Semaglutidi 10 mg

▎ Semaglutidirakenne

▎ Semaglutid-tutkimus

Mikä on Semaglutidin tutkimustausta?

Semaglutidi on ihmisen glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -analogi, joka on luokiteltu GLP-1-reseptoriagonistiksi. GLP-1 on luonnollinen hormoni, jota suoliston solut erittävät ruokailun jälkeen. Sillä on rooli insuliinin erittymisen edistämisessä ja glukagonin erittymisen estämisessä, mikä säätelee veren glukoosipitoisuutta. Semaglutidin kehitys sai alkunsa GLP-1:n fysiologisten toimintojen perusteellisista tutkimuksista. GLP-1:n puoliintumisaika elimistössä on kuitenkin erittäin lyhyt, vain noin 1-2 minuuttia, mikä johtuu sen herkkyydestä hajota dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -entsyymeillä kehossa. Tämän rajoituksen voittamiseksi tutkijat muuttivat GLP-1:n rakennetta erityisillä aminohapposubstituutioilla ja lisäämällä suojaavia ryhmiä, mikä lisäsi sen vastustuskykyä DPP-4-entsyymejä vastaan ​​ja pidensi siten sen vaikutusaikaa ^[1] . Semaglutidin rakenteessa alaniini 8. asemassa on korvattu α-aminoisovoihapolla (Aib). Tämä muutos ei ainoastaan ​​paranna lääkkeen stabiilisuutta, vaan myös vahvistaa sen sitoutumista GLP-1-reseptoriin (Ma H, 2020). Lisäksi ainutlaatuinen rasvahapposivuketju, joka on yhdistetty sen C-päähän ja joka on liitetty y-glutamiinin kautta lysiinitähteisiin, pidentää edelleen puoliintumisaikaa, mikä mahdollistaa kerran viikossa annettavan injektion tai kerran päivässä suun kautta antamisen ^[1] . Alun perin luonnollisen GLP-1:n tutkimukseen ja modifiointiin perustuneen Semaglutidin tavoitteena on tarjota tehokkaampia hoitovaihtoehtoja tyypin 2 diabetespotilaille ^{[1, 2]} . Rakenteellisen optimoinnin jälkeen se säilyttää GLP-1:n fysiologisen aktiivisuuden samalla kun se parantaa merkittävästi sen farmakokineettisiä ominaisuuksia, ja siitä tulee tärkeä pitkävaikutteinen GLP-1-reseptoriagonisti. Semaglutidin tutkimus- ja kehitystyöllä on suuri merkitys tyypin 2 diabeteksen hoidossa ja se tarjoaa potilaille uusia vaihtoehtoja. Optimoimalla rakenteen se ratkaisee luonnollisen GLP-1:n lyhyen puoliintumisajan ongelman, mikä lisää lääkkeen stabiilisuutta ja vaikutuksen kestoa.

Mikä on Semaglutidin vaikutusmekanismi?

Semaglutidi on pitkävaikutteinen glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) -reseptoriagonisti, ja sen vaikutusmekanismi on seuraava:

Verensokerin säätely: Uutena glukagonin kaltaisena peptidi-1-reseptorin agonistina (GLP-1RA) Semaglutid vähentää pääasiassa potilaiden ruokahalua ja vähentää heidän mieltymyksiään runsasrasvaisiin ruokiin tukahduttamalla ruokahalua. Se säätelee hypotalamuksessa olevaa ruokintakeskusta vähentäen ruoan saantia, lisäämällä kylläisyyttä, estämällä mahalaukun tyhjenemistä ja vähentäen maha-suolikanavan motiliteettia, mikä saavuttaa painonpudotuksen tavoitteen. Painonpudotus auttaa parantamaan insuliiniresistenssiä ja säätelee edelleen veren glukoositasoja ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutidi aiheuttaa painonpudotusta jyrsijöissä hajautettujen hermopolkujen kautta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Semaglutid vaikuttaa suoraan alueisiin, kuten aivorunkoon, väliseinän ytimeen ja hypotalamukseen. Vaikka se ei ylitä veri-aivoestettä, se on vuorovaikutuksessa aivojen kanssa kammioiden ympärillä olevien elinten ja tiettyjen kammioiden lähellä olevien alueiden kautta. Se indusoi keskeisen c-Fos-aktivaation 10 aivoalueella, mukaan lukien taka-aivojen alueet, joihin Semaglutid suoraan kohdistuu, ja sekundaariset alueet ilman suoraa GLP-1R-vuorovaikutusta, kuten lateraalinen parabrakiaalinen tuma. Automaattinen analyysi osoittaa, että aktivaatio voi liittyä aterioiden lopettamiseen lateraalisen parabrakiaalisen ytimen hermosolujen ohjaamalla, mikä säätelee veren glukoositasoja ^[4].

Ruoansulatuskanavan säätely: Semaglutidi vaikuttaa maha-suolikanavan GLP-1-reseptoreihin. Vagushermon afferentin reitin kautta se vaikuttaa aivojen alueisiin, kuten yksinäisen kanavan ytimeen ja vagushermon selän motoriseen ytimeen, säätelemään maha-suolikanavan motiliteettia. Se voi estää mahalaukun antrumin supistumista, lisätä pylorisen sulkijalihaksen jännitystä, pidentää ruoan viipymisaikaa mahalaukussa ja viivyttää sen pääsyä pohjukaissuoleen, mikä estää aterian jälkeisen verensokerin nopean nousun ja tekee verensokerin muutoksista vakaampia ^[5] (Katsurada K, 2016). Lisäksi Semaglutid vaikuttaa GLP-1-reseptoreihin keskushermostossa, pääasiassa sellaisilla alueilla kuin hypotalamuksen kaareinen tuma ja paraventrikulaarinen tuma. Se estää ruokahalua stimuloivien tekijöiden, kuten neuropeptidi Y:n (NPY) ja agoutiin liittyvän proteiinin (AgRP) vapautumista ja samalla aktivoi pro-opiomelanokortiinin (POMC) hermosoluja, mikä edistää α-melanosyyttejä stimuloivan hormonin (α-MSH) erittymistä ^[5] . Nämä vaikutukset synnyttävät kylläisyyden tunnetta, vähentävät näläntunnetta ja vähentävät ruoan saantia, millä on epäsuorasti positiivinen vaikutus verensokerin hallintaan.

Kardiovaskulaarinen suojaus: Semaglutidi voi edistää verisuonten endoteelisoluja vapauttamaan verisuonia laajentavia tekijöitä, kuten typpioksidia (NO), mikä parantaa verisuonten laajentumiskykyä ja parantaa verenkiertoa. Samalla se estää tulehdusvasteita ja oksidatiivista stressiä, vähentää verisuonten endoteelisolujen vaurioita ja alentaa ateroskleroosin riskiä. Lisäksi vähentämällä ruokahalua ja ruoan saantia Semaglutid auttaa painonpudotuksessa, parantaa rasva-aineenvaihdunnan häiriöitä, alentaa triglyseridien ja matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (LDL-C) tasoa sekä nostaa HDL-kolesterolin (HDL-C) tasoa. Sillä voi myös olla hyödyllisiä vaikutuksia verenpaineeseen säätelemällä munuaisten hemodynamiikkaa ja neuroendokriinisia toimintoja, vähentäen verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä ^[6].

WAT:n BAT:ksi muuntamisen ja BAT-aktivoinnin semaglutidi ja transkription säätely.

Lähde: PubMed ^[12]

Mitkä ovat tärkeimmät kokeet ja tutkimukset?

Kemiallisen rakenteen suunnittelu ja optimointi: Semaglutidia suunniteltaessa otettiin käyttöön menetelmä albumiiniin palautuvasta sitoutumisesta lääkkeen vaikutuksen keston pidentämiseksi. Kun määritettiin optimaalinen rasvahappojen ja linkkereiden yhdistelmä säilyttäen samalla GLP-1-reseptorin (GLP-1R) teho, albumiinin sitoutumiskyky maksimoitiin ^[7].

Lääkkeen käyttö: Semaglutid on glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti (GLP-1 RA), jolla on suhteellisen pitkä eliminaation puoliintumisaika, mikä mahdollistaa kerran viikossa annettavan ihonalaisen injektion. Tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavilla potilailla kerran viikossa annettavan ihonalaisen Semaglutid-injektion painonpudotusvaikutus on parempi kuin muilla kerran viikossa annetuilla GLP-1RA:lla. Vaiheen II annostutkimustutkimuksessa lihavilla potilailla, joilla ei ollut T2DM:ää, kerran päivässä annetulla Semaglutidin ihonalaisella injektiolla oli parempi painonpudotusvaikutus kuin lumelääkkeellä ja kerran päivässä annetulla 3,0 mg liraglutidia. Semaglutidin aiheuttama painonpudotuksen aste tässä tutkimuksessa ylitti Euroopan lääkeviraston (EMA) ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) painonpudotuslääkkeille asettamat standardit, ja se on turvallista, mikä osoittaa, että kerran päivässä annettava Semaglutidin ihonalainen injektio voi olla tulevaisuuden painonpudotuslääke ^[8].

Sydän- ja verisuonitautien hoito parantamalla sydämen toimintaa: STEP-HFpEF-tutkimuksen tulokset osoittivat, että suuriannoksinen antidiabetinen glukagonin kaltainen peptidi 1 -agonisti Semaglutid paransi merkittävästi sydämen vajaatoimintaan liittyviä oireita säilyttäen ejektiofraktion (HFpEF) ja alensi N-terminaalisen pro-B-pro-B-tyypin peptidinatripeptidin tasoa. Tutkimustesteissä on havaittu, että akuutti Semaglutid-hoito voi lisätä ihmisen eteistrabekulien jännitystä yli kolme kertaa annoksesta riippuvaisella tavalla ilman, että rytmihäiriötaipumus lisääntyy. Tämä vaikutus saattaa johtua sarkoplasmisen retikulumin Ca2+:n oton lisääntymisestä. Suuriannoksinen Semaglutid-hoito sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla voi parantaa eteisten toimintaa ja siten lievittää oireita ^[9].

Semaglutidia tutkitaan alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoitoon: Semaglutidin järkevä suunnittelu on auttanut suuresti parantamaan verensokerin hallintaa, painoa, verenpainetta, veren lipidejä, β-solujen toimintaa ja sydän- ja verisuonijärjestelmää tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. Lisäksi suun kautta otettavan Semaglutid-formulaation kehittäminen voi tarjota lisäetua potilaiden hoitomyöntyvyyden kannalta ^[7].

Mitä eroja Semaglutidin painonpudotusvaikutuksissa on eri väestöryhmien välillä?

Aikuiset, joilla oli aiemmin sydän- ja verisuonisairaudet, ylipainoisia tai liikalihavia, mutta joilla ei ole diabetesta: SELECT kardiovaskulaaristen tulosten tutkimuksessa Semaglutid vähensi merkittäviä haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia 20 % 17 604 aikuisella, joilla oli ennestään sydän- ja verisuonisairaus, ylipaino tai liikalihavuus ja joilla ei ollut diabetesta ^[10] (Ryan DH, 2024). Tässä ennalta määritellyssä analyysissä tutkijat tutkivat Semaglutidin vaikutuksia ruumiinpainoon, antropometrisiin tuloksiin, turvallisuuteen ja siedettävyyteen peruspainoindeksin (BMI) mukaan. Semaglutid-hoitoa saaneiden potilaiden paino laski jatkuvasti 65 viikon kuluessa, joka kesti jopa 4 vuotta. Viikolla 208 plaseboryhmään verrattuna Semaglutid johti keskimääräiseen painon (-10,2 %), vyötärön ympärysmitan (-7,7 cm) ja vyötärö-pituussuhteen (-6,9 %) laskuun, kun taas lumeryhmässä vähentyi (-1,5 %, -1,3 cm ja -1,0 %) paikkaan verrattuna, ja kaikki olivat tilastollisesti vertailuja. Kliinisesti merkittävää painonpudotusta tapahtui sekä miehillä että naisilla, kaikilla etnisillä ryhmillä, vartalotyypeillä ja alueilla. Semaglutidiin liittyi vähemmän vakavia haittavaikutuksia. Kussakin BMI-kategoriassa (<30, 30 - <35, 35 - <40 ja ≥40 kg/m²) Semaglutidin vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus (tapahtumien määrä 100 henkilötyövuotta kohden) oli pienempi (43,23, 43,54, 51,07, 43,54, 51,07, ja 4,50.4id8 ja 470.4id). 49,66, 52,73 ja 60,85 lumelääkkeellä). Semaglutidiin liittyi koevalmisteen käytön lisääntynyt lopettamista. Kun BMI-luokka laski, keskeyttämisprosentti kasvoi. SELECT-tutkimuksessa viikolla 208 Semaglutid tuotti merkittävää kliinistä painonpudotusta ja parannuksia antropometrisissa arvoissa lumelääkkeeseen verrattuna, ja painonpudotus jatkui 4 vuotta.

Henkilöt, jotka ovat lihavia tai ylipainoisia, mutta joilla ei ole diabetesta: Systemaattisessa katsauksessa arvioitiin Semaglutidin tehoa ja turvallisuutta henkilöillä, jotka ovat lihavia tai ylipainoisia, mutta joilla ei ole diabetesta ^[11] . Tässä katsauksessa syntetisoitiin useiden kliinisten tutkimusten tulokset ja korostettiin Semaglutidin vaikutuksia painonpudotukseen, aineenvaihduntaparametreihin ja yleisiin terveysvaikutuksiin. Tulokset osoittivat, että Semaglutid liittyi merkittävään painonpudotukseen ja lihavuuteen liittyvien terveysindikaattoreiden paranemiseen, ja se voi olla arvokas hoitovaihtoehto lihaville potilaille.

Ei-diabeettiset potilaat (näyttö useista RCT-tutkimuksista): Neljässä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa potilaat, joiden lähtöpaino oli 96–105 kg, saivat viikoittain ihonalaisen injektion 2,4 mg Semaglutidia ja elämäntapatoimenpiteitä (neuvontaa, ruokavaliota ja fyysistä aktiivisuutta) painonpudotuksen hoitoon. Yksi satunnaistettu kontrolloitu tutkimus ei-diabeettisilla potilailla (N = 1961) osoitti, että 68 viikon jälkeen keskimääräinen painonpudotus oli 15 % (15 kg), mikä oli tilastollisesti merkitsevästi erilaista kuin lumeryhmässä 2 % (3 kg). Potilaiden osuus, joiden paino putosi ≥5 %, oli 86 % verrattuna 32 %:iin lumeryhmässä, ja hoitoon tarvittava määrä (NNT) = 2; potilaiden osuus, joiden paino laski ≥10 %, oli 69 % verrattuna 12 %:iin lumeryhmässä, ja NNT = 2. Painonpudotus tasoittui noin 60 viikon kohdalla. Ruoansulatuskanavan haittatapahtumien ilmaantuvuus oli 74 % verrattuna 48 %:iin lumeryhmässä, ja haittavaikutuksiin tarvittava määrä (NNH) = 3. Hoidon haittavaikutusten vuoksi keskeyttäneiden potilaiden osuus oli 7 % verrattuna lumelääkeryhmän 3 %:iin, ja NNH = 25. Toisessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa painonpudotusryhmä oli intensiivinen,1 (N intensiivinen painonpudotus1) 16 % (17 kg), mikä oli tilastollisesti merkitsevästi erilainen kuin lumeryhmässä 6 % (6 kg). Diabeettisilla potilailla tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa annostutkimuksessa (N = 1210) potilaille annettiin viikoittain 2,4 mg Semaglutidia, viikoittain 1,0 mg Semaglutidia tai lumelääkettä. 68 viikon jälkeen keskimääräiset painonpudotukset olivat 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) ja 3 % (plasebo). Potilaiden osuus, joiden paino putosi ≥5 %, oli 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) verrattuna 29 %:iin lumeryhmässä. 2,4 mg:n ja 1,0 mg:n annoksilla NNT = 9. Haittatapahtumat olivat samanlaisia ​​eri annoksilla. Painonhallintaan tehdyssä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (N = 803) ei-diabeettiset osallistujat saivat viikoittain hoitoa 2,4 mg:lla Semaglutidia 20 viikon ajan, minkä jälkeen heidät jaettiin satunnaisesti Semaglutid-hoitoa jatkavaan ryhmään tai lumelääkeryhmään. 48 viikon jälkeen Semaglutid-hoitoa jatkava ryhmä menetti 8 % painostaan, kun taas lumeryhmä nousi 7 % painostaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että Semaglutid on GLP-1-reseptoriagonistilääke, jolla on käyttöarvoa useilla aloilla. Diabeteshoidossa se kontrolloi tehokkaasti veren glukoositasoja sitoutumalla GLP-1-reseptoreihin, edistämällä insuliinin eritystä ja estämällä glukagonin vapautumista, mikä tarjoaa tärkeän hoitovaihtoehdon tyypin 2 diabetespotilaille. Liikalihavuuden hoidossa Semaglutid vähentää merkittävästi energian saantia sellaisilla mekanismeilla kuin ruokahaluttomuus ja mahalaukun tyhjenemisen viivästyminen, mikä auttaa lihavia potilaita laihduttamaan ja parantamaan aineenvaihdunnan tilaa. Lisäksi Semaglutidilla on potentiaalisia käyttömahdollisuuksia sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa. Sen kardiovaskulaaristen riskitekijöiden parantaminen tarjoaa uuden lähestymistavan kardiovaskulaaristen tapahtumien esiintyvyyden vähentämiseen.

Tietoja kirjoittajasta

Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.

Tieteellisen lehden kirjoittaja

Hegner P on tutkija Regensburgin yliopistossa. Hänen työnsä kattaa kemian, sydän- ja verisuonijärjestelmän ja kardiologian. Kemiassa hän tutkii reaktioita, jotka liittyvät sydän- ja verisuoniterveyteen. Sydän- ja verisuonijärjestelmän tutkimuksissa hän tutkii sydämen ja verisuonten toimintoja ja etsii terapeuttisia oivalluksia. Hänen kardiologiatutkimuksensa keskittyy sydänsairauksien ehkäisyyn, diagnosointiin ja hoitoon.

Hegnerin panos on merkittävä. Hänen kemialliset näkemyksensä ovat kannustaneet uusien sydän- ja verisuonilääkkeiden kehittämiseen. Hänen työnsä sydän- ja verisuonimekanismien parissa on lisännyt ymmärrystä sydän- ja verisuonisairauksista. Kliinisesti hänen tutkimuksensa on parantanut sydänsairauksien hallintaa ja nostanut potilaiden hoidon tasoa. Kaiken kaikkiaan Hegnerin monitieteinen lähestymistapa rikastuttaa sydän- ja verisuonilääkettä, tarjoten toivoa sairauksien vähentämisestä ja paremmista potilaiden tuloksista. Hegner P on lueteltu lainausviitteessä ^[9].

▎ Asiaankuuluvat lainaukset

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: uusi aamunkoitto diabeetikoille[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et ai. Rakenteellisia näkemyksiä GLP-1R:n aktivaatiosta pienimolekyylisen agonistin [J] toimesta. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oraalinen semaglutidi, ensimmäinen nieltävä glukagonin kaltainen peptidi-1-reseptoriagonisti: Voisiko se olla taikaluoti tyypin 2 diabetekselle?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et ai. Semaglutidi alentaa jyrsijöiden ruumiinpainoa hajautettujen hermopolkujen kautta [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Suolistosta ja aivoista peräisin olevan glukagonin kaltaisen peptidin ja sen reseptoriagonistin hermovaikutukset [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et ai. Semaglutidin vaikutukset ylipainoisten tai liikalihavien ihmisten sydän- ja verisuonituloksiin (SELECT) Perusteet ja suunnittelu[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutidin ja semaglutidin löytäminen ja kehittäminen[J]. Endokrinologian rajat, 2019, 10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et ai. Semaglutidi lupaavana liikalihavuuden vastaisena lääkkeenä [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et ai. Semaglutidi parantaa supistumistoimintoa eristetyssä ihmisen eteisessä [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et ai. Semaglutidin pitkäaikaiset painonpudotusvaikutukset lihavuudessa ilman diabetesta SELECT-tutkimuksessa [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et ai. Semaglutidin vaikutus henkilöillä, joilla on liikalihavuutta tai ylipainoa ilman diabetesta [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutidin [J] toimintamekanismin valokeilassa. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.  

Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.