От Cocer Peptides 
преди 1 месец
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Преглед
Тимозин алфа-1 (Tα1) е пептид със значителни имунорегулаторни функции. За първи път е изолиран от тъкан на тимуса и се състои от 28 аминокиселини, с N-терминално ацетилиране. Tα1 играе решаваща роля в поддържането на имунния баланс и реагирането на болестни състояния в тялото. Като подобрител на имунитета, той показва голям потенциал за приложение при лечение и профилактика на различни заболявания.
Фигура 1 Тимозин алфа 1 има широк спектър от биологични активности. IL: интерлевкин; IFN: Интерферон; TLR: Тол-подобни рецептори.
При физиологични условия Tα1 участва в нормалното развитие и функционалното поддържане на имунната система, като оказва значително влияние върху диференциацията, узряването и активирането на имунните клетки. При патологични състояния, като вирусни инфекции, туморогенеза и имунни дефицити, Tα1 може да помогне на тялото да се бори с болестите чрез регулиране на имунните отговори.
В областта на вирусните инфекциозни заболявания, Tα1 обикновено се използва за лечение на инфекции с вируса на хепатит В (HBV) и вируса на хепатит С (HCV). Може да регулира имунната функция, да помогне на тялото да изчисти вирусите и да подобри състоянието на пациентите.
Имуномодулиращи механизми
(1) Взаимодействие с Toll-подобни рецептори (TLR)
Един важен път, чрез който Tα1 упражнява своите имунорегулаторни ефекти, е чрез взаимодействие с Toll-подобни рецептори (TLR). TLR са клас рецептори за разпознаване на образи, които разпознават молекулярни модели, свързани с патогени (PAMPs) и молекулярни модели, свързани с увреждане (DAMPs), като по този начин активират имунните клетки и инициират имунни отговори.
Tα1 може да се свързва с множество TLR, като TLR3, TLR4 и TLR9. При свързване с тези рецептори, Tα1 активира сигнални пътища надолу по веригата, включително сигнални пътища на интерферон регулаторен фактор 3 (IRF3) и ядрен фактор κB (NF-κB). Вземайки TLR3 като пример, след като Tα1 се свърже с TLR3, той насърчава фосфорилирането на IRF3, който след това се премества в клетъчното ядро, предизвиквайки експресията на антивирусни и имунорегулаторни гени като интерферон тип I (IFN-I). IFN-I има широки антивирусни и имунорегулаторни функции, като повишава устойчивостта на организма към вирусни инфекции.
За TLR4, свързването на Tα1 по подобен начин активира NF-κB сигналния път, регулирайки нагоре експресията на възпалителни цитокини като фактор на туморна некроза-α (TNF-α) и интерлевкин-6 (IL-6). Тези цитокини играят решаваща роля в ранните етапи на имунния отговор, като набират имунни клетки към мястото на инфекцията и повишават имунните защитни способности на организма.
Освен това, TLR2 и TLR7 също са свързани с Tα1. Tα1 може да активира TLR2/NF-κB, TLR2/p38 митоген-активирана протеин киназа (p38MAPK) или TLR7/миелоиден диференциационен фактор 88 (MyD88) сигнални пътища, насърчавайки производството на различни цитокини като IL-1 и IL-12, като по този начин допълнително повишава вродените и адаптивни имунни отговори.
(2) Регулаторни ефекти върху имунните клетки
Т клетки
Tα1 влияе върху развитието, диференциацията и активирането на Т клетките. В тимуса Tα1 ускорява попълването и узряването на тимоцитите. Проучванията показват, че след инхибиране на Т-клетъчно медиираното производство на антитела при мишки с помощта на 5-флуороурацил (5-FU), химически синтезираният Tα1 може да възстанови този капацитет за производство на антитела и проявява активност дори при ниска доза от 30 μg/kg.
Анализът с поточна цитометрия разкри, че тази доза Tα1 ускорява попълването и узряването на тимоцитите; въпреки това, той не засяга експресията на Smoothened (Smo), ключов отрицателен регулатор на Hedgehog (Hh) сигналния път в CD4⁻CD8⁻ тимоцити. Това предполага, че Tα1 може да насърчи съзряването на Т клетки чрез специфични сигнални пътища, които заобикалят или са независими от Smo-регулирани пътища.
По отношение на зрелите Т клетки, Tα1 може да регулира баланса на Т клетъчните подгрупи. В туморната микросреда Tα1 може да промени съотношението на CD8⁺ Т клетки и регулаторни Т клетки (Tregs) чрез регулиране на диференциацията на дендритни клетки (DC) и профилите на експресия на хемокини, като по този начин засилва антитуморния имунен отговор на тялото.
Фигура 2 Тимозин α1 (Tα1) предотвратява увреждане на епитела при DSS плюс анти-CTLA-4-индуциран колит.
В клетки
Въпреки че преките изследвания върху ефектите на Tα1 върху В-клетките са относително оскъдни, съществуващите изследвания предполагат, че той може индиректно да повлияе на функцията на В-клетките чрез регулиране на Т-клетките. Тъй като Т-клетките играят ключова спомагателна роля в активирането на В-клетките, превключването на класа на антитялото и съзряването на афинитета, регулирането на Tα1 на Т-клетъчната функция може индиректно да повлияе на производството на В-клетъчно антитяло, като по този начин засили хуморалния имунен отговор на тялото.
Макрофаги
Tα1 също има важни регулаторни ефекти върху функцията на макрофагите. С помощта на MTT теста беше установено, че Tα1 проявява цитотоксични ефекти върху RAW 264.7 макрофаги, с полумаксимална инхибиторна концентрация (IC50) от 368.105 μg/ml. С увеличаването на концентрацията на Tα1, цитотоксичните ефекти върху клетките RAW 264.7 се засилват, което води до намаляване на клетъчната плътност.
Tα1 също проявява противовъзпалителни ефекти, които бяха оценени чрез анализиране на производството на азотен оксид (NO) в RAW 264.7 клетки. Резултатите показват, че в диапазона на концентрация от 7,813–31,25 μg/ml, производството на NO в групата, третирана с Tα1, намалява в зависимост от дозата в сравнение с контролната група, което показва, че Tα1 може да упражнява своите противовъзпалителни ефекти чрез инхибиране на производството на NO в макрофагите, като по този начин регулира имунните отговори.
Естествени клетки убийци (NK клетки)
Tα1 насърчава пролиферацията и активирането на NK клетки, повишавайки тяхната цитотоксична активност. NK клетките са важен компонент на вродената имунна система, способни неспецифично да убиват заразени с вируси клетки и туморни клетки. Tα1 подобрява способността им да разпознават и убиват клетки-мишени чрез регулиране на експресията на рецептори за активиране на повърхността на NK клетките, като по този начин играе решаваща роля в антивирусната инфекция и антитуморния имунитет.
(3) Регулиране на цитокиновата мрежа
Tα1 упражнява своите имунорегулаторни функции чрез регулиране на цитокиновата мрежа. Цитокините са клас малки молекулни протеини, секретирани от имунни клетки и някои неимунни клетки, които предават информация между клетките и регулират функцията на имунните клетки, както и интензивността и вида на имунните отговори.
Tα1 може да стимулира производството на различни цитокини, като интерлевкин-2 (IL-2), интерлевкин-3 (IL-3) и интерферон-γ (IFN-γ). IL-2 е важен Т-клетъчен растежен фактор, който насърчава Т-клетъчната пролиферация и активиране, повишава активността на NK клетките и цитотоксичните Т-лимфоцити (CTL), като по този начин подобрява имунните защитни способности на организма. IL-3 насърчава пролиферацията и диференциацията на различни хемопоетични стволови клетки и прогениторни клетки, като помага да се поддържа клетъчният състав и функцията на имунната система. IFN-γ има множество функции, включително антивирусни, противотуморни и имунорегулаторни ефекти, засилване на фагоцитните и цитотоксични способности на макрофагите, насърчаване на диференциацията на Th1 клетки и регулиране на имунния отговор към клетъчна имунна посока.
Освен това, Tα1 може да регулира баланса между провъзпалителни и противовъзпалителни цитокини. По време на възпалителни реакции Tα1 може да потисне свръхпроизводството на провъзпалителни цитокини като TNF-α и IL-1, като същевременно насърчава производството на противовъзпалителни цитокини като интерлевкин-10 (IL-10), като по този начин намалява увреждането, причинено от възпалителни реакции на тялото и поддържа имунен баланс.
Имуноукрепващи ефекти
(1) Антивирусна инфекция
Хепатит В и Хепатит С
Tα1 играе важна роля в лечението на хепатит B и хепатит C. При хронична инфекция с вируса на хепатит B (HBV) Tα1 може да регулира имунната функция на тялото и да подобри способността му да изчиства HBV. Tα1 активира имунните клетки като Т клетки и NK клетки, като им позволява по-добре да разпознават и елиминират инфектираните с HBV чернодробни клетки. Tα1 може да регулира мрежата от цитокини, насърчавайки производството на антивирусни цитокини като IFN-γ и инхибирайки репликацията на HBV.
При лечението на инфекция с вируса на хепатит С (HCV), Tα1 също показва положителни ефекти. Той може да засили имунния отговор на организма, да помогне за изчистване на HCV и да прояви синергичен ефект, когато се използва в комбинация с други антивирусни лекарства, като по този начин подобрява успеваемостта на лечението.
Други вирусни инфекции
В допълнение към HBV и HCV, Tα1 може да играе роля и при други вирусни инфекциозни заболявания. Tα1 може да помогне за подобряване на прогнозата на тежко болни пациенти с COVID-19. Чрез възстановяване на увреждане, причинено от лимфоцитна имунна свръхактивация и предотвратяване на прекомерно Т-клетъчно активиране, Tα1 може да облекчи симптомите на пациента и да подобри нивата на преживяемост.
(2) Имунна регулация и противовъзпалително действие
Регулиране на имунния баланс
Tα1 играе решаваща роля в поддържането на имунния баланс в тялото. При състояния на имунен дефицит Tα1 може да насърчи пролиферацията и диференциацията на имунните клетки, възстановявайки имунната функция на организма. Например, при някои вродени имунодефицитни заболявания или имуносупресирани състояния, причинени от химиотерапия или лъчева терапия, Tα1 може да помогне на тялото да възстанови имунния баланс чрез регулиране на развитието и функцията на имунните клетки.
При автоимунни заболявания Tα1 може да потисне прекомерните имунни отговори и да намали автоимунните увреждания чрез регулиране на активността на имунните клетки и цитокиновата мрежа.
Противовъзпалителни ефекти
Tα1 притежава противовъзпалителни ефекти. По време на възпалителни реакции, Tα1 може да регулира експресията на свързани с възпалението цитокини и да инхибира прекомерни възпалителни реакции. Както бе споменато по-рано, Tα1 може да инхибира производството на NO в макрофагите, да намали експресията на провъзпалителни цитокини като TNF-α и IL-1 и едновременно с това да насърчи производството на противовъзпалителни цитокини като IL-10.
Фигура 3 Освобождаване на азотен оксид след третиране с LPS и различни концентрации на Tα-1 в клетки RAW 264.7.
В модел на възпалителна болка, Tα1 облекчава механичната алодиния и хипералгезия, индуцирани от пълен адювант на Freund (CFA), и намалява регулирането нагоре на възпалителни медиатори като IFN-γ, TNF-α и мозъчен невротрофичен фактор (BDNF), индуциран от CFA. Освен това Tα1 може да регулира сигналния път на Wnt3a/β-катенин в гръбначния мозък, който се активира по време на процеса на възпалителна болка, а Tα1 може да обърне своето активирано състояние, като по този начин облекчава възпалителната болка.
Клинични приложения
(1) Лечение на вирусен хепатит
В клиничното лечение на вирусен хепатит Tα1 се прилага широко. При пациенти с хроничен хепатит B множество клинични проучвания показват, че Tα1, комбиниран с нуклеозидни (киселинни) аналози или терапия с интерферон, постига по-високи нива на сероконверсия на HBV ДНК, сероконверсия на HBeAg и нормализиране на ALT в сравнение с монотерапията. В някои клинични изпитвания комбинацията от Tα1 и ентекавир за лечение на пациенти с хроничен хепатит B води до значително по-висок процент на сероконверсия на HBV ДНК след 48 седмици лечение в сравнение с групата, лекувана само с ентекавир, и степента на сероконверсия на HBeAg също се подобрява.
При лечението на хепатит С, Tα1, комбиниран с антивирусни агенти с директно действие (DAAs), може да подобри антивирусната ефикасност, особено при някои резистентни на лечение пациенти с хепатит С, потенциално подобрявайки успеваемостта на лечението.
(2) Лечение на имунодефицитни нарушения
За някои първични имунодефицитни заболявания, като вродена хипоплазия на тимуса, Tα1 може да се използва като част от алтернативна терапия. Въпреки че Tα1 не може напълно да излекува тези заболявания, той може да регулира имунната функция, да подобри имунитета на пациентите, да намали честотата и тежестта на инфекциите и да подобри качеството на живот на пациентите.
При заболявания с придобита имунна недостатъчност, като ХИВ/СПИН, Tα1, комбиниран с антиретровирусна терапия (ART), може да подобри възстановяването на имунната система, да увеличи броя на CD4⁺ Т клетките, да подобри имунната функция и да намали честотата на опортюнистични инфекции.
(3) Други приложения
Адювантна терапия за инфекциозни заболявания
При лечението на тежки инфекции като сепсис, Tα1 може да се използва като адювантна терапия. Пациентите със сепсис често имат имунна дисфункция. Tα1 регулира функцията на имунните клетки и цитокиновите мрежи, като помага за възстановяване на имунния баланс, намаляване на възпалителните реакции и подобряване на степента на преживяемост на пациентите.
При лечението на хронични инфекциозни заболявания като туберкулоза, Tα1, комбиниран с противотуберкулозни лекарства, може да повиши капацитета на имунния клирънс на организма срещу Mycobacterium tuberculosis и да подобри ефикасността на лечението.
Болести, свързани с възпаление
При лечението на свързани с възпаление заболявания като ревматоиден артрит и възпалително заболяване на червата, противовъзпалителните и имуномодулиращите ефекти на Tα1 могат да имат потенциална стойност за приложение. Въпреки че клиничното приложение в момента е ограничено, някои фундаментални изследвания и малки клинични изпитвания показват, че Tα1 може да намали възпалителните реакции и да подобри състоянието на пациентите чрез регулиране на имунните клетки и цитокините.
Заключение
Тимозин α1 (Tα1), като пептид с имуностимулиращи свойства, демонстрира обширни и дълбоки ефекти в областта на имунната регулация. От своя механизъм на действие Tα1 взаимодейства с Toll-подобни рецептори, за да активира множество низходящи сигнални пътища, като по този начин регулира функцията на имунните клетки и цитокиновите мрежи и постига прецизен контрол на имунния отговор на тялото.
По отношение на имуностимулиращите ефекти, Tα1 играе значителна роля при антивирусна инфекция, антитуморна активност, регулиране на имунния баланс и противовъзпалителни ефекти. В антивирусната област Tα1 показва широки перспективи за приложение, независимо дали за обикновени вирусни инфекции като хепатит B и C, или за възникващи вирусни инфекции като COVID-19. Ролята на Tα1 при заболявания на имунна недостатъчност и свързани с възпаление заболявания показва, че може да помогне за възстановяване на имунния баланс и намаляване на възпалителните увреждания. Като цяло Tα1 играе важна роля като имунен подобрител.
Източници
[1] Tao N, Xu X, Ying Y и др. Тимозин α1 и неговата роля при вирусни инфекциозни заболявания: Механизмът и клинично приложение [J]. Молекули, 2023, 28 (8). DOI: 10.3390 / молекули 28083539.
[2] Bala I, Gupta N, Prabhakar P K. Ефектите на тимозин алфа-1 върху макрофагите: цитологично и противовъзпалително изследване [J]. Journal of Advanced Zoology, 2023 г. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:264985939
[3] Binder U, Skerra A. PASylated Thymosin α1: дългодействащ имуностимулиращ пептид за приложения в онкологията и вирусологията [J]. Международен вестник за молекулярни науки, 2020, 22 (1). DOI: 10.3390/ijms22010124.
[4] Renga G, Bellet MM, Pariano M, et al. Тимозин α1 предпазва от CTLA-4 чревна имунопатология [J]. Life Science Alliance, 2020,3(10).DOI:10.26508/lsa.202000662.
[5] Dominari A, Hathaway ID, Pandav K, et al. Тимозин алфа 1: Изчерпателен преглед на литературата [J]. World J Virol, 2020,9(5):67-78.DOI:10.5501/wjv.v9.i5.67.
[6] Li CL, Zhang T, Saibara T, et al. Тимозин алфа1 ускорява възстановяването на Т-клетъчно медиирания отговор на неутрализиращи антитела при имунокомпрометирани гостоприемници [J]. Международна имунофармакология, 2002, 2 (1): 39-46. DOI: 10.1016 / s1567-5769 (01) 00136-9.
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
