Por Cocer Peptides 
hai 1 mes
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
Visión xeral
A timosina alfa-1 (Tα1) é un péptido con funcións inmunoreguladoras significativas. Primeiro illouse do tecido do timo e consta de 28 aminoácidos, con acetilación N-terminal. Tα1 xoga un papel crucial no mantemento do equilibrio inmunolóxico e na resposta aos estados de enfermidade no corpo. Como potenciador inmunolóxico, mostra un gran potencial de aplicación no tratamento e prevención de diversas enfermidades.
Figura 1 A timosina alfa 1 ten unha ampla gama de actividades biolóxicas. IL: interleucina; IFN: interferón; TLR: Receptores tipo Toll.
En condicións fisiolóxicas, Tα1 participa no desenvolvemento normal e no mantemento funcional do sistema inmunitario, exercendo unha influencia significativa na diferenciación, maduración e activación das células inmunitarias. En condicións patolóxicas, como infeccións virais, tumorigénesis e deficiencias inmunitarias, a Tα1 pode axudar ao corpo a combater enfermidades regulando as respostas inmunitarias.
No campo das enfermidades infecciosas virais, a Tα1 úsase habitualmente para tratar as infeccións polo virus da hepatite B (VHB) e o virus da hepatite C (VHC). Pode regular a función inmunolóxica, axudar ao corpo a eliminar virus e mellorar as condicións dos pacientes.
Mecanismos inmunomoduladores
(1) Interacción con receptores tipo Toll (TLR)
Unha vía importante a través da cal Tα1 exerce os seus efectos reguladores inmunitarios é a interacción cos receptores Toll-like (TLR). Os TLR son unha clase de receptores de recoñecemento de patróns que recoñecen patróns moleculares asociados a patóxenos (PAMP) e patróns moleculares asociados a danos (DAMP), activando así as células inmunes e iniciando respostas inmunitarias.
Tα1 pode unirse a varios TLR, como TLR3, TLR4 e TLR9. Tras unirse a estes receptores, Tα1 activa as vías de sinalización augas abaixo, incluíndo as vías de sinalización do factor regulador do interferón 3 (IRF3) e do factor nuclear κB (NF-κB). Tomando como exemplo a TLR3, despois de que Tα1 se une a TLR3, promove a fosforilación de IRF3, que despois se trasládase ao núcleo celular, inducindo a expresión de xenes antivirais e inmunoreguladores como o interferón tipo I (IFN-I). O IFN-I ten amplas funcións antivirais e reguladoras inmunitarias, aumentando a resistencia do organismo ás infeccións virais.
Para TLR4, a unión de Tα1 activa de xeito similar a vía de sinalización NF-κB, regulando a expresión de citocinas inflamatorias como o factor de necrose tumoral-α (TNF-α) e a interleucina-6 (IL-6). Estas citocinas xogan un papel crucial nas primeiras fases da resposta inmune, recrutando células inmunitarias no lugar da infección e mellorando as capacidades de defensa inmune do organismo.
Ademais, TLR2 e TLR7 tamén están asociados con Tα1. Tα1 pode activar as vías de sinalización TLR2/NF-κB, TLR2/p38 proteína quinase activada por mitógenos (p38MAPK) ou TLR7/factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88), promovendo a produción de varias citocinas como a IL-1 e a IL-12, co que aumenta a resposta inmunolóxica e adaptativa.
(2) Efectos reguladores sobre as células inmunitarias
células T
Tα1 inflúe no desenvolvemento, diferenciación e activación das células T. No timo, Tα1 acelera a reposición e maduración dos timocitos. Os estudos demostraron que despois de inhibir a produción de anticorpos mediada polas células T en ratos usando 5-fluorouracilo (5-FU), o Tα1 sintetizado quimicamente pode restaurar esta capacidade de produción de anticorpos e presenta actividade incluso a unha dose baixa de 30 μg/kg.
A análise por citometría de fluxo revelou que esta dose de Tα1 acelera a reposición e maduración dos timocitos; porén, non afecta a expresión de Smoothened (Smo), un regulador negativo clave da vía de sinalización de Hedgehog (Hh) nos timocitos CD4⁻CD8⁻. Isto suxire que Tα1 pode promover a maduración das células T a través de vías de sinalización específicas que evitan ou son independentes das vías reguladas por Smo.
En termos de células T maduras, Tα1 pode regular o equilibrio dos subconxuntos de células T. No microambiente tumoral, Tα1 pode alterar a proporción de células T CD8⁺ e células T reguladoras (Tregs) regulando a diferenciación das células dendríticas (DC) e os perfís de expresión de quimiocinas, mellorando así a resposta inmune antitumoral do organismo.
Figura 2 A timosina α1 (Tα1) prevén o dano epitelial no DSS máis a colite inducida por anti-CTLA-4.
células B
Aínda que os estudos directos sobre os efectos de Tα1 nas células B son relativamente escasos, a investigación existente suxire que pode influír indirectamente na función das células B regulando as células T. Dado que as células T xogan un papel auxiliar clave na activación das células B, o cambio de clase de anticorpos e a maduración da afinidade, a regulación da función dos linfocitos T por parte de Tα1 pode influír indirectamente na produción de anticorpos das células B, mellorando así a resposta inmune humoral do organismo.
Macrófagos
Tα1 tamén ten importantes efectos reguladores sobre a función dos macrófagos. Usando o ensaio MTT, descubriuse que Tα1 presenta efectos citotóxicos nos macrófagos RAW 264,7, cunha concentración inhibitoria media máxima (IC50) de 368,105 μg/ml. A medida que aumenta a concentración de Tα1, os efectos citotóxicos sobre as células RAW 264.7 intensifican, o que leva a unha diminución da densidade celular.
Tα1 tamén presenta efectos antiinflamatorios, que foron avaliados analizando a produción de óxido nítrico (NO) en células RAW 264.7. Os resultados mostraron que dentro do intervalo de concentración de 7,813-31,25 μg/ml, a produción de NO no grupo tratado con Tα1 diminuíu de forma dependente da dose en comparación co grupo control, o que indica que Tα1 pode exercer os seus efectos antiinflamatorios inhibindo a produción de NO nos macrófagos, regulando así as respostas inmunes.
Células asasinas naturais (células NK)
Tα1 promove a proliferación e activación das células NK, mellorando a súa actividade citotóxica. As células NK son un compoñente importante do sistema inmunitario innato, capaces de matar de forma non específica as células infectadas polo virus e as células tumorais. Tα1 mellora a súa capacidade de recoñecer e matar as células diana ao aumentar a expresión dos receptores de activación na superficie das células NK, desempeñando así un papel crucial na infección antiviral e na inmunidade antitumoral.
(3) Regulación da rede de citocinas
Tα1 exerce as súas funcións inmunorreguladoras regulando a rede de citocinas. As citocinas son unha clase de pequenas proteínas moleculares secretadas polas células inmunes e certas células non inmunes, que transmiten información entre as células e regulan a función das células inmunes, así como a intensidade e o tipo de respostas inmunitarias.
Tα1 pode promover a produción de varias citocinas, como a interleucina-2 (IL-2), a interleucina-3 (IL-3) e o interferón-γ (IFN-γ). A IL-2 é un importante factor de crecemento das células T que promove a proliferación e activación das células T, mellora a actividade das células NK e dos linfocitos T citotóxicos (CTL), mellorando así as capacidades de defensa inmunolóxica do organismo. A IL-3 promove a proliferación e diferenciación de varias células nai hematopoyéticas e células proxenitoras, axudando a manter a composición celular e a función do sistema inmunitario. O IFN-γ ten múltiples funcións, incluíndo efectos antivirais, antitumorales e reguladores inmunitarios, mellorando as capacidades fagocíticas e citotóxicas dos macrófagos, promovendo a diferenciación das células Th1 e regulando a resposta inmune cara a unha dirección inmune celular.
Ademais, Tα1 pode regular o equilibrio entre as citocinas proinflamatorias e antiinflamatorias. Durante as respostas inflamatorias, a Tα1 pode suprimir a sobreprodución de citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-1, ao tempo que promove a produción de citocinas antiinflamatorias como a interleucina-10 (IL-10), reducindo así o dano causado polas respostas inflamatorias ao corpo e mantendo o equilibrio inmunolóxico.
Efectos potenciadores do sistema inmunitario
(1) Infección antiviral
Hepatite B e hepatite C
Tα1 desempeña un papel importante no tratamento da hepatite B e da hepatite C. Para a infección crónica polo virus da hepatite B (VHB), Tα1 pode regular a función inmunolóxica do organismo e mellorar a súa capacidade para eliminar o VHB. Tα1 activa as células inmunitarias como as células T e as células NK, o que lles permite recoñecer e eliminar mellor as células hepáticas infectadas polo VHB. Tα1 pode regular a rede de citocinas, promovendo a produción de citocinas antivirais como IFN-γ e inhibindo a replicación do VHB.
No tratamento da infección polo virus da hepatite C (VHC), Tα1 tamén demostra efectos positivos. Pode mellorar a resposta inmune do corpo, axudar a eliminar o VHC e mostrar efectos sinérxicos cando se usa en combinación con outros medicamentos antivirais, mellorando así as taxas de éxito do tratamento.
Outras infeccións virais
Ademais do VHB e do VHC, a Tα1 tamén pode desempeñar un papel noutras enfermidades infecciosas virais. Tα1 pode axudar a mellorar o prognóstico dos pacientes gravemente enfermos con COVID-19. Ao reparar o dano causado pola sobreactivación inmune dos linfocitos e evitar a activación excesiva das células T, a Tα1 pode aliviar os síntomas dos pacientes e mellorar as taxas de supervivencia.
(2) Regulación inmune e antiinflamación
Regulación do equilibrio inmunitario
Tα1 xoga un papel crucial no mantemento do equilibrio inmunolóxico no corpo. En estados de inmunodeficiencia, Tα1 pode promover a proliferación e diferenciación das células inmunitarias, restaurando a función inmunolóxica do organismo. Por exemplo, nalgunhas enfermidades de inmunodeficiencia conxénita ou estados inmunodeprimidos causados pola quimioterapia ou a radioterapia, Tα1 pode axudar ao corpo a restablecer o equilibrio inmunitario regulando o desenvolvemento e a función das células inmunitarias.
Nas enfermidades autoinmunes, a Tα1 pode suprimir as respostas inmunitarias excesivas e reducir o dano autoinmune ao regular a actividade das células inmunes e a rede de citocinas.
Efectos antiinflamatorios
Tα1 posúe efectos antiinflamatorios. Durante as respostas inflamatorias, Tα1 pode regular a expresión de citocinas relacionadas coa inflamación e inhibir reaccións inflamatorias excesivas. Como se mencionou anteriormente, Tα1 pode inhibir a produción de NO nos macrófagos, reducir a expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-1, e simultaneamente promover a produción de citocinas antiinflamatorias como a IL-10.
Figura 3 Liberación de óxido nítrico despois do tratamento con LPS e diferentes concentracións de Tα-1 en células RAW 264.7.
Nun modelo de dor inflamatoria, Tα1 alivia a alodinia mecánica e a hiperalxesia inducidas polo adyuvante completo de Freund (CFA) e reduce a regulación positiva de mediadores inflamatorios como IFN-γ, TNF-α e o factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) inducido por CFA. Ademais, Tα1 pode regular a vía de sinalización de Wnt3a/β-catenina na medula espiñal, que se activa durante o proceso de dor inflamatoria, e Tα1 pode reverter o seu estado activado, aliviando así a dor inflamatoria.
Aplicacións clínicas
(1) Tratamento da hepatite viral
No tratamento clínico da hepatite viral, a Tα1 aplicouse amplamente. Para os pacientes con hepatite B crónica, varios estudos clínicos demostraron que a Tα1 combinada con análogos de nucleósidos (ácidos) ou terapia con interferón logra taxas máis altas de seroconversión de ADN do VHB, seroconversión de HBeAg e normalización de ALT en comparación coa monoterapia. Nalgúns ensaios clínicos, a combinación de Tα1 e entecavir para o tratamento de pacientes con hepatite B crónica deu lugar a unha taxa significativamente maior de seroconversión do ADN do VHB despois de 48 semanas de tratamento en comparación co grupo tratado só con entecavir, e tamén mellorou a taxa de seroconversión do HBeAg.
No tratamento da hepatite C, a Tα1 combinada con axentes antivirais de acción directa (DAA) pode mellorar a eficacia antiviral, especialmente para algúns pacientes con hepatite C resistentes ao tratamento, mellorando potencialmente as taxas de éxito do tratamento.
(2) Tratamento dos trastornos da inmunodeficiencia
Para certas enfermidades de inmunodeficiencia primaria, como a hipoplasia tímica conxénita, a Tα1 pódese usar como parte da terapia alternativa. Aínda que a Tα1 non pode curar completamente estas enfermidades, pode regular a función inmunolóxica, mellorar a inmunidade dos pacientes, reducir a frecuencia e a gravidade das infeccións e mellorar a calidade de vida dos pacientes.
Nas enfermidades de inmunodeficiencia adquirida, como o VIH/SIDA, a Tα1 combinada coa terapia antirretroviral (TAR) pode mellorar a reconstitución inmune, aumentar o reconto de células T CD4⁺, mellorar a función inmune e reducir a incidencia de infeccións oportunistas.
(3) Outras aplicacións
Terapia Adxuvante para Enfermidades Infecciosas
No tratamento de infeccións graves como a sepsis, a Tα1 pódese usar como terapia adyuvante. Os pacientes con sepsis adoitan ter unha disfunción inmunolóxica. Tα1 regula a función das células inmunitarias e as redes de citocinas, axudando a restaurar o equilibrio inmunolóxico, reducir as respostas inflamatorias e mellorar as taxas de supervivencia dos pacientes.
No tratamento de enfermidades infecciosas crónicas como a tuberculose, a Tα1 combinada con fármacos antituberculosos pode mellorar a capacidade de eliminación inmune do organismo contra Mycobacterium tuberculosis e mellorar a eficacia do tratamento.
Enfermidades relacionadas coa inflamación
No tratamento de enfermidades relacionadas coa inflamación como a artrite reumatoide e a enfermidade inflamatoria intestinal, os efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de Tα1 poden ter un valor de aplicación potencial. Aínda que a aplicación clínica é limitada actualmente, algunhas investigacións básicas e ensaios clínicos a pequena escala indicaron que a Tα1 pode reducir as respostas inflamatorias e mellorar as condicións do paciente regulando as células inmunitarias e as citocinas.
Conclusión
A timosina α1 (Tα1), como un péptido con propiedades que potencian o sistema inmune, demostrou efectos extensos e profundos no campo da regulación inmune. Desde o seu mecanismo de acción, Tα1 interactúa con receptores tipo Toll para activar varias vías de sinalización augas abaixo, regulando así a función das células inmunitarias e as redes de citocinas e logrando un control preciso da resposta inmune do organismo.
En canto aos efectos potenciadores do sistema inmunitario, a Tα1 xoga un papel importante na infección antiviral, na actividade antitumoral, na regulación do equilibrio inmunitario e nos efectos antiinflamatorios. No campo antiviral, Tα1 mostra amplas perspectivas de aplicación, xa sexa para infeccións virais comúns como a hepatite B e C, ou para infeccións virais emerxentes como COVID-19. O papel de Tα1 nas enfermidades de inmunodeficiencia e enfermidades relacionadas coa inflamación indica que pode axudar a restaurar o equilibrio inmunolóxico e reducir o dano inflamatorio. En xeral, Tα1 xoga un papel importante como potenciador inmunitario.
Fontes
[1] Tao N, Xu X, Ying Y, et al. Timosina α1 e o seu papel nas enfermidades infecciosas virais: o mecanismo e a aplicación clínica [J]. Moléculas, 2023,28(8).DOI:10.3390/molecules28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar PK. The Effects of Thymosin Alpha-1 on Macrophages: A Cytological and Anti-Inflammatory Study [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: A Long-Acting Immunostimulatory Peptide for Applications in Oncology and Virology [J]. Revista Internacional de Ciencias Moleculares, 2020,22(1).DOI:10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Timosina α1 protexe da inmunopatoloxía intestinal CTLA-4 [J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Timosina alfa 1: unha revisión exhaustiva da literatura [J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. A timosina alfa1 acelera a restauración da resposta de anticorpos neutralizantes mediada polas células T en hóspedes inmunocomprometidos [J]. Inmunofarmacoloxía internacional, 2002,2(1):39-46.DOI:10.1016/s1567-5769(01)00136-9.
Produto dispoñible só para uso de investigación:
