Da Cocer Peptides 
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Panoramica
Thymosin Alpha-1 (Tα1) hè un peptide cù funzioni di regulazione immune significativa. Hè stata prima isolata da u tissutu di timu è hè custituitu di 28 aminoacidi, cù acetilazione N-terminale. Tα1 ghjoca un rolu cruciale in mantene l'equilibriu immune è risponde à i stati di malatie in u corpu. Cum'è un potenziatore immune, mostra un grande potenziale per l'applicazione in u trattamentu è a prevenzione di diverse malatie.
Figura 1 Thymosin alfa 1 hà una larga gamma di attività biologiche. IL: Interleukin; IFN: interferone; TLR: Recettori Toll-like.
In cundizioni fisiulogichi, Tα1 participa à u sviluppu normale è u mantenimentu funziunale di u sistema immune, esercendu una influenza significativa nantu à a differenziazione, a maturazione è l'attivazione di e cellule immune. In cundizzioni patologichi, cum'è infizzioni virali, tumorigenesis è carenze immune, Tα1 pò aiutà à u corpu à cumbatte e malatie regulendu e risposte immune.
In u campu di e malatie infettive virali, Tα1 hè comunmente utilizatu per trattà l'infizzioni di virus di l'hepatitis B (HBV) è di l'hepatitis C (HCV). Puderà regulà a funzione immune, aiuta u corpu à sguassà i virus, è migliurà e cundizioni di i pazienti.
Meccanismi immunomodulatori
(1) Interazione cù i receptori Toll-like (TLR)
Una via impurtante per quale Tα1 esercita i so effetti di regulazione immune hè interagisce cù i receptori Toll-like (TLR). I TLR sò una classe di receptori di ricunniscenza di mudelli chì ricunnoscenu mudelli moleculari associati à i patogeni (PAMP) è mudelli molecolari associati à danni (DAMP), attivendu cusì e cellule immunitarie è inizianu risposti immune.
Tα1 pò ligà à parechji TLR, cum'è TLR3, TLR4 è TLR9. Dopu à u ligame à questi receptori, Tα1 attiva i camini di signalazione in aval, cumprese i camini di signalizazione di u fattore regulatore di l'interferon 3 (IRF3) è u factor nucleare κB (NF-κB). Pigliendu TLR3 per esempiu, dopu chì Tα1 s'unisce à TLR3, prumove a fosforilazione di IRF3, chì poi trasloca à u nucleu di a cellula, inducendu l'espressione di geni antivirali è immune-regulatori cum'è l'interferonu di tipu I (IFN-I). IFN-I hà ampie funzioni antivirali è immune-regulatori, rinfurzendu a resistenza di u corpu à l'infizzioni virali.
Per TLR4, a legame di Tα1 attiva in modu simile a via di signalazione NF-κB, upregulating l'espressione di citochine inflammatorii cum'è u fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) è l'interleukin-6 (IL-6). Queste citochine ghjucanu un rolu cruciale in i primi stadi di a risposta immune, recrutendu cellule immune à u situ di l'infezzione è rinfurzendu e capacità di difesa immune di u corpu.
Inoltre, TLR2 è TLR7 sò ancu assuciati cù Tα1. Tα1 pò attivà i percorsi di segnalazione TLR2 / NF-κB, TLR2 / p38 (p38MAPK) di proteina attivata da mitogeni (p38MAPK), o TLR7 / fattore di differenziazione mieloide 88 (MyD88), prumove a pruduzzione di diverse citochine cum'è IL-1 è IL-12, è cusì rinfurzà a risposta immune adattativa.
(2) Effetti regulatori nantu à e cellule immune
cellule T
Tα1 influenza u sviluppu, a differenziazione è l'attivazione di e cellule T. In u timu, Tα1 accelera a ricuperazione è a maturazione di i timociti. I studii anu dimustratu chì dopu à inibisce a produzzione di anticorpi mediati da e cellule T in i topi chì utilizanu 5-fluorouracil (5-FU), Tα1 sintetizatu chimicamente pò restaurà sta capacità di produzzione di anticorpi, è mostra attività ancu à una dosa bassa di 30 μg / kg.
L'analisi di citometria di flussu hà revelatu chì sta dosi di Tα1 accelera a ricuperazione è a maturazione di i timociti; in ogni modu, ùn affetta micca l'espressione di Smoothened (Smo), un regulatore negativu chjave di a via di signalazione Hedgehog (Hh) in i timociti CD4⁻CD8⁻. Ceci suggère que Tα1 peut favoriser la maturation des cellules T grâce à des voies de signalisation spécifiques qui contournent ou sont indépendantes des voies régulées par Smo.
In termini di cellule T mature, Tα1 pò regulà l'equilibriu di i sottogruppi di cellule T. In u microambientu di u tumore, Tα1 pò cambià u rapportu di cellule T CD8⁺ è cellule T regulatorie (Tregs) regulendu a differenziazione di e cellule dendritiche (DC) è i profili di espressione di chemokine, rinfurzendu cusì a risposta immune antitumorale di u corpu.
Figura 2 Thymosin α1 (Tα1) prevene i danni epiteliali in DSS plus colitis indotta da anti-CTLA-4.
cellule B
Ancu s'è i studii diretti nantu à l'effetti di Tα1 nantu à e cellule B sò relativamente scarsi, a ricerca esistenti suggerenu chì pò influenzà indirettamente a funzione di e cellule B regulendu e cellule T. Siccomu e cellule T ghjucanu un rolu ausiliariu chjave in l'attivazione di e cellule B, u cambiamentu di classi di anticorpi è a maturazione di l'affinità, a regulazione di Tα1 di a funzione di e cellule T pò influenzà indirettamente a produzzione di anticorpi di e cellule B, aumentendu cusì a risposta immune umorale di u corpu.
Macrofagi
Tα1 hà ancu effetti regulatori impurtanti nantu à a funzione macrophage. Utilizendu l'assay MTT, hè statu truvatu chì Tα1 mostra effetti citotossichi nantu à i macrofagi RAW 264.7, cù una concentrazione inibitoria mezza massima (IC50) di 368.105 μg/ml. Quandu a cuncentrazione di Tα1 aumenta, l'effetti citotossichi nantu à e cellule RAW 264.7 si intensificanu, purtendu à una diminuzione di a densità cellulare.
Tα1 mostra ancu effetti antiinflamatori, chì sò stati valutati analizendu a produzzione di l'ossidu nitricu (NO) in cellule RAW 264.7. I risultati anu dimustratu chì in u intervalu di cuncentrazione di 7.813-31.25 μg / ml, a produzzione di NO in u gruppu trattatu cù Tα1 diminuì in una manera dipendente da a dose cumparatu cù u gruppu di cuntrollu, chì indicanu chì Tα1 pò esercite i so effetti antiinflamatori inibendu a produzzione di NO in macròfagi, regulendu cusì e risposte immune.
cellule natural killer (cellule NK)
Tα1 prumove a proliferazione è l'attivazione di e cellule NK, rinfurzendu a so attività citotossica. I celluli NK sò un cumpunente impurtante di u sistema immune innatu, capaci di uccide micca specificamente e cellule infettate da virus è e cellule tumorali. Tα1 aumenta a so capacità di ricunnosce è di tumbà e cellule di destinazione per regula l'espressione di i receptori d'attivazione nantu à a superficia di e cellule NK, ghjucanu cusì un rolu cruciale in l'infezzione antivirale è l'immunità antitumorale.
(3) Regulamentu di a reta di citocine
Tα1 esercita e so funzioni immunoregulatori regulandu a reta di citochine. Cytokines sò una classa di picculi proteini molecolari secreti da e cellule immune è certe cellule non immune, chì trasmettenu l'infurmazioni trà e cellule è regulanu a funzione di e cellule immune è ancu l'intensità è u tipu di risposti immune.
Tα1 pò prumove a produzzione di diverse citochine, cum'è l'interleukin-2 (IL-2), l'interleukin-3 (IL-3) è l'interferon-γ (IFN-γ). IL-2 hè un impurtante fattore di crescita di e cellule T chì prumove a proliferazione è l'attivazione di e cellule T, aumenta l'attività di e cellule NK è i linfociti T citotossici (CTL), per quessa, migliurà a capacità di difesa immune di u corpu. IL-3 prumove a proliferazione è a differenziazione di diverse cellule staminali ematopoietiche è cellule progenitrici, aiutendu à mantene a cumpusizioni cellulare è a funzione di u sistema immune. IFN-γ hà parechje funzioni, cumpresi effetti antivirali, antitumorali è regulatori immune, rinfurzendu e capacità fagocitiche è citotossiche di i macrofagi, prumove a differenziazione di e cellule Th1, è regulendu a risposta immune versu una direzzione immune cellulare.
Inoltre, Tα1 pò regulà l'equilibriu trà cytokines pro-inflammatory è anti-inflammatory. Duranti e risposti inflammatorii, Tα1 pò supprime a superproduzione di citochine proinflamatorii cum'è TNF-α è IL-1, mentre chì prumove a produzzione di citochine antiinflamatorii cum'è interleukin-10 (IL-10), riducendu cusì i danni causati da risposti inflammatorii à u corpu è mantene l'equilibriu immune.
Effetti di rinfurzà immune
(1) Infezzione antivirale
L'epatite B è l'epatite C
Tα1 ghjoca un rolu significativu in u trattamentu di l'hepatitis B è l'hepatitis C. Per l'infezzione cronica di l'hepatitis B virus (HBV), Tα1 pò regulà a funzione immune di u corpu è rinfurzà a so capacità di sguassà HBV. Tα1 attiva e cellule immunitarie cum'è e cellule T è e cellule NK, chì li permettenu di ricunnosce megliu è eliminà e cellule di fegatu infettate da HBV. Tα1 pò regulà a reta di citochine, prumove a produzzione di citochine antivirali cum'è IFN-γ è inibisce a replicazione di HBV.
In u trattamentu di l'infezzione cù u virus di l'hepatitis C (HCV), Tα1 mostra ancu effetti pusitivi. Puderà rinfurzà a risposta immune di u corpu, aiutà à eliminà l'HCV, è esibisce effetti sinergici quandu s'utilice in cumminazione cù altre droghe antivirali, migliurà cusì i tassi di successu di trattamentu.
Altre infizzioni virali
In più di l'HBV è l'HCV, Tα1 pò ancu ghjucà un rolu in altre malatie infettive virali. Tα1 pò aiutà à migliurà a prognosi di i malati severi cù COVID-19. Riparendu i danni causati da l'iperattivazione immune di i linfociti è impediscenu l'attivazione eccessiva di e cellule T, Tα1 pò allevà i sintomi di i pazienti è migliurà i tassi di sopravvivenza.
(2) Regulamentu Immune è Anti-Inflammazione
Regula l'equilibriu immune
Tα1 ghjoca un rolu cruciale in u mantenimentu di l'equilibriu immune in u corpu. In i stati immune-deficienti, Tα1 pò prumove a proliferazione è a differenziazione di e cellule immune, restaurà a funzione immune di u corpu. Per esempiu, in certi malati di carenza immune congenitale o stati immuno-suppressi causati da quimioterapia o radioterapia, Tα1 pò aiutà u corpu à ristabilisce l'equilibriu immune regulendu u sviluppu è a funzione di e cellule immune.
In e malatie autoimmune, Tα1 pò supprime risposti immune eccessivi è riduce u dannu autoimmune regulendu l'attività di e cellule immune è a rete di citochine.
Effetti antiinflamatori
Tα1 pussede effetti antiinflamatori. Duranti risposti inflammatorii, Tα1 pò regulà l'espressione di citochine in inflammazioni è inibisce reazzioni inflammatorii eccessivi. Cumu l'esitatu prima, Tα1 pò inibisce a produzzione di NO in macrophages, riduce l'espressione di citochine proinflamatorii cum'è TNF-α è IL-1, è simultaneamente prumove a produzzione di citochine antiinflamatorii cum'è IL-10.
Figura 3 Liberazione di l'ossidu nitricu dopu u trattamentu cù LPS è diverse cuncentrazioni di Tα-1 in cellule RAW 264.7.
In un mudellu di dolore inflammatoriu, Tα1 allevia l'allodinia meccanica è l'iperalgesia indotta da l'adiuvante di Freund (CFA) cumpletu, è riduce l'upregulation di mediatori inflammatori cum'è IFN-γ, TNF-α, è u fattore neurotrophic derivatu da u cervellu (BDNF) induttu da CFA. Inoltre, Tα1 pò regulà a via di signalazione Wnt3a / β-catenina in a spina spinale, chì hè attivata durante u prucessu di u dolore inflamatoriu, è Tα1 pò riversà u so statu attivatu, alleviendu cusì u dolore inflamatoriu.
Applicazioni cliniche
(1) Trattamentu di l'hepatitis virali
In u trattamentu clinicu di l'hepatitis virali, Tα1 hè stata largamente applicata. Per i malati cù l'hepatitis B crònica, parechji studii clinichi anu dimustratu chì Tα1 cumminatu cù analoghi di nucleosidi (acidu) o terapia di interferone ottene tassi più alti di seroconversione di HBV DNA, seroconversione HBeAg è normalizazione ALT cumparatu cù a monoterapia. In certi prucessi clinichi, a cumminazzioni di Tα1 è entecavir per u trattamentu di i malati di l'hepatitis B crònica hà risultatu in un ritmu significativamente più altu di seroconversione di HBV DNA dopu à 48 settimane di trattamentu cumparatu cù u gruppu trattatu cù entecavir solu, è a rata di seroconversione HBeAg hà ancu migliuratu.
In u trattamentu di l'hepatitis C, Tα1 cumminatu cù l'agenti antivirali à azione diretta (DAAs) ponu rinfurzà l'efficacità antivirale, in particulare per certi pazienti di l'hepatitis C resistenti à u trattamentu, potenzialmente migliurà i tassi di successu di trattamentu.
(2) Trattamentu di i disordini di l'immunodeficiency
Per certe malatie di l'immunodeficienza primaria, cum'è l'ipoplasia timica congenitale, Tα1 pò esse usatu cum'è parte di terapia alternativa. Ancu se Tα1 ùn pò micca guarisce completamente queste malatie, pò regulà a funzione immune, rinfurzà l'immunità di i pazienti, riduce a frequenza è a gravità di l'infizzioni, è migliurà a qualità di vita di i pazienti.
In e malatie di carenza immune acquistata, cum'è l'HIV / AIDS, Tα1 cumminata cù a terapia antiretrovirale (ART) pò rinfurzà a ricustituzione immune, aumentà i cunti di cellule T CD4⁺, migliurà a funzione immune è riduce l'incidenza di infezioni opportunistiche.
(3) Altre applicazioni
Terapia adiuvante per e malatie infettive
In u trattamentu di infizzioni severi cum'è sepsis, Tα1 pò esse usatu cum'è terapia adjuvant. I malati di sepsis anu spessu disfunzioni immune. Tα1 regula a funzione di e cellule immune è e rete di citochine, aiutendu à restaurà l'equilibriu immune, riduce e risposti inflammatorii, è migliurà i tassi di sopravvivenza di i pazienti.
In u trattamentu di e malatie infettive croniche cum'è a tuberculosi, Tα1 cumminata cù droghe antituberculosi pò rinfurzà a capacità di clearance immune di u corpu contru Mycobacterium tuberculosis è migliurà l'efficacità di u trattamentu.
Malatie infiammazione
In u trattamentu di e malatie infiammatorii, cum'è l'artrite reumatoide è a malatia di l'intestione inflamatoria, l'effetti antiinflamatori è immunomodulanti di Tα1 ponu avè un valore di applicazione potenziale. Ancu se l'applicazione clinica hè attualmente limitata, alcune ricerche basiche è prucessi clinichi à piccula scala anu indicatu chì Tα1 pò riduce e risposti inflammatorii è migliurà e cundizioni di i pazienti regulendu e cellule immune è citochine.
Cunclusioni
Thymosin α1 (Tα1), cum'è un peptide cù proprietà di rinfurzà immune, hà dimustratu effetti estensivi è prufondi in u campu di a regulazione immune. Da u so mecanismu d'azzione, Tα1 interagisce cù i receptori Toll-like per attivà parechje vie di signalazione downstream, regulendu cusì a funzione di e cellule immunitarie è e rete di citochine, è ottene un cuntrollu precisu di a risposta immune di u corpu.
In quantu à l'effetti di rinfurzà l'immunità, Tα1 ghjoca un rolu significativu in l'infezione antivirale, l'attività antitumorale, a regulazione di l'equilibriu immune è l'effetti antiinflamatori. In u campu antivirale, Tα1 mostra ampie prospettive di applicazione, sia per infezioni virali cumuni cum'è l'epatite B è C, sia per infezioni virali emergenti cum'è COVID-19. U rolu di Tα1 in e malatie di carenza immune è e malatie inflammatorii indicanu chì pò aiutà à restaurà l'equilibriu immune è riduce u dannu inflamatoriu. In generale, Tα1 ghjoca un rolu significativu cum'è un rinforzatore immune.
Fonti
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