Od Cocer Peptides 
pred mesiacom
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Prehľad
Tymozín alfa-1 (Ta1) je peptid s významnými imunitnými regulačnými funkciami. Prvýkrát bol izolovaný z tkaniva týmusu a pozostáva z 28 aminokyselín s N-koncovou acetyláciou. Ta1 hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní imunitnej rovnováhy a odpovedi na chorobné stavy v tele. Ako posilňovač imunity vykazuje veľký potenciál na uplatnenie pri liečbe a prevencii rôznych ochorení.
Obrázok 1 Tymozín alfa 1 má široké spektrum biologických aktivít. IL: interleukín; IFN: interferón; TLR: Toll-like receptory.
Za fyziologických podmienok sa Ta1 podieľa na normálnom vývoji a funkčnom udržiavaní imunitného systému, pričom má významný vplyv na diferenciáciu, dozrievanie a aktiváciu imunitných buniek. Za patologických stavov, ako sú vírusové infekcie, tumorigenéza a imunitné nedostatočnosti, môže Ta1 pomôcť telu bojovať proti chorobám reguláciou imunitných reakcií.
V oblasti vírusových infekčných ochorení sa Ta1 bežne používa na liečbu infekcií vírusom hepatitídy B (HBV) a vírusom hepatitídy C (HCV). Môže regulovať imunitnú funkciu, pomáhať telu pri odstraňovaní vírusov a zlepšovať stav pacientov.
Imunomodulačné mechanizmy
(1) Interakcia s Toll-like receptormi (TLR)
Jednou z dôležitých dráh, prostredníctvom ktorých Ta1 uplatňuje svoje imunitné regulačné účinky, je interakcia s Toll-like receptormi (TLR). TLR sú triedou receptorov na rozpoznávanie vzorov, ktoré rozpoznávajú molekulárne vzorce spojené s patogénmi (PAMP) a molekulárne vzorce spojené s poškodením (DAMP), čím aktivujú imunitné bunky a iniciujú imunitné reakcie.
Ta1 sa môže viazať na viaceré TLR, ako napríklad TLR3, TLR4 a TLR9. Po naviazaní na tieto receptory Ta1 aktivuje downstream signálne dráhy, vrátane signálnych dráh interferónového regulačného faktora 3 (IRF3) a jadrového faktora κB (NF-κB). Ak vezmeme ako príklad TLR3, potom, čo sa Ta1 naviaže na TLR3, podporuje fosforyláciu IRF3, ktorý sa potom translokuje do bunkového jadra, čím sa indukuje expresia antivírusových a imunoregulačných génov, ako je interferón typu I (IFN-I). IFN-I má široké antivírusové a imunoregulačné funkcie, čím zvyšuje odolnosť tela voči vírusovým infekciám.
V prípade TLR4 väzba Ta1 podobne aktivuje signálnu dráhu NF-KB, čím sa upreguluje expresia zápalových cytokínov, ako je tumor nekrotizujúci faktor-a (TNF-a) a interleukín-6 (IL-6). Tieto cytokíny hrajú kľúčovú úlohu v skorých štádiách imunitnej odpovede, privádzajú imunitné bunky do miesta infekcie a posilňujú obranyschopnosť organizmu.
Okrem toho sú TLR2 a TLR7 tiež spojené s Ta1. Ta1 môže aktivovať signálne dráhy TLR2/NF-KB, TLR2/p38 mitogénom aktivovanú proteínkinázu (p38MAPK) alebo TLR7/myeloidný diferenciačný faktor 88 (MyD88), čím podporuje produkciu rôznych cytokínov, ako sú IL-1 a IL-12, čím ďalej zvyšuje vrodenú a adaptívnu imunitnú odpoveď.
(2) Regulačné účinky na imunitné bunky
T bunky
Ta1 ovplyvňuje vývoj, diferenciáciu a aktiváciu T buniek. V týmusu Ta1 urýchľuje dopĺňanie a dozrievanie tymocytov. Štúdie ukázali, že po inhibícii produkcie protilátok sprostredkovanej T bunkami u myší pomocou 5-fluóruracilu (5-FU), chemicky syntetizovaný Ta1 môže obnoviť túto kapacitu produkcie protilátok a vykazuje aktivitu aj pri nízkej dávke 30 μg/kg.
Analýza prietokovou cytometriou odhalila, že táto dávka Ta1 urýchľuje dopĺňanie a dozrievanie tymocytov; neovplyvňuje však expresiu Smoothened (Smo), kľúčového negatívneho regulátora Hedgehog (Hh) signálnej dráhy v CD4⁻CD8⁻ tymocytoch. To naznačuje, že Ta1 môže podporovať dozrievanie T buniek prostredníctvom špecifických signálnych dráh, ktoré obchádzajú alebo sú nezávislé od Smo-regulovaných dráh.
Pokiaľ ide o zrelé T bunky, Ta1 môže regulovať rovnováhu podskupín T buniek. V mikroprostredí nádoru môže Ta1 zmeniť pomer CD8+ T buniek a regulačných T buniek (Tregs) reguláciou diferenciácie dendritických buniek (DC) a profilov expresie chemokínov, čím sa posilní protinádorová imunitná odpoveď tela.
Obrázok 2 Tymozín α1 (Tα1) zabraňuje poškodeniu epitelu pri kolitíde vyvolanej DSS plus anti-CTLA-4.
B bunky
Hoci priame štúdie o účinkoch Ta1 na B bunky sú relatívne vzácne, existujúci výskum naznačuje, že môže nepriamo ovplyvniť funkciu B buniek reguláciou T buniek. Pretože T bunky hrajú kľúčovú pomocnú úlohu pri aktivácii B buniek, prepínaní tried protilátok a dozrievaní afinity, Ta1 regulácia funkcie T buniek môže nepriamo ovplyvňovať produkciu protilátok B buniek, čím sa zvyšuje humorálna imunitná odpoveď tela.
Makrofágy
Ta1 má tiež dôležité regulačné účinky na funkciu makrofágov. Pomocou testu MTT sa zistilo, že Ta1 vykazuje cytotoxické účinky na makrofágy RAW 264,7 s polovicou maximálnej inhibičnej koncentrácie (IC50) 368,105 μg/ml. Keď sa koncentrácia Ta1 zvyšuje, cytotoxické účinky na bunky RAW 264.7 sa zintenzívňujú, čo vedie k zníženiu hustoty buniek.
Ta1 tiež vykazuje protizápalové účinky, ktoré boli hodnotené analýzou produkcie oxidu dusnatého (NO) v bunkách RAW 264.7. Výsledky ukázali, že v koncentračnom rozsahu 7,813–31,25 μg/ml sa produkcia NO v skupine liečenej Ta1 znížila v závislosti od dávky v porovnaní s kontrolnou skupinou, čo naznačuje, že Ta1 môže prejavovať svoje protizápalové účinky inhibíciou produkcie NO v makrofágoch, čím reguluje imunitné reakcie.
Prirodzené zabíjačské bunky (NK bunky)
Ta1 podporuje proliferáciu a aktiváciu NK buniek, čím zvyšuje ich cytotoxickú aktivitu. NK bunky sú dôležitou zložkou vrodeného imunitného systému, schopného nešpecificky zabíjať vírusom infikované bunky a nádorové bunky. Ta1 zvyšuje ich schopnosť rozpoznávať a zabíjať cieľové bunky upreguláciou expresie aktivačných receptorov na povrchu NK buniek, čím hrá kľúčovú úlohu pri antivírusovej infekcii a protinádorovej imunite.
(3) Regulácia cytokínovej siete
Ta1 vykonáva svoje imunoregulačné funkcie reguláciou cytokínovej siete. Cytokíny sú triedou malých molekulárnych proteínov vylučovaných imunitnými bunkami a určitými neimunitnými bunkami, ktoré prenášajú informácie medzi bunkami a regulujú funkciu imunitných buniek, ako aj intenzitu a typ imunitných reakcií.
Ta1 môže podporovať produkciu rôznych cytokínov, ako je interleukín-2 (IL-2), interleukín-3 (IL-3) a interferón-y (IFN-y). IL-2 je dôležitý rastový faktor T buniek, ktorý podporuje proliferáciu a aktiváciu T buniek, zvyšuje aktivitu NK buniek a cytotoxických T lymfocytov (CTL), čím zlepšuje imunitnú obranyschopnosť organizmu. IL-3 podporuje proliferáciu a diferenciáciu rôznych hematopoetických kmeňových buniek a progenitorových buniek, čím pomáha udržiavať bunkové zloženie a funkciu imunitného systému. IFN-y má viacero funkcií, vrátane antivírusových, protinádorových a imunitných regulačných účinkov, zvyšuje fagocytárne a cytotoxické schopnosti makrofágov, podporuje diferenciáciu Th1 buniek a reguluje imunitnú odpoveď smerom k bunkovej imunite.
Okrem toho môže Ta1 regulovať rovnováhu medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi. Počas zápalových reakcií môže Ta1 potláčať nadprodukciu prozápalových cytokínov, ako sú TNF-a a IL-1, a zároveň podporovať produkciu protizápalových cytokínov, ako je interleukín-10 (IL-10), čím sa znižuje poškodenie spôsobené zápalovými reakciami tela a udržiava sa imunitná rovnováha.
Účinky na posilnenie imunity
(1) Antivírusová infekcia
Hepatitída B a hepatitída C
Ta1 hrá významnú úlohu pri liečbe hepatitídy B a hepatitídy C. Pri chronickej infekcii vírusom hepatitídy B (HBV) môže Ta1 regulovať imunitnú funkciu tela a zvyšovať jeho schopnosť odstraňovať HBV. Ta1 aktivuje imunitné bunky, ako sú T bunky a NK bunky, čo im umožňuje lepšie rozpoznať a eliminovať pečeňové bunky infikované HBV. Ta1 môže regulovať cytokínovú sieť, podporovať produkciu antivírusových cytokínov, ako je IFN-y, a inhibovať replikáciu HBV.
Pri liečbe infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) vykazuje Ta1 tiež pozitívne účinky. Môže zvýšiť imunitnú odpoveď tela, pomôcť pri odstraňovaní HCV a vykazovať synergické účinky, keď sa používa v kombinácii s inými antivírusovými liekmi, čím sa zlepšuje miera úspešnosti liečby.
Iné vírusové infekcie
Okrem HBV a HCV môže Ta1 hrať úlohu aj pri iných vírusových infekčných ochoreniach. Ta1 môže pomôcť zlepšiť prognózu ťažko chorých pacientov s COVID-19. Opravou poškodenia spôsobeného nadmernou aktiváciou imunity lymfocytov a zabránením nadmernej aktivácii T-buniek môže Ta1 zmierniť symptómy pacienta a zlepšiť mieru prežitia.
(2) Imunitná regulácia a protizápalové opatrenia
Regulácia Imunitnej rovnováhy
Ta1 hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní imunitnej rovnováhy v tele. V stavoch imunitnej nedostatočnosti môže Ta1 podporovať proliferáciu a diferenciáciu imunitných buniek, čím obnovuje imunitnú funkciu tela. Napríklad pri niektorých vrodených ochoreniach imunitnej nedostatočnosti alebo stavoch s potlačenou imunitou spôsobených chemoterapiou alebo radiačnou terapiou môže Ta1 pomôcť telu obnoviť imunitnú rovnováhu reguláciou vývoja a funkcie imunitných buniek.
Pri autoimunitných ochoreniach môže Ta1 potláčať nadmerné imunitné reakcie a znižovať autoimunitné poškodenie reguláciou aktivity imunitných buniek a cytokínovej siete.
Protizápalové účinky
Ta1 má protizápalové účinky. Počas zápalových reakcií môže Ta1 regulovať expresiu cytokínov súvisiacich so zápalom a inhibovať nadmerné zápalové reakcie. Ako už bolo spomenuté, Ta1 môže inhibovať produkciu NO v makrofágoch, znižovať expresiu prozápalových cytokínov, ako je TNF-a a IL-1, a súčasne podporovať produkciu protizápalových cytokínov, ako je IL-10.
Obrázok 3 Uvoľňovanie oxidu dusnatého po ošetrení LPS a rôzne koncentrácie Ta-1 v bunkách RAW 264.7.
V modeli zápalovej bolesti Ta1 zmierňuje mechanickú alodýniu a hyperalgéziu vyvolanú kompletným Freundovým adjuvans (CFA) a znižuje upreguláciu zápalových mediátorov, ako je IFN-y, TNF-a a neurotrofický faktor odvodený od mozgu (BDNF) indukovaný CFA. Okrem toho môže Ta1 regulovať signálnu dráhu Wnt3a / β-katenínu v mieche, ktorá sa aktivuje počas procesu zápalovej bolesti, a Ta1 môže zvrátiť svoj aktivovaný stav, čím zmierňuje zápalovú bolesť.
Klinické aplikácie
(1) Liečba vírusovej hepatitídy
V klinickej liečbe vírusovej hepatitídy sa Ta1 široko používa. U pacientov s chronickou hepatitídou B viaceré klinické štúdie ukázali, že Ta1 v kombinácii s nukleozidovými (kyselinovými) analógmi alebo terapiou interferónom dosahuje vyššiu mieru sérokonverzie HBV DNA, sérokonverzie HBeAg a normalizácie ALT v porovnaní s monoterapiou. V niektorých klinických štúdiách viedla kombinácia Ta1 a entekaviru na liečbu pacientov s chronickou hepatitídou B k významne vyššej miere sérokonverzie HBV DNA po 48 týždňoch liečby v porovnaní so skupinou liečenou samotným entekavirom a zlepšila sa aj miera sérokonverzie HBeAg.
Pri liečbe hepatitídy C môže Ta1 v kombinácii s priamo pôsobiacimi antivírusovými látkami (DAA) zvýšiť antivírusovú účinnosť, najmä u niektorých pacientov s hepatitídou C rezistentných na liečbu, čo môže potenciálne zlepšiť mieru úspešnosti liečby.
(2) Liečba porúch imunitnej nedostatočnosti
Pri určitých ochoreniach primárnej imunodeficiencie, ako je vrodená hypoplázia týmusu, sa môže Ta1 použiť ako súčasť alternatívnej terapie. Hoci Ta1 nedokáže úplne vyliečiť tieto ochorenia, môže regulovať imunitnú funkciu, posilniť imunitu pacientov, znížiť frekvenciu a závažnosť infekcií a zlepšiť kvalitu života pacientov.
Pri ochoreniach získanej imunitnej nedostatočnosti, ako je HIV/AIDS, môže Ta1 v kombinácii s antiretrovírusovou terapiou (ART) zlepšiť imunitnú rekonštitúciu, zvýšiť počet CD4⁺ T buniek, zlepšiť imunitnú funkciu a znížiť výskyt oportúnnych infekcií.
(3) Iné aplikácie
Adjuvantná liečba infekčných chorôb
Pri liečbe závažných infekcií, ako je sepsa, sa môže Ta1 použiť ako adjuvantná terapia. Pacienti so sepsou majú často imunitnú dysfunkciu. Ta1 reguluje funkciu imunitných buniek a cytokínové siete, čím pomáha obnoviť imunitnú rovnováhu, znížiť zápalové reakcie a zlepšiť mieru prežitia pacientov.
Pri liečbe chronických infekčných ochorení, ako je tuberkulóza, môže Ta1 v kombinácii s antituberkulóznymi liekmi zvýšiť imunitnú klírensovú kapacitu tela proti Mycobacterium tuberculosis a zlepšiť účinnosť liečby.
Choroby súvisiace so zápalom
Pri liečbe chorôb súvisiacich so zápalom, ako je reumatoidná artritída a zápalové ochorenie čriev, môžu mať protizápalové a imunomodulačné účinky Ta1 potenciálnu aplikačnú hodnotu. Hoci klinická aplikácia je v súčasnosti obmedzená, niektoré základné výskumy a malé klinické štúdie ukázali, že Ta1 môže znížiť zápalové reakcie a zlepšiť stav pacienta reguláciou imunitných buniek a cytokínov.
Záver
Tymozín al (Ta1), ako peptid s vlastnosťami zvyšujúcimi imunitu, preukázal rozsiahle a hlboké účinky v oblasti imunitnej regulácie. Zo svojho mechanizmu účinku Ta1 interaguje s Toll-like receptormi, aby aktivoval viaceré downstream signálne dráhy, čím reguluje funkciu imunitných buniek a cytokínových sietí a dosahuje presnú kontrolu imunitnej odpovede tela.
Pokiaľ ide o účinky na posilnenie imunity, Ta1 hrá významnú úlohu pri antivírusovej infekcii, protinádorovej aktivite, regulácii imunitnej rovnováhy a protizápalových účinkoch. V antivírusovej oblasti má Ta1 široké aplikačné vyhliadky, či už pre bežné vírusové infekcie, ako je hepatitída B a C, alebo pre vznikajúce vírusové infekcie, ako je COVID-19. Úloha Ta1 pri ochoreniach imunitnej nedostatočnosti a ochoreniach súvisiacich so zápalom naznačuje, že môže pomôcť obnoviť imunitnú rovnováhu a znížiť zápalové poškodenie. Celkovo hrá Ta1 významnú úlohu ako zosilňovač imunity.
Zdroje
[1] Tao N, Xu X, Ying Y a kol. Tymozín α1 a jeho úloha pri vírusových infekčných ochoreniach: mechanizmus a klinická aplikácia[J]. Molekuly, 2023,28(8).DOI:10,3390/molekuly28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Účinky tymozínu alfa-1 na makrofágy: Cytologická a protizápalová štúdia[J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylovaný tymozín a1: Imunostimulačný peptid s dlhodobým účinkom na aplikácie v onkológii a virológii[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020, 22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Piano M a kol. Tymozín al chráni pred CTLA-4 črevnou imunopatológiou[J]. Aliancia pre vedu o živote, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Tymozín alfa 1: Komplexný prehľad literatúry[J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, a kol. Tymozín alfa1 urýchľuje obnovenie neutralizačnej protilátkovej odpovede sprostredkovanej T bunkami u imunokompromitovaných hostiteľov[J]. International Immunopharmacology, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Produkt dostupný len na výskumné účely:
