Cocer Peptidesek 
duela hilabete 1
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
Ikuspegi orokorra
Thymosin Alpha-1 (Tα1) immunitate-erregulazio funtzio garrantzitsuak dituen peptido bat da. Timo-ehunetik isolatu zen lehenik eta 28 aminoazidoz osatuta dago, N-terminako azetilazioarekin. Tα1-ek funtsezko zeregina du oreka immunologikoa mantentzeko eta gorputzeko gaixotasun-egoerei erantzuteko. Immunitate sustatzaile gisa, hainbat gaixotasunen tratamenduan eta prebentzioan aplikatzeko ahalmen handia erakusten du.
1. irudia Timosina alfa 1-ek jarduera biologiko ugari ditu. IL: Interleukina; IFN: interferoia; TLR: Toll-itxurako errezeptoreak.
Baldintza fisiologikoetan, Tα1-ek sistema immunearen garapen arruntean eta mantentze funtzionalean parte hartzen du, eta eragin handia du immunitate-zelulen bereizkuntzan, heltzean eta aktibazioan. Baldintza patologikoetan, hala nola, infekzio birikoak, tumorigenesia eta immunitate gabeziak, Tα1-ek gorputzari gaixotasunei aurre egiten lagun diezaieke erantzun immunologikoak erregulatuz.
Gaixotasun infekzioso birikoen arloan, Tα1 B hepatitisaren birusaren (HBV) eta C hepatitisaren birusaren (HCV) infekzioak tratatzeko erabiltzen da. Funtzio immunologikoa erregulatu dezake, gorputzari birusak garbitzen lagundu eta pazienteen baldintzak hobetzen ditu.
Mekanismo immunomodulatzaileak
(1) Toll-like hartzaileekin (TLR) elkarrekintza
Tα1-ek bere immunitate-erregulazio-efektuak gauzatzen dituen bide garrantzitsu bat Toll-like hartzaileekin (TLR) elkarreragina da. TLRak patogenoekin lotutako eredu molekularrak (PAMP) eta kalteekin lotutako eredu molekularrak (DAMP) ezagutzen dituzten ereduak ezagutzeko hartzaileen klase bat dira, horrela zelula immuneak aktibatzen dituztenak eta erantzun immunologikoak abiarazten dituztenak.
Tα1 TLR anitzekin lotu daiteke, hala nola TLR3, TLR4 eta TLR9. Hartzaile horiei lotzean, Tα1-ek beherako seinaleztapen-bideak aktibatzen ditu, interferoiaren erregulazio-faktorea 3 (IRF3) eta κB faktore nuklearra (NF-κB) seinaleztapen-bideak barne. TLR3 adibidetzat hartuta, Tα1 TLR3-ri lotu ondoren, IRF3-ren fosforilazioa sustatzen du, eta gero zelula-nukleora lekualdatu egiten da, birusen aurkako eta inmunoreregulatzaileen geneen adierazpena eraginez, hala nola I motako interferoia (IFN-I). IFN-I birusen aurkako eta immunitate-erregulazio funtzio zabalak ditu, gorputzaren infekzio birikoaren aurrean erresistentzia areagotuz.
TLR4-rako, Tα1-en lotzeak NF-κB seinaleztapen-bidea era berean aktibatzen du, hanturazko zitokinen adierazpena gorago erregulatuz, hala nola tumore-nekrosi faktorea-α (TNF-α) eta interleukina-6 (IL-6). Zitokina hauek funtsezko zeregina dute erantzun immunearen hasierako faseetan, infekzio-gunera zelula immunologikoak erreklutatuz eta gorputzaren defentsa immunologikoaren gaitasunak hobetuz.
Gainera, TLR2 eta TLR7 Tα1-ekin ere lotuta daude. Tα1-ek TLR2/NF-κB, TLR2/p38 mitogenoz aktibatutako proteina kinasa (p38MAPK) edo TLR7/mieloideen bereizketa-faktorea 88 (MyD88) seinaleztapen bideak aktibatu ditzake, hainbat zitokinaren ekoizpena sustatzeko, hala nola IL-1 eta IL-12, eta horrela erantzun immunologikoa are gehiago areagotuz.
(2) Efektu erregulatzaileak immune-zeluletan
T zelulak
Tα1-ek T zelulen garapenean, desberdintzean eta aktibazioan eragiten du. Timoan, Tα1-ek timozitoen berritzea eta heltzea bizkortzen du. Ikerketek frogatu dute 5-fluorouracil (5-FU) erabiliz saguetan T zelulen bidezko antigorputz-ekoizpena inhibitu ondoren, kimikoki sintetizatutako Tα1-ek antigorputzak ekoizteko ahalmen hori berreskura dezakeela, eta jarduera erakusten du 30 μg/kg-ko dosi baxuan ere.
Fluxu-zitometriaren analisiak agerian utzi zuen Tα1 dosi horrek timozitoen berritzea eta heltzea bizkortzen duela; hala ere, ez dio eragiten Smoothened (Smo) esamoldeari, CD4⁻CD8⁻ timozitoetako Hedgehog (Hh) seinale-bidearen funtsezko erregulatzaile negatiboa. Horrek iradokitzen du Tα1-ek T zelulen heltzea sustatu dezakeela Smo-erregulatutako bideetatik inguratzen duten seinaleztapen-bide espezifikoen bidez.
T zelula helduei dagokienez, Tα1-ek T zelula azpimultzoen oreka erregula dezake. Tumorearen mikroingurunean, Tα1-ek CD8⁺ T zelulen eta T zelulen (Tregs) erregulatzaileen erlazioa alda dezake zelula dendritikoen (DC) bereizketa eta kimiokinen adierazpen-profilak erregulatuz, horrela gorputzaren tumoreen aurkako erantzun immunea hobetuz.
2. irudia Thymosin α1 (Tα1) epitelioaren kaltea prebenitzen du DSS gehi CTLA-4-ren aurkako kolitisean.
B zelulak
Tα1-ek B zeluletan dituen eraginei buruzko ikerketa zuzenak nahiko urriak badira ere, dauden ikerketek iradokitzen dute zeharka B zelulen funtzioan eragin dezakeela T zelulak erregulatuz. T zelulek B zelulen aktibazioan, antigorputz-klaseen aldaketan eta afinitate-heltzean funtsezko zeregina betetzen dutenez, Tα1-ek T zelulen funtzioaren erregulazioak zeharka eragin dezake B zelulen antigorputzen ekoizpenean, eta horrela gorputzaren erantzun immune humorala hobetzen du.
Makrofagoak
Tα1-ek erregulazio-efektu garrantzitsuak ditu makrofagoen funtzioan. MTT saiakera erabiliz, Tα1-ek RAW 264.7 makrofagoetan efektu zitotoxikoak erakusten zituela ikusi zen, 368.105 μg/ml-ko kontzentrazio inhibitzaile erdi maximoarekin (IC50). Tα1 kontzentrazioa handitzen den heinean, RAW 264.7 zelulen efektu zitotoxikoak areagotu egiten dira, zelulen dentsitatea gutxitzea eraginez.
Tα1-ek hanturaren aurkako efektuak ere erakusten ditu, oxido nitrikoaren (NO) ekoizpena RAW 264.7 zeluletan aztertuz ebaluatu zirenak. Emaitzek erakutsi zuten 7.813-31.25 μg/ml-ko kontzentrazio-tartean, Tα1-ekin tratatutako taldean NO ekoizpena dosiaren araberako modu batean jaitsi zela kontrol-taldearekin alderatuta, Tα1-ek hanturaren aurkako efektuak eragin ditzakeela makrofagoetan NO ekoizpena inhibituz, erantzun immunologikoak erregulatuz.
Natural hiltzaile zelulak (NK zelulak)
Tα1-ek NK zelulen ugalketa eta aktibazioa sustatzen ditu, haien jarduera zitotoxikoa areagotuz. NK zelulak berezko sistema immunearen osagai garrantzitsu bat dira, birusak infektatutako zelulak eta tumore-zelulak modu ez zehatzean hiltzeko gai direnak. Tα1-ek helburu-zelulak ezagutzeko eta hiltzeko duten gaitasuna hobetzen du NK zelulen gainazaleko aktibazio-hartzaileen adierazpena erregulatuz, eta, ondorioz, birusen aurkako infekzioan eta tumoreen aurkako immunitatean paper erabakigarria betetzen du.
(3) Zitokinen sarearen erregulazioa
Tα1-ek bere funtzio immunoerregulatzaileak betetzen ditu zitokinen sarea erregulatuz. Zitokinak zelula immuneek eta zelula ez-immune jakin batzuek jariatzen dituzten proteina molekular txikien klase bat dira, zelulen artean informazioa transmititzen dutenak eta zelula immunologikoen funtzioa erregulatzen dutenak, baita erantzun immuneen intentsitatea eta mota ere.
Tα1-ek hainbat zitokinaren ekoizpena susta dezake, hala nola interleukina-2 (IL-2), interleukina-3 (IL-3) eta interferon-γ (IFN-γ). IL-2 T zelulen hazkuntza-faktore garrantzitsu bat da, T zelulen ugalketa eta aktibazioa sustatzen duena, NK zelulen eta T linfozito zitotoxikoen (CTL) jarduera hobetzen duena, eta horrela gorputzaren defentsa immunologikoaren gaitasunak hobetzen ditu. IL-3-k hainbat zelula am hematopoietikoen eta zelula progenitoreen ugaritzea eta desberdintzea sustatzen du, sistema immunearen konposizio zelularra eta funtzioa mantentzen laguntzen du. IFN-γ-k funtzio anitz ditu, besteak beste, birusen aurkako, antitumoral eta erregulazio immunologikoaren efektuak, makrofagoen gaitasun fagozitiko eta zitotoxikoak hobetzen ditu, Th1 zelulen bereizketa sustatzen du eta immunitate-erantzun zelularraren norabidean erregulatzen du.
Gainera, Tα1-ek hanturazko eta antiinflamatorioko zitokinen arteko oreka erregulatu dezake. Hanturazko erantzunetan, Tα1-ek TNF-α eta IL-1 bezalako zitokin proinflamatorioen gehiegizko produkzioa kendu dezake, interleukina-10 (IL-10) bezalako zitokin antiinflamatorioen ekoizpena sustatzen duen bitartean, horrela gorputzari hanturazko erantzunek eragindako kaltea murrizten eta oreka immunologikoa mantenduz.
Immunitate-efektuak indartzeko
(1) Birusen aurkako infekzioa
B eta C hepatitisa
Tα1-ek garrantzi handia du B hepatitisaren eta C hepatitisaren tratamenduan. B hepatitisaren birusaren (HBV) infekzio kronikoaren kasuan, Tα1-ek gorputzaren funtzio immunea erregula dezake eta HBV garbitzeko duen gaitasuna hobetu dezake. Tα1-ek immunitate-zelulak aktibatzen ditu, hala nola T zelulak eta NK zelulak, HBV-k infektatutako gibeleko zelulak hobeto ezagutzeko eta ezabatzeko aukera emanez. Tα1-ek zitokinen sarea erregula dezake, IFN-γ bezalako birusen aurkako zitokinen ekoizpena sustatuz eta HBVren erreplikazioa inhibituz.
C hepatitisaren birusaren (HCV) infekzioaren tratamenduan, Tα1-ek ere efektu positiboak erakusten ditu. Gorputzaren erantzun immunea hobetu dezake, HCV kentzen lagun dezake eta efektu sinergikoak izan ditzake birusen aurkako beste sendagai batzuekin batera erabiltzen denean, horrela tratamenduaren arrakasta-tasak hobetuz.
Beste infekzio birikoak
HBV eta HCVz gain, Tα1-ek beste gaixotasun infekzioso biriko batzuetan ere izan dezake. Tα1 COVID-19 gaixo larrien pronostikoa hobetzen lagun dezake. Linfozitoen gainaktibazio immunologikoak eragindako kalteak konponduz eta T-zelulen gehiegizko aktibazioa saihestuz, Tα1-ek pazientearen sintomak arin ditzake eta biziraupen tasak hobetu ditzake.
(2) Erregulazio immunologikoa eta Hanturaren Aurkakoa
Oreka immunologikoa erregulatzea
Tα1-ek funtsezko zeregina du gorputzeko oreka immunologikoa mantentzeko. Immuno-eskasietan, Tα1-ek zelula immunologikoen ugalketa eta desberdintzea susta dezake, gorputzaren funtzio immunea berreskuratuz. Esaterako, kimioterapiak edo erradioterapiak eragindako sortzetiko immune-eskasiaren edo immunodeprimitutako egoera batzuetan, Tα1-ek gorputzari oreka immunologikoa berrezartzen lagundu diezaioke zelula immunologikoen garapena eta funtzioa erregulatuz.
Gaixotasun autoimmuneetan, Tα1-ek gehiegizko erantzun immuneak kendu ditzake eta kalte autoimmunea murrizten du, zelula immuneen eta zitokinen sarearen jarduera erregulatuz.
Hanturaren aurkako efektuak
Tα1-ek hanturaren aurkako efektuak ditu. Hanturazko erantzunetan, Tα1-ek hanturarekin lotutako zitokinen adierazpena erregulatu dezake eta gehiegizko hanturazko erreakzioak inhibi ditzake. Lehen esan bezala, Tα1ek makrofagoetan NO ekoizpena inhibitu dezake, TNF-α eta IL-1 bezalako zitokin proinflamatorioen adierazpena murrizten du eta aldi berean IL-10 bezalako zitokin antiinflamatorioen ekoizpena sustatzen du.
3. Irudia Oxido nitrikoaren askapena LPSarekin eta Tα-1 kontzentrazio desberdinak RAW 264.7 zeluletan tratatu ondoren.
Hanturazko minaren eredu batean, Tα1-ek Freund-en osagarri osoak (CFA) eragindako alodinia mekanikoa eta hiperalgesia arintzen ditu eta CFAk eragindako hantura-bitartekarien goranzko erregulazioa murrizten du, hala nola IFN-γ, TNF-α eta garuneko faktore neurotrofikoa (BDNF). Gainera, Tα1-ek Wnt3a/β-cateninaren seinaleztapen-bidea erregula dezake bizkarrezur-muinean, hanturazko minaren prozesuan aktibatzen dena, eta Tα1-ek bere aktibatuta dagoen egoera irauli dezake, horrela hanturazko mina arinduz.
Aplikazio klinikoak
(1) Hepatitis Biralaren tratamendua
Hepatitis birikoaren tratamendu klinikoan, Tα1 asko aplikatu da. B hepatitis kronikoa duten pazienteentzat, ikerketa kliniko anitzek frogatu dute Tα1-ek nukleosidoen (azido) analogoekin edo interferoi terapiarekin konbinatuta HBV DNA serokonbertsio, HBeAg serokonbertsio eta ALT normalizazio tasa handiagoak lortzen dituela monoterapiarekin alderatuta. Zenbait saiakuntza klinikotan, Tα1 eta entecavir-aren konbinazioak B hepatitis kronikoko pazienteen tratamendurako HBV DNA serokonbertsio-tasa nabarmen handiagoa izan zuen 48 astez tratamenduaren ondoren, entecavirrekin bakarrik tratatutako taldearekin alderatuta, eta HBeAg serokonbertsio-tasa ere hobetu zen.
C hepatitisaren tratamenduan, Tα1-ek ekintza zuzeneko birusen aurkako agenteekin (DAA) konbinatuta birusen aurkako eraginkortasuna hobetu dezake, batez ere tratamenduarekiko erresistenteak diren C hepatitis gaixo batzuen kasuan, tratamenduaren arrakasta-tasak hobetuz.
(2) Immunoeskasiaren nahasteen tratamendua
Inmunoeskasiaren gaixotasun primario batzuetarako, hala nola sortzetiko hipoplasia timikoa, Tα1 terapia alternatiboen parte gisa erabil daiteke. Tα1-ek gaixotasun hauek guztiz sendatu ezin baditu ere, funtzio immunea erregulatu dezake, pazienteen immunitatea hobetu, infekzioen maiztasuna eta larritasuna murriztu eta pazienteen bizi-kalitatea hobetu dezake.
Eskuratutako immunitate-eskasiaren gaixotasunetan, hala nola GIB/HIESan, Tα1 terapia antirretroviralarekin (ART) konbinatuta immunitate-berritzea hobetu dezake, CD4⁺ T zelulen kopurua handitu, funtzio immunea hobetu eta infekzio oportunisten intzidentzia murrizten du.
(3) Beste aplikazio batzuk
Gaixotasun Infekziosoetarako Terapia Laguntzailea
Sepsia bezalako infekzio larrien tratamenduan, Tα1 terapia osagarri gisa erabil daiteke. Sepsis gaixoek sarritan disfuntzio immunologikoa dute. Tα1-ek immunitate-zelulen funtzioa eta zitokinen sareak erregulatzen ditu, oreka immunologikoa berreskuratzen, hanturazko erantzunak murrizten eta pazientearen biziraupen-tasa hobetzen laguntzen du.
Tuberkulosia bezalako gaixotasun infekzioso kronikoen tratamenduan, Tα1 tuberkulosiaren aurkako sendagaiekin konbinatuta Mycobacterium tuberculosis-en aurkako gorputzaren immunitate-ahalmena hobetu eta tratamenduaren eraginkortasuna hobetu dezake.
Hanturarekin lotutako gaixotasunak
Hanturarekin lotutako gaixotasunen tratamenduan, hala nola, artritis erreumatoidea eta hesteetako hanturazko gaixotasuna, Tα1-en efektu antiinflamatorioak eta immunomodulatzaileak aplikazio-balio potentziala izan dezake. Gaur egun aplikazio klinikoa mugatua den arren, oinarrizko ikerketa batzuek eta eskala txikiko saiakuntza kliniko batzuek adierazi dute Tα1-ek hanturazko erantzunak murriztu ditzakeela eta pazientearen baldintzak hobetu ditzakeela immune-zelulak eta zitokinak erregulatuz.
Ondorioa
Timosina α1 (Tα1), immunitatea hobetzeko propietateak dituen peptido gisa, efektu zabalak eta sakonak frogatu ditu erregulazio immunearen arloan. Bere ekintza-mekanismotik, Tα1-ek Toll-itxurako hartzaileekin elkarreragin egiten du beherako seinaleztapen-bide anitz aktibatzeko, horrela zelula immuneen eta zitokinen sareen funtzioa erregulatuz eta gorputzaren erantzun immunearen kontrol zehatza lortuz.
Immunitate-efektuei dagokienez, Tα1-ek paper garrantzitsua betetzen du birusen aurkako infekzioan, tumoreen aurkako jardueran, oreka immunearen erregulazioan eta efektu antiinflamatorioetan. Birusen aurkako eremuan, Tα1-ek aplikazio-aukera zabalak erakusten ditu, dela B eta C hepatitisa bezalako infekzio biriko arruntetarako, dela COVID-19 bezalako infekzio biriko berrietarako. Tα1-en funtzioak immunitate-eskasiaren gaixotasunetan eta hanturarekin lotutako gaixotasunetan adierazten du oreka immunologikoa berreskuratzen eta hanturazko kalteak murrizten lagun dezakeela. Orokorrean, Tα1-ek funtzio garrantzitsua betetzen du immunitatearen indartzaile gisa.
Iturriak
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Timosina α1 eta bere eginkizuna gaixotasun infekzioso biraletan: mekanismoa eta aplikazio klinikoa [J]. Molecules, 2023,28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. The Effects of Thymosin Alpha-1 on Macrophages: A Cytological and Anti-Inflammatory Study [J]. Zoologia Aurreratuko Aldizkaria, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: A Long-Acting Immunostimulatory Peptide for Applications in Onkology and Virology [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Thymosin α1 CTLA-4 hesteetako immunopatologiatik babesten du [J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Thymosin alfa 1: literaturaren berrikuspen integrala [J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Thymosin alpha1-ek T zelulen bidezko antigorputz neutralizatzaileen erantzuna bizkortzen du immunodeprimitutako ostalarietan [J]. Nazioarteko Immunofarmakologia, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Ikerketarako soilik erabilgarri dagoen produktua:
