות העל של מתווכים דלקתיים כגון IFN-γ, TNF-α וגורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) המושרה על ידי CFA. בנוסף, Tα1 יכול לווסת את מסלול האיתות Wnt3a/β-catenin בחוט השדרה, המופעל במהלך תהליך הכאב הדלקתי, ו-Tα1 יכול להפוך את המצב המופעל שלו, ובכך להקל על כאב דלקתי.
יישומים קליניים
(1) טיפול בהפטיטיס ויראלית
בטיפול הקליני של הפטיטיס ויראלית, Tα1 יושם באופן נרחב. עבור מטופלים עם הפטיטיס B כרונית, מחקרים קליניים מרובים הראו ש-Tα1 בשילוב עם אנלוגים של נוקלאוזידים (חומצה) או טיפול באינטרפרון משיגים שיעורים גבוהים יותר של המרת סרוק DNA של HBV, המרה של HBeAg ונורמליזציה של ALT בהשוואה למונותרפיה. בחלק מהניסויים הקליניים, השילוב של Tα1 ו-entecavir לטיפול בחולי הפטיטיס B כרוני הביא לשיעור גבוה יותר משמעותית של המרת סרוק HBV DNA לאחר 48 שבועות של טיפול בהשוואה לקבוצה שטופלה ב-entecavir בלבד, וגם שיעור ההמרה של HBeAg השתפר.
בטיפול בהפטיטיס C, Tα1 בשילוב עם חומרים אנטי-ויראליים הפועלים ישירות (DAA) יכולים לשפר את היעילות האנטי-ויראלית, במיוחד עבור חלק מחולי הפטיטיס C עמידים לטיפול, מה שעלול לשפר את שיעורי הצלחת הטיפול.
(2) טיפול בהפרעות כשל חיסוני
עבור מחלות כשל חיסוני ראשוני מסוימות, כגון היפופלזיה מולדת thymic, Tα1 יכול לשמש כחלק מטיפול אלטרנטיבי. למרות ש-Tα1 אינו יכול לרפא לחלוטין את המחלות הללו, הוא יכול לווסת את תפקוד מערכת החיסון, לשפר את חסינות החולים, להפחית את תדירות וחומרת הזיהומים ולשפר את איכות החיים של החולים.
במחלות כשל חיסוני נרכש, כגון HIV/איידס, Tα1 בשילוב עם טיפול אנטי-רטרו-ויראלי (ART) יכול לשפר את הבנייה מחדש של מערכת החיסון, להגביר את ספירת תאי ה-CD4⁺ T, לשפר את תפקוד מערכת החיסון ולהפחית את השכיחות של זיהומים אופורטוניסטיים.
(3) יישומים אחרים
טיפול אדג'ובנטי למחלות זיהומיות
בטיפול בזיהומים חמורים כגון אלח דם, Tα1 יכול לשמש כטיפול משלים. לחולי אלח דם יש לעיתים קרובות הפרעות בתפקוד החיסוני. Tα1 מווסת את תפקוד תאי החיסון ואת רשתות הציטוקינים, עוזר להחזיר את האיזון החיסוני, להפחית תגובות דלקתיות ולשפר את שיעורי ההישרדות של המטופלים.
בטיפול במחלות זיהומיות כרוניות כגון שחפת, Tα1 בשילוב עם תרופות נגד שחפת עשויות לשפר את יכולת הפינוי החיסונית של הגוף מפני Mycobacterium tuberculosis ולשפר את יעילות הטיפול.
מחלות הקשורות לדלקת
בטיפול במחלות הקשורות לדלקת כגון דלקת מפרקים שגרונית ומחלות מעי דלקתיות, להשפעות האנטי-דלקתיות והמאפיינות את מערכת החיסון של Tα1 עשויות להיות ערך יישום פוטנציאלי. למרות שהיישום הקליני מוגבל כיום, כמה מחקרים בסיסיים וניסויים קליניים בקנה מידה קטן הצביעו על כך ש-Tα1 עשוי להפחית תגובות דלקתיות ולשפר את מצבי החולה על ידי ויסות תאי חיסון וציטוקינים.
מַסְקָנָה
Thymosin α1 (Tα1), כפפטיד בעל תכונות משפרות את מערכת החיסון, הוכיח השפעות נרחבות ועמוקות בתחום הרגולציה החיסונית. ממנגנון הפעולה שלו, Tα1 יוצר אינטראקציה עם קולטנים דמויי Toll כדי להפעיל מסלולי איתות מרובים במורד הזרם, ובכך לווסת את תפקוד תאי החיסון ורשתות הציטוקינים, ולהשיג שליטה מדויקת על התגובה החיסונית של הגוף.
במונחים של השפעות משפרות את מערכת החיסון, Tα1 ממלא תפקיד משמעותי בזיהום אנטי-ויראלי, פעילות אנטי-גידולית, ויסות איזון חיסוני והשפעות אנטי-דלקתיות. בתחום האנטי-ויראלי, Tα1 מראה סיכויי יישום רחבים, בין אם עבור זיהומים ויראליים נפוצים כגון הפטיטיס B ו-C, או עבור זיהומים ויראליים מתעוררים כמו COVID-19. תפקידו של Tα1 במחלות מחסור חיסוני ומחלות הקשורות לדלקת מצביע על כך שהוא יכול לסייע בשיקום האיזון החיסוני ובהפחתת הנזק הדלקתי. בסך הכל, Tα1 ממלא תפקיד משמעותי כמשפר חיסון.
מקורות
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Thymosin α1 ותפקידו במחלות זיהומיות ויראליות: המנגנון והיישום הקליני[J]. מולקולות, 2023,28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. The Effects of Thymosin Alpha-1 on Macrophages: A Cytological and Anti-inflammatory Study[J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: A Long-acting Immunostimulatory Peptide for Applications in Oncology and Virology[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Thymosin α1 מגן מפני אימונופתולוגיה של המעי CTLA-4[J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alpha 1: סקירה מקיפה של הספרות[J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Thymosin alpha1 מאיץ שחזור של תגובת נוגדנים מנטרלים בתיווך תאי T במארחים מדוכאי חיסון[J]. International Immunopharmacology, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
