Autor Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanja in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provode se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Pregled
Timozin alfa-1 (Tα1) je peptid sa značajnim funkcijama regulacije imuniteta. Prvi put je izoliran iz tkiva timusa i sastoji se od 28 aminokiselina, s N-terminalnom acetilacijom. Tα1 igra ključnu ulogu u održavanju imunološke ravnoteže i odgovoru na bolesna stanja u tijelu. Kao pojačivač imuniteta pokazuje veliki potencijal za primjenu u liječenju i prevenciji raznih bolesti.
Slika 1. Timozin alfa 1 ima širok raspon bioloških aktivnosti. IL: interleukin; IFN: interferon; TLR: Toll-like receptori.
U fiziološkim uvjetima Tα1 sudjeluje u normalnom razvoju i funkcionalnom održavanju imunološkog sustava, vršeći značajan utjecaj na diferencijaciju, sazrijevanje i aktivaciju imunoloških stanica. Pod patološkim stanjima, kao što su virusne infekcije, tumorigeneza i imunološki nedostaci, Tα1 može pomoći tijelu u borbi protiv bolesti reguliranjem imunoloških odgovora.
U području virusnih zaraznih bolesti, Tα1 se obično koristi za liječenje infekcija virusom hepatitisa B (HBV) i virusom hepatitisa C (HCV). Može regulirati imunološku funkciju, pomoći tijelu u čišćenju virusa i poboljšati stanje pacijenata.
Imunomodulatorni mehanizmi
(1) Interakcija s receptorima sličnim Tollu (TLR)
Jedan važan put kroz koji Tα1 ispoljava svoje imunološke regulacijske učinke je interakcija s Toll-sličnim receptorima (TLR). TLR su klasa receptora za prepoznavanje uzoraka koji prepoznaju molekularne obrasce povezane s patogenom (PAMP) i molekularne obrasce povezane s oštećenjem (DAMP), čime aktiviraju imunološke stanice i pokreću imunološke odgovore.
Tα1 se može vezati na više TLR-ova, kao što su TLR3, TLR4 i TLR9. Nakon vezanja na te receptore, Tα1 aktivira nizvodne signalne putove, uključujući signalne putove interferonskog regulatornog faktora 3 (IRF3) i nuklearnog faktora κB (NF-κB). Uzimajući TLR3 kao primjer, nakon što se Tα1 veže za TLR3, on potiče fosforilaciju IRF3, koji se zatim translocira u staničnu jezgru, inducirajući ekspresiju antivirusnih i imuno-regulacijskih gena kao što je interferon tipa I (IFN-I). IFN-I ima široku antivirusnu i imunološku regulaciju, povećavajući otpornost tijela na virusne infekcije.
Za TLR4, vezanje Tα1 na sličan način aktivira NF-κB signalni put, regulirajući ekspresiju upalnih citokina kao što su faktor nekroze tumora-α (TNF-α) i interleukin-6 (IL-6). Ovi citokini igraju ključnu ulogu u ranim fazama imunološkog odgovora, regrutirajući imunološke stanice na mjesto infekcije i poboljšavajući sposobnost imunološke obrane tijela.
Dodatno, TLR2 i TLR7 također su povezani s Tα1. Tα1 može aktivirati signalne puteve TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogenom aktivirane proteinske kinaze (p38MAPK) ili TLR7/faktor mijeloidne diferencijacije 88 (MyD88), potičući proizvodnju različitih citokina kao što su IL-1 i IL-12, čime se dodatno pojačavaju urođeni i adaptivni imunološki odgovori.
(2) Regulacijski učinci na imunološke stanice
T stanice
Tα1 utječe na razvoj, diferencijaciju i aktivaciju T stanica. U timusu Tα1 ubrzava obnavljanje i sazrijevanje timocita. Studije su pokazale da nakon inhibicije proizvodnje protutijela posredovane T stanicama u miševa pomoću 5-fluorouracila (5-FU), kemijski sintetizirani Tα1 može obnoviti taj kapacitet proizvodnje protutijela i pokazuje aktivnost čak i pri niskoj dozi od 30 μg/kg.
Analiza protočne citometrije otkrila je da ova doza Tα1 ubrzava obnavljanje i sazrijevanje timocita; međutim, ne utječe na ekspresiju Smoothened (Smo), ključnog negativnog regulatora Hedgehog (Hh) signalnog puta u CD4⁻CD8⁻ timocitima. Ovo sugerira da Tα1 može pospješiti sazrijevanje T stanica kroz specifične signalne putove koji zaobilaze ili su neovisni o putovima reguliranim Smo-om.
Što se tiče zrelih T stanica, Tα1 može regulirati ravnotežu podskupa T stanica. U mikrookruženju tumora, Tα1 može promijeniti omjer CD8⁺ T stanica i regulatornih T stanica (Tregs) reguliranjem diferencijacije dendritičnih stanica (DC) i profila ekspresije kemokina, čime se pojačava antitumorski imunološki odgovor tijela.
Slika 2 Timozin α1 (Tα1) sprječava oštećenje epitela kod DSS plus kolitisa izazvanog anti-CTLA-4.
B stanice
Iako su izravne studije o učincima Tα1 na B stanice relativno rijetke, postojeća istraživanja sugeriraju da može neizravno utjecati na funkciju B stanica reguliranjem T stanica. Budući da T stanice igraju ključnu pomoćnu ulogu u aktivaciji B stanica, promjeni klase antitijela i sazrijevanju afiniteta, Tα1 regulacija funkcije T stanica može neizravno utjecati na proizvodnju antitijela B stanica, čime se pojačava tjelesni humoralni imunološki odgovor.
Makrofagi
Tα1 također ima važne regulatorne učinke na funkciju makrofaga. Korištenjem MTT testa, utvrđeno je da Tα1 pokazuje citotoksične učinke na RAW 264.7 makrofage, s polumaksimalnom inhibitornom koncentracijom (IC50) od 368,105 μg/ml. Kako koncentracija Tα1 raste, citotoksični učinci na stanice RAW 264.7 se pojačavaju, što dovodi do smanjenja gustoće stanica.
Tα1 također pokazuje protuupalne učinke, koji su procijenjeni analizom proizvodnje dušikovog oksida (NO) u stanicama RAW 264.7. Rezultati su pokazali da se unutar raspona koncentracija od 7,813–31,25 μg/ml, proizvodnja NO u skupini liječenoj Tα1 smanjila ovisno o dozi u usporedbi s kontrolnom skupinom, što ukazuje da Tα1 može ispoljavati svoje protuupalne učinke inhibicijom proizvodnje NO u makrofazima, regulirajući tako imunološki odgovor.
Stanice prirodne ubojice (NK stanice)
Tα1 potiče proliferaciju i aktivaciju NK stanica, pojačavajući njihovu citotoksičnu aktivnost. NK stanice su važna komponenta urođenog imunološkog sustava, sposobne nespecifično ubijati stanice zaražene virusom i tumorske stanice. Tα1 pojačava njihovu sposobnost prepoznavanja i ubijanja ciljnih stanica pojačavanjem ekspresije aktivacijskih receptora na površini NK stanica, čime igra ključnu ulogu u antivirusnoj infekciji i antitumorskom imunitetu.
(3) Regulacija mreže citokina
Tα1 ostvaruje svoje imunoregulacijske funkcije reguliranjem mreže citokina. Citokini su klasa malih molekularnih proteina koje izlučuju imunološke stanice i određene neimune stanice, a koji prenose informacije između stanica i reguliraju funkciju imunoloških stanica kao i intenzitet i vrstu imunoloških odgovora.
Tα1 može pospješiti proizvodnju različitih citokina, kao što su interleukin-2 (IL-2), interleukin-3 (IL-3) i interferon-γ (IFN-γ). IL-2 je važan čimbenik rasta T stanica koji potiče proliferaciju i aktivaciju T stanica, pojačava aktivnost NK stanica i citotoksičnih T limfocita (CTL), čime poboljšava imunološku obrambenu sposobnost organizma. IL-3 potiče proliferaciju i diferencijaciju različitih hematopoetskih matičnih stanica i progenitorskih stanica, pomažući u održavanju staničnog sastava i funkcije imunološkog sustava. IFN-γ ima višestruke funkcije, uključujući antivirusne, antitumorske i imunološke regulacijske učinke, pojačavanje fagocitnih i citotoksičnih sposobnosti makrofaga, promicanje diferencijacije Th1 stanica i reguliranje imunološkog odgovora prema staničnom imunološkom smjeru.
Dodatno, Tα1 može regulirati ravnotežu između proupalnih i protuupalnih citokina. Tijekom upalnih odgovora, Tα1 može suzbiti prekomjernu proizvodnju proupalnih citokina kao što su TNF-α i IL-1, istovremeno promičući proizvodnju protuupalnih citokina poput interleukina-10 (IL-10), čime se smanjuje šteta uzrokovana upalnim odgovorima na tijelo i održava imunološka ravnoteža.
Učinci jačanja imuniteta
(1) Antivirusna infekcija
Hepatitis B i Hepatitis C
Tα1 igra značajnu ulogu u liječenju hepatitisa B i hepatitisa C. Za kroničnu infekciju virusom hepatitisa B (HBV), Tα1 može regulirati imunološku funkciju tijela i povećati njegovu sposobnost čišćenja HBV-a. Tα1 aktivira imunološke stanice kao što su T stanice i NK stanice, omogućujući im da bolje prepoznaju i eliminiraju jetrene stanice zaražene HBV-om. Tα1 može regulirati mrežu citokina, potičući proizvodnju antivirusnih citokina kao što je IFN-γ i inhibirajući replikaciju HBV-a.
U liječenju infekcije virusom hepatitisa C (HCV), Tα1 također pokazuje pozitivne učinke. Može poboljšati imunološki odgovor tijela, pomoći u čišćenju HCV-a i pokazati sinergističke učinke kada se koristi u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima, čime se poboljšava stopa uspješnosti liječenja.
Druge virusne infekcije
Uz HBV i HCV, Tα1 također može igrati ulogu u drugim virusnim zaraznim bolestima. Tα1 može pomoći u poboljšanju prognoze teško bolesnih pacijenata s COVID-19. Popravljajući štetu uzrokovanu prekomjernom aktivacijom imunološkog sustava limfocita i sprječavajući pretjeranu aktivaciju T-stanica, Tα1 može ublažiti simptome pacijenata i poboljšati stope preživljavanja.
(2) Imunološka regulacija i protuupalno djelovanje
Regulacija imunološke ravnoteže
Tα1 igra ključnu ulogu u održavanju imunološke ravnoteže u tijelu. U stanjima nedostatka imuniteta, Tα1 može potaknuti proliferaciju i diferencijaciju imunoloških stanica, obnavljajući imunološku funkciju tijela. Na primjer, u nekim kongenitalnim bolestima imunološkog nedostatka ili stanjima imunosupresije uzrokovanih kemoterapijom ili radioterapijom, Tα1 može pomoći tijelu da ponovno uspostavi imunološku ravnotežu reguliranjem razvoja i funkcije imunoloških stanica.
U autoimunim bolestima, Tα1 može potisnuti pretjerane imunološke odgovore i smanjiti autoimuno oštećenje reguliranjem aktivnosti imunoloških stanica i mreže citokina.
Protuupalni učinci
Tα1 ima protuupalno djelovanje. Tijekom upalnih odgovora, Tα1 može regulirati ekspresiju citokina povezanih s upalom i inhibirati prekomjerne upalne reakcije. Kao što je ranije spomenuto, Tα1 može inhibirati proizvodnju NO u makrofagima, smanjiti ekspresiju proupalnih citokina kao što su TNF-α i IL-1, i istovremeno pospješiti proizvodnju protuupalnih citokina kao što je IL-10.
Slika 3 Otpuštanje dušikovog oksida nakon tretmana s LPS-om i različitim koncentracijama Tα-1 u stanicama RAW 264.7.
U modelu upalne boli, Tα1 ublažava mehaničku alodiniju i hiperalgeziju izazvanu potpunim Freundovim adjuvansom (CFA) i smanjuje pojačanu regulaciju upalnih medijatora kao što su IFN-γ, TNF-α i moždani neurotrofni faktor (BDNF) izazvan CFA. Dodatno, Tα1 može regulirati Wnt3a/β-katenin signalni put u leđnoj moždini, koji se aktivira tijekom upalnog procesa boli, a Tα1 može preokrenuti svoje aktivirano stanje, čime se ublažava upalna bol.
Kliničke primjene
(1) Liječenje virusnog hepatitisa
U kliničkom liječenju virusnog hepatitisa, Tα1 je naširoko primijenjen. Za bolesnike s kroničnim hepatitisom B više kliničkih studija pokazalo je da Tα1 u kombinaciji s nukleozidnim (kiselim) analozima ili terapijom interferonom postiže veće stope serokonverzije HBV DNA, serokonverzije HBeAg i normalizacije ALT-a u usporedbi s monoterapijom. U nekim je kliničkim ispitivanjima kombinacija Tα1 i entecavira za liječenje bolesnika s kroničnim hepatitisom B rezultirala značajno višom stopom serokonverzije HBV DNA nakon 48 tjedana liječenja u usporedbi sa skupinom liječenom samo entecavirom, a poboljšana je i stopa serokonverzije HBeAg.
U liječenju hepatitisa C, Tα1 u kombinaciji s antivirusnim lijekovima s izravnim djelovanjem (DAA) može poboljšati antivirusnu učinkovitost, posebno za neke pacijente s hepatitisom C otpornim na liječenje, potencijalno poboljšavajući stope uspješnosti liječenja.
(2) Liječenje poremećaja imunodeficijencije
Za određene bolesti primarne imunodeficijencije, kao što je kongenitalna hipoplazija timusa, Tα1 se može koristiti kao dio alternativne terapije. Iako Tα1 ne može u potpunosti izliječiti ove bolesti, može regulirati imunološku funkciju, poboljšati imunitet pacijenata, smanjiti učestalost i težinu infekcija te poboljšati kvalitetu života pacijenata.
U bolestima stečenog nedostatka imuniteta, kao što je HIV/AIDS, Tα1 u kombinaciji s antiretrovirusnom terapijom (ART) može poboljšati obnovu imunološkog sustava, povećati broj CD4⁺ T stanica, poboljšati imunološku funkciju i smanjiti učestalost oportunističkih infekcija.
(3) Ostale aplikacije
Adjuvantna terapija za zarazne bolesti
U liječenju teških infekcija kao što je sepsa, Tα1 se može koristiti kao pomoćna terapija. Pacijenti sa sepsom često imaju imunološku disfunkciju. Tα1 regulira funkciju imunoloških stanica i mreže citokina, pomažući vratiti imunološku ravnotežu, smanjiti upalne reakcije i poboljšati stope preživljavanja pacijenata.
U liječenju kroničnih zaraznih bolesti kao što je tuberkuloza, Tα1 u kombinaciji s antituberkuloznim lijekovima može poboljšati sposobnost imunološkog čišćenja organizma od Mycobacterium tuberculosis i poboljšati učinkovitost liječenja.
Bolesti povezane s upalom
U liječenju bolesti povezanih s upalom kao što su reumatoidni artritis i upalna bolest crijeva, protuupalni i imunološki modulacijski učinci Tα1 mogu imati potencijalnu vrijednost primjene. Iako je klinička primjena trenutačno ograničena, neka osnovna istraživanja i mala klinička ispitivanja pokazala su da Tα1 može smanjiti upalne reakcije i poboljšati stanje pacijenata reguliranjem imunoloških stanica i citokina.
Zaključak
Timozin α1 (Tα1), kao peptid sa svojstvima jačanja imuniteta, pokazao je opsežne i duboke učinke u području regulacije imuniteta. Iz svog mehanizma djelovanja, Tα1 stupa u interakciju s receptorima sličnim Tollu kako bi aktivirao višestruke nizvodne signalne putove, regulirajući tako funkciju imunoloških stanica i mreže citokina i postižući preciznu kontrolu tjelesnog imunološkog odgovora.
Što se tiče učinaka na jačanje imuniteta, Tα1 igra značajnu ulogu u antivirusnim infekcijama, antitumorskom djelovanju, regulaciji imunološke ravnoteže i protuupalnim učincima. U antivirusnom području, Tα1 pokazuje široke izglede za primjenu, bilo za uobičajene virusne infekcije kao što su hepatitis B i C, ili za novonastale virusne infekcije kao što je COVID-19. Uloga Tα1 u bolestima imunološke deficijencije i bolestima povezanim s upalom ukazuje na to da može pomoći vratiti imunološku ravnotežu i smanjiti upalna oštećenja. Sve u svemu, Tα1 igra značajnu ulogu kao pojačivač imuniteta.
Izvori
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Timozin α1 i njegova uloga u virusnim zaraznim bolestima: mehanizam i klinička primjena [J]. Molecules, 2023,28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Učinci timozina alfa-1 na makrofage: citološka i protuupalna studija [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: Dugodjelujući imunostimulacijski peptid za primjenu u onkologiji i virologiji [J]. Međunarodni časopis za molekularne znanosti, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Timozin α1 štiti od CTLA-4 intestinalne imunopatologije[J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alpha 1: Opsežan pregled literature [J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Timozin alfa1 ubrzava obnavljanje odgovora neutralizirajućih protutijela posredovanih T stanicama kod imunokompromitiranih domaćina [J]. International Immunopharmacology, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
