Семаглутид 10 мг

▎ Семаглутидна структура

▎ Дослідження семаглутиду

Яка основа дослідження семаглутиду?

Семаглутид є аналогом людського глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), який класифікується як агоніст рецептора GLP-1. GLP-1 - природний гормон, який виділяється клітинами кишечника після їжі. Він відіграє важливу роль у сприянні секреції інсуліну та інгібуванні секреції глюкагону, тим самим регулюючи рівень глюкози в крові. Розробка семаглутиду почалася в результаті поглиблених досліджень фізіологічних функцій GLP-1. Однак GLP-1 має надзвичайно короткий період напіврозпаду в організмі, який триває лише від 1 до 2 хвилин, що пояснюється його сприйнятливістю до деградації ферментами дипептидилпептидази-4 (DPP-4) в організмі. Щоб подолати це обмеження, вчені модифікували структуру GLP-1 за допомогою специфічних замін амінокислот і додавання захисних груп, підвищивши його стійкість до ферментів DPP-4 і, таким чином, продовживши тривалість його дії ^[1] . У структурі семаглутиду аланін у 8 позиції заміщений α-аміноізомасляною кислотою (Aib). Ця зміна не тільки покращує стабільність препарату, але й посилює його зв’язування з рецептором GLP-1 (Ma H, 2020). Крім того, унікальний бічний ланцюг жирної кислоти, з’єднаний із С-кінцем, пов’язаний через γ-глутамін із залишками лізину, додатково подовжує період напіврозпаду, що дозволяє вводити один раз на тиждень або перорально один раз на день ^[1] . Спочатку заснований на дослідженнях і модифікації природного GLP-1, Semaglutid спрямований на забезпечення більш ефективних варіантів лікування для пацієнтів з метаболізмом 2 типу ^{[1, 2]} . Після структурної оптимізації він зберігає фізіологічну активність GLP-1, одночасно значно покращуючи його фармакокінетичні властивості, ставши важливим агоністом рецептора GLP-1 тривалої дії. Дослідження та розробки семаглутиду мають велике значення для лікування метаболізму 2 типу, пропонуючи пацієнтам нові можливості вибору. Оптимізуючи структуру, він долає проблему короткого періоду напіврозпаду природного GLP-1, підвищуючи стабільність препарату та тривалість дії.

Який механізм дії семаглутиду?

Семаглутид є агоністом рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) тривалої дії, механізм його дії такий:

Регуляція рівня глюкози в крові: як новий агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1RA), семаглутид головним чином зменшує тягу пацієнтів до їжі та зменшує їхню перевагу до їжі з високим вмістом жиру, пригнічуючи апетит. Він регулює центр живлення в гіпоталамусі, зменшуючи споживання їжі, підвищуючи ситість, перешкоджаючи випорожненню шлунка та зменшуючи моторику шлунково-кишкового тракту, таким чином досягаючи мети втрати ваги. Втрата ваги допомагає покращити резистентність до інсуліну та додатково регулює рівень глюкози в крові ^[3] (Kim HS, 2021). Семаглутид викликає втрату ваги у гризунів через розподілені нейронні шляхи. Дослідження показали, що семаглутид діє безпосередньо на такі області, як стовбур мозку, перегородкове ядро ​​та гіпоталамус. Хоча він не долає гематоенцефалічний бар’єр, він взаємодіє з мозком через навколошлуночкові органи та певні ділянки поблизу шлуночків. Він індукує центральну активацію c-Fos у 10 областях мозку, включаючи ділянки заднього мозку, безпосередньо спрямовані на семаглутид, і вторинні області без прямої взаємодії GLP-1R, такі як латеральне парабрахіальне ядро. Автоматичний аналіз показує, що активація може бути пов’язана з припиненням прийому їжі, контрольованим нейронами в латеральному парабрахіальному ядрі, таким чином регулюючи рівень глюкози в крові ^[4].

Регулювання шлунково-кишкового тракту: семаглутид діє на рецептори GLP-1 у шлунково-кишковому тракті. Через аферентний шлях блукаючого нерва він діє на ділянки мозку, такі як ядро ​​солітарного тракту та дорсальне моторне ядро ​​блукаючого нерва, щоб регулювати моторику шлунково-кишкового тракту. Він може пригнічувати скорочення антрального відділу шлунка, посилювати напругу пілоричного сфінктера, подовжувати час перебування їжі в шлунку та затримувати її надходження в дванадцятипалу кишку, запобігаючи швидкому підйому рівня глюкози в крові після їжі та роблячи зміни рівня глюкози в крові більш стабільними ^[5] (Katsurada K, 2016). Крім того, семаглутид діє на рецептори GLP-1 у центральній нервовій системі, головним чином у таких областях, як аркуатне ядро ​​та паравентрикулярне ядро ​​гіпоталамуса. Він пригнічує вивільнення стимулюючих апетит факторів, таких як нейропептид Y (NPY) і пов’язаний з агуті білок (AgRP), і в той же час активує нейрони проопіомеланокортину (POMC), сприяючи секреції α-меланоцитстимулюючого гормону (α-MSH) ^[5] . Ці ефекти створюють відчуття ситості, зменшують відчуття голоду та споживання їжі, що опосередковано позитивно впливає на контроль рівня глюкози в крові.

Захист серцево-судинної системи: семаглутид може стимулювати ендотеліальні клітини судин вивільняти судинорозширювальні фактори, такі як оксид азоту (NO), підвищуючи здатність судин до розширення та покращуючи кровотік. У той же час він пригнічує запальні реакції та окислювальний стрес, зменшує пошкодження ендотеліальних клітин судин і знижує ризик атеросклерозу. Крім того, знижуючи апетит і споживання їжі, Семаглутид сприяє схудненню, покращує порушення ліпідного обміну, знижує рівень тригліцеридів і холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ), підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також може сприятливо впливати на артеріальний тиск, регулюючи ниркову гемодинаміку та нейроендокринні функції, знижуючи ризик гіпертонії та факторів ризику серцево-судинних захворювань ^[6].

Семаглутид і транскрипційна регуляція перетворення WAT в BAT і активація BAT.

Джерело: PubMed ^[12]

Які ключові експерименти та дослідження?

Розробка та оптимізація хімічної структури: при розробці семаглутиду був прийнятий метод оборотного зв’язування з альбуміном, щоб подовжити тривалість дії препарату. Завдяки визначенню оптимальної комбінації жирних кислот і лінкерів, зберігаючи ефективність рецептора GLP-1 (GLP-1R), здатність до зв’язування з альбуміном була максимально збільшена ^[7].

Застосування препарату: семаглутид є агоністом рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1 RA) з відносно довгим періодом напіввиведення, що дозволяє вводити його підшкірно один раз на тиждень. У пацієнтів із типом метаболізму 2 (ЦД 2) ефект зниження ваги від підшкірної ін’єкції семаглутиду один раз на тиждень перевершує ефект від інших GLP-1RA, які вводяться один раз на тиждень. У дослідженні II фази дослідження дози для пацієнтів із ожирінням без цукрового діабету 2 підшкірна ін’єкція семаглутиду один раз на добу продемонструвала кращий ефект зниження ваги, ніж плацебо та 3,0 мг ліраглутиду один раз на день. Ступінь втрати ваги, спричинений семаглутидом у цьому дослідженні, перевищив стандарти для препаратів для схуднення, встановлені Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) і Управлінням з контролю за продуктами й ліками США (FDA), і він є безпечним, що вказує на те, що підшкірна ін’єкція семаглутиду один раз на день може стати майбутнім препаратом для схуднення ^[8].

Лікування серцево-судинних захворювань шляхом покращення серцевої функції. Результати дослідження STEP-HFpEF показали, що високі дози протидіабетичного агоніста глюкагоноподібного пептиду 1 семаглутиду значно покращили симптоми, пов’язані із серцевою недостатністю, зі збереженою фракцією викиду (HFpEF) і знизили рівень натрійуретичного пептиду N-кінцевого про-В-типу. (NT-proBNP). Дослідницькі тести показали, що негайне лікування семаглутидом може збільшити напругу передсердних трабекул людини більш ніж у три рази залежно від дози, без підвищеної схильності до аритмії. Цей ефект може бути наслідком збільшення поглинання Са2+ саркоплазматичним ретикулумом. Лікування високими дозами семаглутиду у пацієнтів із серцевою недостатністю може покращити функцію передсердь, тим самим полегшуючи симптоми ^[9].

Семаглутид досліджується для лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ): раціональний дизайн семаглутиду зробив великий внесок у покращення контролю рівня глюкози в крові, маси тіла, артеріального тиску, ліпідів крові, функції β-клітин і серцево-судинної системи у пацієнтів з метаболізмом 2 типу. Крім того, розробка пероральної форми семаглутиду може надати додаткову перевагу з точки зору прихильності пацієнтів до лікування ^[7].

Які відмінності в ефектах семаглутиду на схуднення серед різних груп населення?

Дорослі з уже існуючими серцево-судинними захворюваннями, надмірною вагою або ожирінням, але без метаболізму: у дослідженні серцево-судинних результатів SELECT семаглутид зменшив серйозні несприятливі серцево-судинні події на 20% у 17 604 дорослих з уже існуючими серцево-судинними захворюваннями, надмірною вагою або ожирінням і без метаболізму ^[10] (Ryan DH, 2024). У цьому попередньо визначеному аналізі дослідники досліджували вплив семаглутиду на масу тіла, антропометричні результати, безпеку та переносимість відповідно до базового індексу маси тіла (ІМТ). Пацієнти, які отримували семаглутид, спостерігали постійне зниження маси тіла протягом 65 тижнів, яке тривало до 4 років. Через 208 тижнів порівняно з групою плацебо семаглутид призвів до середнього зменшення маси тіла (-10,2%), окружності талії (-7,7 см) і співвідношення об’єму талії до зросту (-6,9%), тоді як група плацебо мала зменшення (-1,5%, -1,3 см і -1,0%) відповідно, і всі порівняння з плацебо були статистично значущими. Клінічно значуща втрата ваги спостерігалася як у чоловіків, так і у жінок, усіх етнічних груп, типів статури та регіонів. Семаглутид асоціювався з меншою кількістю серйозних побічних ефектів. Для кожної категорії ІМТ (<30, 30 до <35, 35 до <40 і ≥40 кг/м⊃2;) частота серйозних побічних ефектів семаглутиду (кількість подій, що спостерігалися на 100 людино-років) була нижчою (43,23, 43,54, 51,07 і 47,06 для семаглутиду та 50,48, 49,66, 52,73 і 60,85 для плацебо). Семаглутид асоціювався зі збільшенням частоти припинення досліджуваного продукту. У міру того, як категорія ІМТ зменшилася, частота припинення зросла. У дослідженні SELECT через 208 тижнів семаглутид викликав значну клінічну втрату ваги та покращення антропометричних показників порівняно з плацебо, і втрата ваги зберігалася протягом 4 років.

Особи з ожирінням або надмірною вагою, але без метаболізму: систематичний огляд оцінював ефективність і безпеку семаглутиду в осіб з ожирінням або надмірною вагою, але без метаболізму ^[11] . У цьому огляді узагальнено результати багатьох клінічних випробувань, які підкреслюють вплив семаглутиду на втрату ваги, метаболічні параметри та загальний стан здоров’я. Результати показали, що семаглутид був пов’язаний зі значною втратою ваги та покращенням показників здоров’я, пов’язаних із ожирінням, і це може бути цінним варіантом лікування пацієнтів із ожирінням.

Пацієнти без цукрового діабету (докази кількох РКВ): у 4 рандомізованих контрольованих дослідженнях пацієнти з початковою масою тіла від 96 до 105 кг отримували щотижневу підшкірну ін’єкцію 2,4 мг семаглутиду та зміни способу життя (консультації, дієта та фізична активність) для лікування зниження ваги. Одне рандомізоване контрольоване дослідження за участю пацієнтів без діабету (N = 1961) показало, що через 68 тижнів середня втрата ваги становила 15% (15 кг), що статистично значно відрізнялося від 2% (3 кг) у групі плацебо. Частка пацієнтів із втратою ваги ≥5% становила 86% порівняно з 32% у групі плацебо, а кількість, яку необхідно лікувати (NNT) = 2; частка пацієнтів із втратою ваги ≥10% становила 69% порівняно з 12% у групі плацебо, і NNT = 2. Втрата ваги стабілізувалася приблизно через 60 тижнів. Частота шлунково-кишкових побічних явищ (ПД) становила 74% порівняно з 48% у групі плацебо, а кількість пацієнтів, які повинні завдати шкоди (NNH) = 3. Частка пацієнтів, які припинили лікування через побічні явища, становила 7% порівняно з 3% у групі плацебо та NNH = 25. В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні з інтенсивним втручанням у спосіб життя (N = 611) втрата ваги в Група семаглутиду становила 16% (17 кг), що статистично значно відрізнялося від 6% (6 кг) у групі плацебо. У рандомізованому контрольованому дослідженні з визначенням дози для пацієнтів з цукровим діабетом (N = 1210) пацієнтам щотижня призначали 2,4 мг семаглутиду, щотижня 1,0 мг семаглутиду або плацебо. Через 68 тижнів середня втрата ваги становила 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) і 3% (плацебо) відповідно. Частка пацієнтів із втратою ваги ≥5% становила 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) порівняно з 29% у групі плацебо. Для доз 2,4 мг і 1,0 мг NNT = 9. Побічні ефекти були подібними серед різних доз. У рандомізованому контрольованому дослідженні підтримки ваги (N = 803) учасники без діабету отримували щотижневе лікування 2,4 мг семаглутиду протягом 20 тижнів, а потім були випадковим чином розподілені на групу, яка продовжувала лікування семаглутидом, або групу плацебо. Через 48 тижнів група, яка продовжувала лікування семаглутидом, втратила 8% маси тіла, тоді як група плацебо набрала 7% маси тіла.

Підсумовуючи, семаглутид є агоністом рецептора GLP-1 із застосуванням у багатьох сферах. У сфері лікування метаболізму він ефективно контролює рівень глюкози в крові шляхом зв’язування з рецепторами GLP-1, сприяння секреції інсуліну та інгібування вивільнення глюкагону, забезпечуючи важливий варіант лікування для пацієнтів з метаболізмом 2 типу. Що стосується лікування ожиріння, семаглутид значно знижує споживання енергії за допомогою таких механізмів, як центральне пригнічення апетиту та затримка спорожнення шлунка, допомагаючи пацієнтам із ожирінням схуднути та покращити їхній метаболічний статус. Крім того, семаглутид також демонструє потенційні перспективи застосування в профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань. Його покращення серцево-судинних факторів ризику забезпечує новий підхід до зниження частоти серцево-судинних подій.

Про автора

Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.

Науковий журнал Автор

Гегнер П — дослідник Регенсбурзького університету. Його робота охоплює хімію, серцево-судинну систему та кардіологію. У хімії він досліджує реакції, пов’язані зі здоров’ям серцево-судинної системи. У дослідженнях серцево-судинної системи він досліджує функції серця та судин, шукаючи терапевтичних ідей. Його кардіологічні дослідження зосереджені на профілактиці, діагностиці та лікуванні захворювань серця.

Внесок Хегнера є значним. Його хімічні знання сприяли розробці нових серцево-судинних ліків. Його робота з механізмів серця та судин покращила розуміння серцево-судинних захворювань. Клінічно його дослідження покращили лікування серцевих захворювань, підвищивши стандарти догляду за пацієнтами. Загалом, мультидисциплінарний підхід Хегнера збагачує серцево-судинну медицину, пропонуючи надію на зменшення тягаря захворювань і кращі результати для пацієнтів. Hegner P вказано в посиланні на цитування ^[9].

▎ Релевантні цитати

[1] Мемон А, Техрім М, Кумарі Б. Семаглутид: новий світанок для діабетиків [J]. Журнал Пакистанської медичної асоціації, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X та ін. Структурне розуміння активації GLP-1R маломолекулярним агоністом [J]. Дослідження клітин, 2020, 30 (12): 1140-1142. DOI: 10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Кім Г. С., Юнг Ч. Х. Пероральний семаглутид, перший агоніст глюкагоноподібного пептиду-1, який можна вживати всередину: чи може це бути чарівною кулею для метаболізму типу 2? [J]. Міжнародний журнал молекулярних наук, 2021, 22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ та ін. Семаглутид знижує масу тіла у гризунів через розподілені нейронні шляхи [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К., Яда Т. Нервові ефекти глюкагоноподібного пептиду-1, отриманого з кишечника та мозку, та його агоніста рецептора [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM та ін. Вплив семаглутиду на серцево-судинні наслідки у людей із надмірною вагою або ожирінням (SELECT) обґрунтування та дизайн [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Відкриття та розвиток ліраглутиду та семаглутиду [J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Семаглутид як перспективний препарат проти ожиріння [J]. Огляди ожиріння, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S та ін. Семаглутид покращує скорочувальну функцію ізольованого передсердя людини [J]. European Heart Journal, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J та ін. Довгостроковий вплив семаглутиду на втрату ваги при ожирінні без метаболізму в дослідженні SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS та ін. Вплив семаглутиду на осіб з ожирінням або надмірною вагою без метаболізму [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of Semaglutid [J]. Актуальні проблеми молекулярної біології, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.