Semaglutid 10mg

▎ Semaglutid Yapı

▎ Semaglutid Araştırması

Semaglutid'in araştırma geçmişi nedir?

Semaglutid, GLP-1 reseptör agonisti olarak sınıflandırılan bir insan glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) analoğudur. GLP-1, yemekten sonra bağırsak hücreleri tarafından salgılanan doğal bir hormondur. İnsülin sekresyonunu arttırmada ve glukagon sekresyonunu inhibe etmede rol oynar, böylece kan şekeri seviyelerini düzenler. Semaglutid'in gelişimi, GLP-1'in fizyolojik fonksiyonlarının derinlemesine araştırılmasından kaynaklanmıştır. Bununla birlikte, GLP-1'in vücutta son derece kısa bir yarı ömrü vardır, yalnızca yaklaşık 1 ila 2 dakika sürer; bu, vücuttaki dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimleri tarafından parçalanmaya duyarlılığına atfedilir. Bu sınırlamanın üstesinden gelmek için bilim adamları, spesifik amino asit ikameleri ve koruyucu grupların eklenmesi yoluyla GLP-1'in yapısını değiştirdiler, DPP-4 enzimlerine karşı direncini arttırdılar ve böylece etki süresini uzattılar ^[1] . Semaglutid'in yapısında 8. pozisyondaki alaninin yerini α-aminoizobütirik asit (Aib) alır. Bu değişiklik yalnızca ilacın stabilitesini arttırmakla kalmaz, aynı zamanda GLP-1 reseptörüne bağlanmasını da güçlendirir (Ma H, 2020). Ek olarak, C terminaline bağlanan ve γ-glutamin yoluyla lizin kalıntılarına bağlanan benzersiz bir yağ asidi yan zinciri, yarılanma ömrünü daha da uzatarak haftada bir kez enjeksiyona veya günde bir kez oral uygulamaya olanak tanır ^[1] . Başlangıçta doğal GLP-1'in araştırılmasına ve modifikasyonuna dayanan Semaglutid, tip 2 metabolizması olan hastalar için daha etkili tedavi seçenekleri sunmayı amaçlamaktadır ^{[1, 2]} . Yapısal optimizasyonun ardından GLP-1'in fizyolojik aktivitesini korurken, farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde geliştirerek önemli bir uzun etkili GLP-1 reseptör agonisti haline gelir. Semaglutid'in araştırılması ve geliştirilmesi, tip 2 metabolizmanın tedavisi için büyük önem taşıyor ve hastalara yeni seçenekler sunuyor. Yapıyı optimize ederek, doğal GLP-1'in yarı ömrünün kısa olması sorununun üstesinden gelerek ilacın stabilitesini ve etki süresini artırır.

Semaglutid'in etki mekanizması nedir?

Semaglutid, uzun etkili bir glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistidir ve etki mekanizması aşağıdaki gibidir:

Kan Şekeri Düzenlemesi: Yeni bir glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonisti (GLP-1RA) olan Semaglutid, esas olarak hastaların yiyecek isteklerini azaltır ve iştahı baskılayarak yüksek yağlı gıdalara olan tercihlerini azaltır. Hipotalamustaki beslenme merkezini düzenleyerek besin alımını azaltır, tokluğu arttırır, mide boşalmasını engelleyerek gastrointestinal motiliteyi azaltarak kilo verme hedefine ulaşır. Kilo kaybı, insülin direncini iyileştirmeye yardımcı olur ve kan şekeri seviyelerini daha da düzenler ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutid, dağıtılmış sinir yolları yoluyla kemirgenlerde kilo kaybına neden olur. Çalışmalar Semaglutid'in doğrudan beyin sapı, septal çekirdek ve hipotalamus gibi bölgelere etki ettiğini göstermiştir. Kan-beyin bariyerini geçmese de, ventriküler çevredeki organlar ve ventriküllerin yakınındaki belirli bölgeler aracılığıyla beyinle etkileşime girer. Doğrudan Semaglutid tarafından hedeflenen arka beyin bölgeleri ve lateral parabrakiyal çekirdek gibi doğrudan GLP-1R etkileşimi olmayan ikincil bölgeler dahil olmak üzere 10 beyin bölgesinde merkezi c-Fos aktivasyonunu indükler. Otomatik analiz, aktivasyonun, lateral parabrakiyal çekirdekteki nöronlar tarafından kontrol edilen, dolayısıyla kan şekeri seviyelerini düzenleyen öğünlerin sonlandırılmasıyla ilişkili olabileceğini göstermektedir ^[4].

Gastrointestinal Düzenleme: Semaglutid, gastrointestinal sistemdeki GLP-1 reseptörleri üzerinde etkilidir. Vagus sinirinin afferent yolu yoluyla, gastrointestinal motiliteyi düzenlemek için beyindeki soliter sistemin çekirdeği ve vagus sinirinin dorsal motor çekirdeği gibi alanlara etki eder. Gastrik antrumun kasılmasını engelleyebilir, pilorik sfinkterin gerginliğini artırabilir, yiyeceğin midede kalma süresini uzatabilir ve duodenuma girişini geciktirebilir, yemek sonrası kan şekerinde hızlı bir artışı önleyebilir ve kan şekeri değişikliklerini daha stabil hale getirebilir ^[5] (Katsurada K, 2016). Ek olarak Semaglutid, merkezi sinir sistemindeki, özellikle hipotalamusun kavisli çekirdeği ve paraventriküler çekirdeği gibi alanlardaki GLP-1 reseptörleri üzerinde etki gösterir. Nöropeptit Y (NPY) ve agouti ile ilişkili protein (AgRP) gibi iştah uyarıcı faktörlerin salınımını inhibe eder ve aynı zamanda pro-opiomelanokortin (POMC) nöronlarını aktive ederek a-melanosit uyarıcı hormonun (α-MSH) salgılanmasını teşvik eder ^[5] . Bu etkiler tokluk hissi yaratır, açlığı azaltır ve besin alımını azaltır, dolaylı olarak kan şekeri kontrolüne olumlu etki yapar.

Kardiyovasküler Koruma: Semaglutid, vasküler endotel hücrelerinin nitrik oksit (NO) gibi vazodilatör faktörleri serbest bırakmasını destekleyebilir, vasküler dilatasyon yeteneğini artırabilir ve kan akışı perfüzyonunu iyileştirebilir. Aynı zamanda inflamatuar yanıtları ve oksidatif stresi engeller, vasküler endotelyal hücrelere verilen hasarı azaltır ve ateroskleroz riskini azaltır. Ayrıca Semaglutid, iştahı ve gıda alımını azaltarak kilo kaybına yardımcı olur, lipit metabolizması bozukluklarını iyileştirir, trigliserit ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) düzeylerini azaltır ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C) düzeyini artırır. Ayrıca böbrek hemodinamisini ve nöroendokrin fonksiyonlarını düzenleyerek hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini azaltarak kan basıncı üzerinde faydalı etkileri olabilir ^..

WAT'ın BAT dönüşümüne ve BAT aktivasyonuna semaglutid ve transkripsiyonel düzenleme.

Kaynak: PubMed ^[12]

Anahtar deneyler ve çalışmalar nelerdir?

Kimyasal Yapının Tasarımı ve Optimizasyonu: Semaglutid'i tasarlarken, ilacın etki süresini uzatmak için albümine tersine çevrilebilir bağlanma yöntemi benimsendi. Yağ asitleri ve bağlayıcıların optimal kombinasyonunu belirleyerek, GLP-1 reseptörünün (GLP-1R) etkinliğini korurken albümine bağlanma kapasitesi maksimuma çıkarıldı ^[7].

İlaç Uygulaması: Semaglutid, nispeten uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahip olan ve haftada bir kez deri altı enjeksiyona izin veren bir glukagon benzeri peptid-1 reseptör agonistidir (GLP-1 RA). Tip 2 metabolizması (T2DM) olan hastalarda, haftada bir kez subkutan Semaglutid enjeksiyonunun kilo verme etkisi, haftada bir kez uygulanan diğer GLP-1RA'lara göre daha üstündür. Tip 2 diyabeti olmayan obez hastalar için yapılan bir faz II doz araştırma çalışmasında, günde bir kez deri altı Semaglutid enjeksiyonu, plaseboya ve günde bir kez 3,0 mg liraglutide kıyasla daha iyi bir kilo verme etkisi gösterdi. Bu çalışmada Semaglutid'in neden olduğu kilo kaybının derecesi, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından belirlenen kilo verme ilaçları standartlarını aşmıştır ve güvenlidir, bu da Semaglutid'in günde bir kez deri altı enjeksiyonunun gelecekte bir kilo verme ilacı olma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir ^[8].

Kalp Fonksiyonunu İyileştirerek Kardiyovasküler Hastalıkların Tedavisi: STEP-HFpEF çalışmasının sonuçları, yüksek doz antidiyabetik glukagon benzeri peptit 1 agonisti Semaglutid'in, korunmuş ejeksiyon fraksiyonu (HFpEF) ile kalp yetmezliğine bağlı semptomları önemli ölçüde iyileştirdiğini ve N-terminal pro-B-tipi natriüretik peptid (NT-proBNP) seviyesini azalttığını gösterdi. Araştırma testleri, Semaglutid ile akut tedavinin, aritmi eğilimini artırmadan, doza bağlı olarak insan atriyal trabeküllerinin gerilimini üç kattan fazla artırabildiğini bulmuştur. Bu etki sarkoplazmik retikulum tarafından Ca2+ alımındaki artışa bağlı olabilir. Kalp yetmezliği olan hastalarda yüksek dozda Semaglutid tedavisi atriyal fonksiyonu iyileştirebilir ve böylece semptomları hafifletebilir ^[9].

Semaglutid, alkolsüz steatohepatit (NASH) tedavisi için araştırılmaktadır: Semaglutid'in rasyonel tasarımı, tip 2 metabolizması olan hastalarda kan şekeri kontrolünün, vücut ağırlığının, kan basıncının, kan lipitlerinin, β hücre fonksiyonunun ve kardiyovasküler sistemin iyileştirilmesine büyük katkılar sağlamıştır. Ayrıca Semaglutid'in oral formülasyonunun geliştirilmesi hastaların tedaviye uyumu açısından ek bir avantaj sağlayabilir ^[7].

Semaglutid'in farklı popülasyonlar arasında kilo verme etkileri açısından farklılıklar nelerdir?

Önceden kardiyovasküler hastalıkları, aşırı kilosu veya obezitesi olan ancak metabolizması olmayan yetişkinler: SELECT kardiyovasküler sonuçlar çalışmasında Semaglutid, önceden kardiyovasküler hastalıkları, fazla kilosu veya obezitesi olan ve metabolizması olmayan 17.604 yetişkinde majör olumsuz kardiyovasküler olayları %20 azalttı ^[10] (Ryan DH, 2024). Bu önceden belirlenmiş analizde araştırmacılar, temel vücut kitle indeksine (BMI) göre Semaglutid'in vücut ağırlığı, antropometrik sonuçlar, güvenlik ve tolere edilebilirlik üzerindeki etkilerini incelediler. Semaglutid alan hastalar, 65 hafta içinde vücut ağırlığında 4 yıla kadar süren sürekli bir azalma yaşadı. 208 haftada, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında Semaglutid vücut ağırlığında (-%10,2), bel çevresinde (-7,7 cm) ve bel-boy oranında (-%6,9) ortalama bir azalmaya yol açarken, plasebo grubunda sırasıyla %-1,5, -1,3 cm ve -%1,0 azalma elde edildi ve plasebo ile yapılan tüm karşılaştırmalar istatistiksel olarak anlamlıydı. Hem erkeklerde hem de kadınlarda, tüm etnik gruplarda, vücut tiplerinde ve bölgelerde klinik olarak anlamlı kilo kaybı meydana geldi. Semaglutid daha az ciddi advers olayla ilişkilendirildi. Her BMI kategorisi için (<30, 30 ila <35, 35 ila <40 ve ≥40 kg/m²), Semaglutid'in ciddi advers olaylarının insidansı (100 kişi-yılı başına gözlenen olay sayısı) daha düşüktü (Semaglutid için 43,23, 43,54, 51,07 ve 47,06 ve 50,48, Plasebo için 49.66, 52.73 ve 60.85). Semaglutid, deneme ürününün bırakılmasının artan oranıyla ilişkilendirildi. BMI kategorisi azaldıkça ilacı bırakma oranı arttı. SELECT çalışmasında, 208 haftada Semaglutid, plaseboya kıyasla anlamlı klinik kilo kaybı ve antropometrik değerlerde iyileşme sağladı ve kilo kaybı 4 yıl boyunca devam etti.

Obez veya aşırı kilolu ancak metabolizması olmayan kişiler: Sistematik bir inceleme, Semaglutid'in obez veya aşırı kilolu ancak metabolizması olmayan bireylerdeki etkinliğini ve güvenliğini değerlendirdi ^[11] . Bu derleme, Semaglutid'in kilo kaybı, metabolik parametreler ve genel sağlık sonuçları üzerindeki etkilerini vurgulayan çok sayıda klinik çalışmanın sonuçlarını sentezledi. Sonuçlar, Semaglutid'in önemli kilo kaybı ve obezite ile ilişkili sağlık göstergelerinde iyileşme ile ilişkili olduğunu ve obez hastalar için değerli bir tedavi seçeneği olabileceğini gösterdi.

Diyabetik olmayan hastalar (birden fazla RKÇ'den elde edilen kanıtlar): 4 randomize kontrollü çalışmada, başlangıç ​​vücut ağırlığı 96 ila 105 kg olan hastalara, kilo verme tedavisi için haftalık 2,4 mg Semaglutid subkutan enjeksiyonu ve yaşam tarzı müdahaleleri (danışmanlık, diyet ve fiziksel aktivite) uygulandı. Diyabetik olmayan hastalarla (N = 1961) yapılan bir randomize kontrollü çalışma, 68 hafta sonra ortalama kilo kaybının %15 (15 kg) olduğunu gösterdi; bu, plasebo grubundaki %2'den (3 kg) istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı. ≥%5 kilo kaybı olan hastaların oranı %86 iken plasebo grubunda bu oran %32 idi ve tedavi edilmesi gereken sayı (NNT) = 2; ≥%10 kilo kaybı olan hastaların oranı %69 iken plasebo grubunda bu oran %12 idi ve NNT = 2 idi. Kilo kaybı yaklaşık 60 haftada sabitlendi. Gastrointestinal advers olay insidansı (AE'ler) %74 iken plasebo grubunda bu oran %48'dir ve zarar verilmesi gereken sayı (NNH) = 3'tür. Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı %7 iken plasebo grubunda bu oran %3 ve NNH = 25'tir. Yoğun yaşam tarzı müdahalesi içeren başka bir randomize kontrollü çalışmada (N = 611), Semaglutid grubundaki kilo kaybı %16 olmuştur. (17 kg), bu da plasebo grubundaki %6'dan (6 kg) istatistiksel olarak anlamlı derecede farklıydı. Diyabetik hastalar (N = 1210) için doz araştırmalı randomize kontrollü bir çalışmada, hastalara haftalık 2,4 mg Semaglutid, haftalık 1,0 mg Semaglutid veya plasebo verildi. 68 hafta sonra ortalama kilo kaybı sırasıyla %10 (2,4 mg), %7 (1,0 mg) ve %3 (plasebo) olmuştur. ≥%5 kilo kaybı olan hastaların oranı %69 (2,4 mg), %57 (1,0 mg) iken plasebo grubunda bu oran %29'du. 2,4 mg ve 1,0 mg dozlar için NNT = 9. Olumsuz olaylar farklı dozlar arasında benzerdi. Kilo koruma randomize kontrollü bir çalışmada (N = 803), diyabetik olmayan katılımcılar 20 hafta boyunca haftalık 2,4 mg Semaglutid tedavisi aldı ve ardından rastgele Semaglutid tedavisine devam eden bir gruba veya plasebo grubuna bölündü. 48 hafta sonra Semaglutid tedavisine devam eden grup vücut ağırlığının %8'ini kaybederken, plasebo grubu vücut ağırlığının %7'sini kazandı.

Sonuç olarak Semaglutid, birçok alanda uygulama değeri olan bir GLP-1 reseptör agonisti ilaçtır. Metabolizma tedavisi alanında, GLP-1 reseptörlerine bağlanarak, insülin sekresyonunu teşvik ederek ve glukagon salınımını inhibe ederek kan şekeri düzeylerini etkili bir şekilde kontrol ederek tip 2 metabolizması olan hastalar için önemli bir tedavi seçeneği sunar. Obezite tedavisi açısından Semaglutid, merkezi iştah bastırma ve gecikmiş mide boşalması gibi mekanizmalar yoluyla enerji alımını önemli ölçüde azaltarak obez hastaların kilo vermesine ve metabolik durumlarının iyileşmesine yardımcı olur. Ayrıca Semaglutid, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde de potansiyel uygulama umutları göstermektedir. Kardiyovasküler risk faktörlerinin iyileştirilmesi, kardiyovasküler olayların görülme sıklığının azaltılmasına yönelik yeni bir yaklaşım sağlar.

Yazar Hakkında

Yukarıda belirtilen materyallerin tümü Cocer Peptides tarafından araştırılmış, düzenlenmiş ve derlenmiştir.

Bilimsel Dergi Yazarı

Hegner P, Regensburg Üniversitesi'nde araştırmacıdır. Çalışmaları Kimya, Kardiyovasküler Sistem ve Kardiyoloji alanlarını kapsamaktadır. Kimya bölümünde kardiyovasküler sağlıkla bağlantılı reaksiyonları araştırıyor. Kardiyovasküler Sistem çalışmalarında kalp ve damar fonksiyonlarını araştırarak terapötik içgörüler arıyor. Kardiyoloji araştırması kalp hastalığının önlenmesi, teşhisi ve tedavisine odaklanmaktadır.

Hegner'in katkıları önemlidir. Onun kimyasal içgörüleri yeni kardiyovasküler ilaç gelişimini teşvik etti. Kalp ve damar mekanizmaları üzerine yaptığı çalışmalar, kardiyovasküler hastalıkların anlaşılmasını geliştirmiştir. Klinik olarak yaptığı araştırma, kalp hastalığı yönetimini iyileştirerek hasta bakımı standartlarını yükseltti. Genel olarak Hegner'in multidisipliner yaklaşımı kardiyovasküler tıbbı zenginleştiriyor, hastalık yükünün azalması ve hasta sonuçlarının daha iyi olması için umut sunuyor. Hegner P, alıntı referansında listelenmiştir ^[9].

▎ İlgili Alıntılar

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: şeker hastaları için yeni şafak[J]. Pakistan Tabipler Birliği Dergisi, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, ve diğerleri. Küçük bir molekül agonisti[J] tarafından GLP-1R'nin aktivasyonuna ilişkin yapısal bilgiler. Hücre Araştırması, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung CH. Oral Semaglutid, İlk Sindirilebilir Glukagon Benzeri Peptid-1 Reseptör Agonist: Tip 2 Metabolizması için Sihirli Bir Mermi Olabilir mi?[J]. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, ve diğerleri. Semaglutid, dağıtılmış sinir yolları aracılığıyla kemirgenlerde vücut ağırlığını azaltır[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bağırsak ve beyinden türetilen glukagon benzeri peptid-1 ve reseptör agonisti [J]'nin sinirsel etkileri. Metabolizma Araştırmaları Dergisi, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, ve diğerleri. Fazla Kilolu veya Obeziteli Kişilerde Semaglutid'in Kardiyovasküler Sonuçlar Üzerindeki Etkileri (SELECT) mantığı ve tasarımı[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutid ve Semaglutid'in Keşfi ve Geliştirilmesi[J]. Endokrinolojide Sınırlar, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, ve diğerleri. Gelecek vaat eden bir antiobezite ilacı olarak Semaglutid[J]. Obezite İncelemeleri, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, ve diğerleri. Semaglutid izole insan atriyumunda kasılma fonksiyonunu iyileştirir[J]. Avrupa Kalp Dergisi, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, ve diğerleri. SELECT denemesinde [J] semaglutidin metabolizması olmayan obezitede uzun vadeli kilo kaybı etkileri. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, ve ark. Metabolizması Olmayan Obezite veya Fazla Kilolu Bireylerde Semaglutid'in Etkisi[J]. Cureus Tıp Bilimleri Dergisi, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutid'in Etki Mekanizmasına Bakış[J]. Moleküler Biyolojide Güncel Sorunlar, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.  

Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.