PE 22-28 10 מ'ג

▎ PE 22-28 מבנה

▎ PE 22-28 מחקר

מהו הרקע המחקרי של PE 22-28?  

מחקר על PE 22-28 מקורו בחקירה של מטרות טיפוליות לדיכאון. בשנת 2006, החלבון TREK-1 זוהה כיעד פוטנציאלי לטיפול בדיכאון. מחקרים הראו שמחיקת הגן TREK-1 בעכברים שיפרה את יעילות ההולכה העצבית של סרוטונין, הפכה אותם לעמידים לדיכאון, והפחיתה משמעותית את רמות הקורטיקוסטרון תחת לחץ, מה שמצביע על כך שעיכוב ערוץ זה עשוי לשמש לטיפול בדיכאון. מחקר שלאחר מכן מצא כי החלבון Sortilin מווסת את פעילות ערוץ TREK-1, ו-Sortilin ו-TREK-1 מתבטאים מאוד באזורי מוח הקשורים לדיכאון, מה שמספק כיוון לפיתוח תרופות נוגדות דיכאון.  

על רקע זה, חוקרים תכננו את הפפטיד Spadin (PE 12-28) בשנת 2010 כדי לבדוק את הוויסות שלו של תעלת TREK-1 ופוטנציאל נוגד דיכאון. באמצעות מחקרים מעמיקים על אנלוגים קצרים של Spadin, הפפטיד 7-חומצות אמינו PE 22-28 (Mini-Spadin) סונתז בהצלחה בשנת 2017. מסע המחקר והפיתוח שלו מייצג חיפוש מתמשך אחר מעכבים יעילים של ערוץ TREK-1 לטיפול בדיכאון.  

מהו מנגנון הפעולה של PE 22-28?

השפעות על ערוץ TREK-1  

סגוליות וזיקה גבוהות: מחקרים חוץ גופיים באמצעות טכניקות מהדק תיקון על תאי hTREK-1/HEK הראו ש-PE 22-28 מפגין סגוליות וזיקה טובים יותר לערוץ TREK-1 בהשוואה ל-Spadin. באופן ספציפי, ל-PE 22-28 יש IC₅₀ (ריכוז מעכב חצי מקסימלי) של 0.12 ננומטר, בעוד שלספאדין יש IC₅₀ של 40-60 ננומטר. זה מצביע על כך ש-PE 22-28 יכול להיקשר בצורה יעילה יותר לערוץ TREK-1, ובכך לווסת את תפקידו ^[1].  

ויסות פעילות ערוץ: באותם תנאים ניסיוניים, מחקרים הראו ששינויים שונים בקצה N או C של PE 22-28 יכולים לשמור או לבטל את פעילות ערוץ TREK-1 מבלי להשפיע על הזיקה שלו לערוץ TREK-1. זה מצביע על כך שניתן לווסת את פעילות ערוץ TREK-1 במדויק על ידי שינוי הקצה של PE 22-28, מתן כיוון לאופטימיזציה נוספת של ההשפעות הטיפוליות שלו. לדוגמה, שינויים ספציפיים עשויים לשפר את השפעתו המעכבת על הערוץ, ובכך לווסת בצורה יעילה יותר מסלולי איתות עצביים קשורים ^[1].  

השפעות במודלים של התנהגות נוגדת דיכאון In Vivo

מבחן שחיה מאולצת: במבחן השחייה הכפויה, מודל התנהגות דיכאון, עכברים שטופלו ב-PE 22-28 ונגזרותיו הראו הפחתה משמעותית בזמן חוסר התנועה. זמן חוסר תנועה הוא אינדיקטור חשוב להתנהגות דמוית דיכאון בעכברים; זמן חוסר תנועה מופחת מצביע על הקלה בהתנהגות דמוית דיכאון, דבר המצביע על כך ש-PE 22-28 ונגזרותיו יכולים לשפר התנהגות הקשורה לדיכאון in vivo ולהיות בעלי פעילות נוגדת דיכאון ^[1].  

מבחן האכלה מדוכאת חידוש: במבחן האכלה מדוכאת חידוש לאחר 4 ימים של טיפול תת-כרוני, PE 22-28 הפחית משמעותית את זמן האחזור של עכברים לצרוך כדורי מזון. מבחן האכלה מדוכא חידוש משקף מצבי חרדה ודיכאון בעכברים; חביון מקוצר מצביע על הקלה בחרדה ודיכאון, ומאשר עוד יותר את ההשפעה נוגדת הדיכאון של PE 22-28 in vivo ^[1].

איור 1 ספדין-ספציפיות אנלוגית. (A-D) PE 22-28 שימש כפפטיד המייצג לבדיקת הספציפיות של ספאדין-אנלוגים לעומת ערוצי K2P אחרים, TREK-2 (A), TRAAK (B), TRESK (C) ו-TASK-1 (D).

מקור:PubMed ^[1]

השפעות על נוירוגנזה וסינפטוגנזה

אינדוקציה של נוירוגנזה: לאחר 4 ימי טיפול בלבד, PE 22-28 והאנלוגים שלו יכולים לגרום לנוירוגנזה, כאשר G/A-PE 22-28 מראה השפעה משמעותית במיוחד. נוירוגנזה חיונית לשמירה על תפקוד תקין של מערכת העצבים והתמודדות עם הפרעות נפשיות, וחולי דיכאון מראים לעיתים קרובות נוירוגנזה לקויה. PE 22-28 יכול לקדם נוירוגנזה, לעזור לתקן תפקודים עצביים פגומים ולשפר תסמיני דיכאון ^[1].  

שיפור של Synaptogenesis: בנוירונים קליפת המוח של עכברים, PE 22-28 ונגזרותיו משפרים את הסינפטוגנזה, כפי שנמדד על ידי רמות ביטוי מוגברות של PSD-95 (חלבון צפיפות פוסט-סינפטית 95). ביטוי מוגבר של PSD-95 מצביע על כמות או פונקציה סינפטית משופרת. שיפור הסינפטוגנזה יכול לשפר את העברת המידע בין נוירונים ולייעל את תפקוד המעגל העצבי, שיש לו משמעות רבה להקלה על תסמיני דיכאון ^[1].  

משך פעולה מעולה: בהשוואה ל-Spadin, משך הפעולה של PE 22-28 והאנלוגים שלו השתפר משמעותית, והשתרע מ-7 שעות עבור Spadin ל-23 שעות. משך הפעולה הארוך יותר מאפשר ל-PE 22-28 לווסת בצורה יציבה יותר את ערוץ TREK-1 ולקדם נוירוגנזה וסינפטוגנזה in vivo, ובכך לשמור ביעילות רבה יותר על השפעות נוגדות דיכאון, להפחית את תדירות המינון ולשפר את היענות המטופל ^[1].  

מהם היישומים של PE 22-28?  

השפעות נוגדות דיכאון: דיכאון הוא הפרעה נפשית הפוגעת במספר רב של אנשים ברחבי העולם, ותרופות נוגדות דיכאון קיימות סובלות מהופעה מאוחרת ותופעות לוואי קשות. ל-PE 22-28 ולנגזרותיו יש פוטנציאל משמעותי בטיפול בדיכאון. מחקרים הראו כי במודלים של התנהגות דיכאון כגון מבחן השחייה הכפויה, עכברים שטופלו ב-Spadin-analogs (כולל PE 22-28) הפגינו זמן חוסר תנועה מופחת באופן משמעותי, דבר המעיד על שיפור בהתנהגות הקשורה לדיכאון. במבחן האכלה מדוכאת, לאחר 4 ימים של טיפול תת-כרוני, PE 22-28 הפחית באופן משמעותי את השהייה לצריכת כדורי מזון, ואישר עוד יותר את הקלה על תסמיני הדיכאון. לאחר 4 ימי טיפול בלבד, PE 22-28 והאנלוגים שלו יכולים לגרום לנוירוגנזה, כאשר G/A-PE 22-28 מראה השפעה בולטת. בנוירונים קליפת המוח של עכברים, הם גם משפרים את הסינפטוגנזה, כפי שנמדד על ידי ביטוי מוגבר של PSD-95. בהשוואה לפפטיד האנדוגני הקודם Spadin עם פעילות נוגדת דיכאון, PE 22-28 מפגין סגוליות וזיקה טובים יותר לערוץ TREK-1 (IC₅₀ של 0.12 ננומטר לעומת 40-60 ננומטר עבור Spadin) ומשך פעולה מוארך משמעותית מ-7 עד 232 שעות ל-PE, מה שגורם לטיפול ב-PE יותר ב-232 שעות ^..

התרחבות פוטנציאלית לטיפול במחלות מערכת העצבים: בהתחשב בהשפעות החיוביות של PE 22-28 על נוירוגנזה וסינפטוגנזה, ייתכן שיש לו יישומים פוטנציאליים בטיפול במחלות אחרות של מערכת העצבים. הפתוגנזה של מחלות נוירודגנרטיביות כמו מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון קשורה קשר הדוק לחריגות בנוירוגנזה ובתפקוד הסינפטי. PE 22-28 עשוי לספק רעיונות ושיטות חדשות לטיפול במחלות אלו על ידי ויסות נוירוגנזה ופלסטיות סינפטית.  

פוטנציאל לשילוב עם טיפולים אחרים: בטיפול בדיכאון, טיפול תרופתי יחיד עשוי שלא לענות על הצרכים של כל המטופלים. ניתן לשקול את השילוב של PE 22-28 עם תרופות נוגדות דיכאון קיימות, תוך מינוף התפרצותו המהירה והשפעות חיוביות על הפלסטיות העצבית כדי לפצות על התחלת העיכוב של תרופות נוגדות דיכאון מסורתיות ועלול להפחית את מינון התרופות המסורתיות, ובכך להפחית את תופעות הלוואי. בנוסף, ניתן לשלב אותו עם פסיכותרפיה כגון טיפול קוגניטיבי התנהגותי כדי לשפר את תסמיני המטופל מנקודת מבט תרופתית ופסיכולוגית כאחד, תוך שיפור יעילות הטיפול.  

מַסְקָנָה  

לסיכום, PE 22-28 טומן בחובו פוטנציאל יישום משמעותי בתחום הרפואי, כיום בעיקר כמולקולה מועמדת פוטנציאלית לטיפול בדיכאון. זה יכול לשפר התנהגות דמוית דיכאון, לגרום לנוירוגנזה, ומציע התחלה מהירה יותר והשפעות ממושכות יותר בהשוואה לתרופות נוגדות דיכאון מסורתיות.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל כולם נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

ג'ילאני, אלאדין הוא חוקר מובהק במדעי החיים והרפואה. בשיתוף פעולה עם מוסדות ידועים כמו אוניברסיטת וושינגטון, אוניברסיטת קוט ד'אזור ואוניברסיטת פריז סקלי, המחקר שלו משתרע על קשת רחבה של דיסציפלינות, כולל פרמקולוגיה ורוקחות, ביולוגיה של תאים, מדעי המוח ונוירולוגיה, ביוכימיה וביולוגיה מולקולרית ופיזיולוגיה. תחומים אלו חיוניים להבנת תהליכי חיים בסיסיים, מנגנוני מחלה ופיתוח תרופות חדשות. עבודתו הניבה תוצאות משמעותיות במדעי היסוד ומציעה הדרכה תיאורטית ומעשית חיונית ליישומים רפואיים ולתרגול קליני. זה מדגיש את יכולתו יוצאת הדופן והשפעתו הרחבה במחקר בין-תחומי. Djillani, Alaeddine רשום בהפניה לציטוט [1].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Djillani A, Pietri M, Moreno S, et al. אנלוגים מקוצרים של Spadin מציגים עיכוב טוב יותר של TREK-1, יציבות In Vivo ופעילות נוגדת דיכאון[J]. Frontiers in Pharmacology, 2017,8:643.DOI:10.3389/fphar.2017.00643.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.