Semaglutiid 10 mg

▎ Semaglutiidi struktuur

▎ Semaglutiidi uuring

Mis on Semaglutiidi uurimistöö taust?

Semaglutiid on inimese glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) analoog, mis on klassifitseeritud GLP-1 retseptori agonistiks. GLP-1 on looduslik hormoon, mida eritavad soolestiku rakud pärast söömist. See mängib rolli insuliini sekretsiooni soodustamisel ja glükagooni sekretsiooni pärssimisel, reguleerides seeläbi vere glükoosisisaldust. Semaglutidi väljatöötamine sai alguse GLP-1 füsioloogiliste funktsioonide põhjalikust uurimisest. Kuid GLP-1 poolväärtusaeg organismis on äärmiselt lühike, see kestab vaid umbes 1–2 minutit, mis on tingitud selle vastuvõtlikkusest laguneda organismis dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) ensüümide toimel. Selle piirangu ületamiseks muutsid teadlased GLP-1 struktuuri spetsiifiliste aminohapete asenduste ja kaitserühmade lisamisega, suurendades selle resistentsust DPP-4 ensüümide suhtes ja pikendades seega selle toime kestust ^[1] . Semaglutiidi struktuuris on 8. positsioonil olev alaniin asendatud α-aminoisovõihappega (Aib). See muutus mitte ainult ei paranda ravimi stabiilsust, vaid tugevdab ka selle seondumist GLP-1 retseptoriga (Ma H, 2020). Lisaks pikendab selle C-otsaga ühendatud ainulaadne rasvhappe kõrvalahel, mis on seotud y-glutamiini kaudu lüsiinijääkidega, poolväärtusaega veelgi, võimaldades süstimist kord nädalas või suukaudset manustamist ^[1] . Algselt loodusliku GLP-1 uurimisel ja modifikatsioonil põhineva Semaglutidi eesmärk on pakkuda 2. tüüpi ainevahetusega patsientidele tõhusamaid ravivõimalusi ^{[1, 2]} . Pärast struktuuri optimeerimist säilitab see GLP-1 füsioloogilise aktiivsuse, parandades samal ajal oluliselt selle farmakokineetilisi omadusi, muutudes oluliseks pika toimeajaga GLP-1 retseptori agonistiks. Semaglutiidi uurimis- ja arendustööl on suur tähtsus 2. tüüpi ainevahetuse ravis, pakkudes patsientidele uusi valikuvõimalusi. Struktuuri optimeerimisega ületab see loodusliku GLP-1 lühikese poolväärtusaja probleemi, suurendades ravimi stabiilsust ja toime kestust.

Mis on Semaglutidi toimemehhanism?

Semaglutiid on pikatoimeline glükagoonitaoline peptiid-1 (GLP-1) retseptori agonist ja selle toimemehhanism on järgmine:

Vere glükoosisisalduse reguleerimine: uudse glükagoonitaolise peptiid-1 retseptori agonistina (GLP-1RA) vähendab Semaglutid peamiselt patsientide söögiisu ja vähendab nende eelistamist rasvase toidu järele, pärssides söögiisu. See reguleerib toitumiskeskust hüpotalamuses, vähendades toidutarbimist, suurendades küllastustunnet, pärssides mao tühjenemist ja vähendades seedetrakti motoorikat, saavutades seega kaalulanguse eesmärgi. Kaalulangus aitab parandada insuliiniresistentsust ja reguleerib veelgi vere glükoosisisaldust ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutiid kutsub närilistel esile kaalulanguse hajutatud närviradade kaudu. Uuringud on näidanud, et Semaglutid toimib otseselt sellistes piirkondades nagu ajutüvi, vaheseina tuum ja hüpotalamus. Kuigi see ei läbi hematoentsefaalbarjääri, suhtleb see ajuga vatsakeste ümber paiknevate organite ja spetsiifiliste vatsakeste lähedal asuvate piirkondade kaudu. See indutseerib tsentraalse c-Fos aktivatsiooni 10 ajupiirkonnas, sealhulgas Semaglutidi poolt otseselt suunatud tagaaju piirkondades ja sekundaarsetes piirkondades, millel puudub otsene GLP-1R interaktsioon, nagu külgmine parabrahhiaalne tuum. Automaatne analüüs näitab, et aktiveerumine võib olla seotud külgmise parabrahhiaalse tuuma neuronite poolt kontrollitavate söögikordade lõpetamisega, reguleerides seeläbi vere glükoosisisaldust ^[4].

Seedetrakti regulatsioon: Semaglutiid toimib seedetrakti GLP-1 retseptoritele. Vagusnärvi aferentse raja kaudu toimib see aju piirkondades, nagu üksildase trakti tuum ja vagusnärvi dorsaalne motoorne tuum, et reguleerida seedetrakti motoorikat. See võib pärssida mao antrumi kokkutõmbumist, suurendada püloorse sulgurlihase pinget, pikendada toidu viibimisaega maos ja aeglustada selle sisenemist kaksteistsõrmiksoolde, hoides ära vere glükoosisisalduse kiire tõusu pärast sööki ja muutes vere glükoosisisalduse muutused stabiilsemaks ^[5] (Katsurada K, 2016). Lisaks toimib Semaglutid kesknärvisüsteemi GLP-1 retseptoritele, peamiselt sellistes piirkondades nagu hüpotalamuse kaaretuum ja paraventrikulaarne tuum. See pärsib söögiisu stimuleerivate tegurite, nagu neuropeptiid Y (NPY) ja agoutiga seotud valgu (AgRP) vabanemist ning samal ajal aktiveerib pro-opiomelanokortiini (POMC) neuroneid, soodustades α-melanotsüüte stimuleeriva hormooni (α-MSH) sekretsiooni ^[5] . Need mõjud tekitavad küllastustunde, vähendavad nälga ja vähendavad toidutarbimist, avaldades kaudselt positiivset mõju vere glükoosisisalduse kontrollile.

Kardiovaskulaarne kaitse: Semaglutiid võib soodustada veresoonte endoteelirakkude vabastamist vasodilateerivatest teguritest, nagu lämmastikoksiid (NO), suurendades veresoonte laienemise võimet ja parandades verevoolu perfusiooni. Samal ajal pärsib see põletikulisi reaktsioone ja oksüdatiivset stressi, vähendab veresoonte endoteelirakkude kahjustusi ja vähendab ateroskleroosi riski. Lisaks, vähendades söögiisu ja toidutarbimist, aitab Semaglutid vähendada kehakaalu, parandab lipiidide ainevahetuse häireid, vähendab triglütseriidide ja madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C) taset ning tõstab kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C) taset. Sellel võib olla kasulik mõju ka vererõhule, reguleerides neerude hemodünaamikat ja neuroendokriinseid funktsioone, vähendades hüpertensiooni ja südame-veresoonkonna haiguste riskitegureid ^[6].

WAT-i PVT-ks muundamise ja BAT-i aktiveerimise semaglutiid ja transkriptsiooniline reguleerimine.

Allikas: PubMed ^[12]

Millised on peamised katsed ja uuringud?

Keemilise struktuuri kujundamine ja optimeerimine: Semaglutidi kavandamisel võeti kasutusele albumiiniga pöörduva seondumise meetod, et pikendada ravimi toime kestust. Määrates kindlaks rasvhapete ja linkerite optimaalse kombinatsiooni, säilitades samal ajal GLP-1 retseptori (GLP-1R) efektiivsuse, maksimeeriti albumiiniga seondumisvõime ^[7].

Ravimi kasutamine: Semaglutiid on glükagoonilaadne peptiid-1 retseptori agonist (GLP-1 RA), millel on suhteliselt pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg, mis võimaldab üks kord nädalas subkutaanset süstimist. 2. tüüpi metabolismiga (T2DM) patsientidel on Semaglutidi kord nädalas subkutaanse süstimise kaalulangus parem kui teiste kord nädalas manustatavate GLP-1RA-de puhul. II faasi annuse uurimise uuringus rasvunud patsientidel, kellel ei olnud T2DM-i, näitas Semaglutidi üks kord päevas subkutaanne süstimine paremat kaalulangusefekti kui platseebo ja üks kord päevas manustatav 3,0 mg liraglutiidi. Semaglutidi põhjustatud kaalulangus ületas selles uuringus Euroopa Ravimiagentuuri (EMA) ja USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) kehtestatud kaalulangetusravimite standardeid ning see on ohutu, mis näitab, et Semaglutidi üks kord päevas nahaalune süstimine võib tulevikus muutuda kaalulangetusravimiks ^[8].

Südame-veresoonkonna haiguste ravi südamefunktsiooni parandamise kaudu: STEP-HFpEF uuringu tulemused näitasid, et suures annuses antidiabeetiline glükagoonitaoline peptiid 1 agonist Semaglutid parandas oluliselt südamepuudulikkusega seotud sümptomeid säilinud väljutusfraktsiooniga (HFpEF) ja vähendas N-terminaalse NP-peptiidnatri NT-B-tüüpi pro-B-tüüpi peptiidi taset. Uuringutest on leitud, et äge ravi Semaglutidiga võib suurendada inimese kodade trabeekulite pinget annusest sõltuval viisil rohkem kui kolm korda, ilma et see suurendaks kalduvust arütmiatele. See toime võib olla tingitud Ca2+ omastamise suurenemisest sarkoplasmaatilise retikulumi poolt. Ravi Semaglutidiga suurtes annustes südamepuudulikkusega patsientidel võib parandada kodade funktsiooni, leevendades seeläbi sümptomeid ^[9].

Semaglutidi uuritakse mittealkohoolse steatohepatiidi (NASH) raviks: Semaglutidi ratsionaalne disain on andnud suure panuse veresuhkru kontrolli, kehakaalu, vererõhu, vere lipiidide, β-rakkude funktsiooni ja kardiovaskulaarsüsteemi parandamisse II tüüpi ainevahetusega patsientidel. Lisaks võib Semaglutidi suukaudse ravimvormi väljatöötamine anda täiendava eelise patsientide ravisoostumuse seisukohalt ^[7].

Millised on Semaglutidi kaalulangusmõjude erinevused erinevate populatsioonide vahel?

Olemasolevate südame-veresoonkonna haigustega täiskasvanud, kellel on ülekaalulisus või rasvumine, kuid ilma ainevahetuseta: SELECT kardiovaskulaarsete tulemuste uuringus vähendas Semaglutid peamisi kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid 20% võrra 17 604 täiskasvanul, kellel oli eelnevalt esinenud südame-veresoonkonna haigusi, ülekaalulisust või rasvumist ja ilma ainevahetuseta ^[10] (Ryan DH). Selles eelnevalt määratletud analüüsis uurisid teadlased Semaglutidi mõju kehakaalule, antropomeetrilistele tulemustele, ohutusele ja talutavusele vastavalt algtaseme kehamassiindeksile (KMI). Semaglutidi saanud patsientidel tekkis 65 nädala jooksul pidev kehakaalu langus, mis kestis kuni 4 aastat. 208. nädalal põhjustas Semaglutid võrreldes platseeborühmaga keskmise kehakaalu (-10,2%), vööümbermõõdu (-7,7 cm) ja vöö-kõrguse suhte (-6,9%) vähenemise, platseeborühmas aga vastavalt (-1,5%, -1,3 cm ja -1,0%) ning kõik võrdlused olid statistiliselt olulised. Kliiniliselt oluline kaalulangus toimus nii meestel kui naistel, kõigis etnilistes rühmades, kehatüüpides ja piirkondades. Semaglutiidi seostati vähemate tõsiste kõrvaltoimetega. Iga KMI kategooria puhul (<30, 30 kuni <35, 35 kuni <40 ja ≥40 kg/m²) oli Semaglutidi tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus (täheldatud sündmuste arv 100 inimaasta kohta) madalam (43,23, 43,54, 51,07, 43,54, 51,07 ja Semaglutidi puhul 50.4.8). 49,66, 52,73 ja 60,85 platseebo puhul). Semaglutiidi seostati uuringupreparaadi kasutamise katkestamise suurenemisega. Kuna KMI kategooria vähenes, suurenes katkestamise määr. SELECT-uuringus põhjustas Semaglutid 208. nädalal märkimisväärse kliinilise kehakaalu languse ja antropomeetriliste väärtuste paranemise võrreldes platseeboga ning kaalulangus püsis 4 aastat.

Isikud, kes on rasvunud või ülekaalulised, kuid ilma ainevahetuseta: süstemaatilises ülevaates hinnati Semaglutidi efektiivsust ja ohutust isikutel, kes on rasvunud või ülekaalulised, kuid ilma ainevahetuseta ^[11] . Selles ülevaates sünteesiti mitmete kliiniliste uuringute tulemused, rõhutades Semaglutidi mõju kehakaalu langusele, metaboolsetele parameetritele ja üldistele tervisetulemustele. Tulemused näitasid, et Semaglutid oli seotud olulise kaalukaotuse ja rasvumisega seotud tervisenäitajate paranemisega ning see võib olla rasvunud patsientide jaoks väärtuslik ravivõimalus.

Mitte-diabeediga patsiendid (tõendid mitmest RCT-st): 4 randomiseeritud kontrollitud uuringus said patsiendid kehakaaluga 96–105 kg iganädalaselt subkutaanselt 2,4 mg Semaglutidi ja elustiili sekkumisi (nõustamine, dieet ja füüsiline aktiivsus) kehakaalu langetamiseks. Üks randomiseeritud kontrollitud uuring mittediabeetiliste patsientidega (N = 1961) näitas, et 68 nädala pärast oli keskmine kaalulangus 15% (15 kg), mis erines statistiliselt oluliselt platseeborühma 2% (3 kg) näitajast. Patsientide osakaal, kelle kehakaalu langus oli ≥5%, oli 86%, võrreldes 32%-ga platseeborühmas ja ravimiseks vajalik arv (NNT) = 2; patsientide osakaal, kelle kaalulangus oli ≥10%, oli 69%, võrreldes 12%-ga platseeborühmas ja NNT = 2. Kaalulangus ühtlustus umbes 60. nädalal. Seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus oli 74%, võrreldes 48%-ga platseeborühmas ja kahju tekitamiseks vajalik arv (NNH) = 3. Kõrvalnähtude tõttu ravi katkestanud patsientide osakaal oli 7% võrreldes 3%-ga platseeborühmas ja NNH = 25. Teises randomiseeritud kontrollitud uuringus, kus intensiivne elustiil oli 6, oli sekkumine (NN = 6) 16% (17 kg), mis erines statistiliselt oluliselt platseeborühma 6%-st (6 kg). Diabeedihaigete (N = 1210) randomiseeritud kontrollitud annuseuuringus manustati patsientidele 2,4 mg Semaglutidi, kord nädalas 1,0 mg Semaglutidi või platseebot. 68 nädala pärast oli keskmine kaalukaotus vastavalt 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) ja 3% (platseebo). Patsientide osakaal, kelle kehakaalu langus oli ≥5%, oli 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) võrreldes 29%-ga platseeborühmas. 2,4 mg ja 1,0 mg annuste puhul oli NNT = 9. Kõrvaltoimed olid erinevate annuste puhul sarnased. Kaalu säilitamise randomiseeritud kontrollitud uuringus (N = 803) said diabeedita osalejad iganädalast ravi 2,4 mg Semaglutidiga 20 nädala jooksul ja seejärel jagati juhuslikult rühmadesse, mis jätkasid ravi Semaglutidiga või platseeborühma. 48 nädala pärast kaotas Semaglutid-ravi jätkanud rühm 8% oma kehakaalust, platseeborühmas aga 7% kehakaalust.

Kokkuvõtteks võib öelda, et Semaglutid on GLP-1 retseptori agonist, millel on kasutusväärtus mitmes valdkonnas. Ainevahetusravi valdkonnas kontrollib see tõhusalt vere glükoosisisaldust, seondudes GLP-1 retseptoritega, soodustades insuliini sekretsiooni ja pärssides glükagooni vabanemist, pakkudes olulist ravivõimalust 2. tüüpi ainevahetusega patsientidele. Rasvumise ravi aspektist vähendab Semaglutid märkimisväärselt energiatarbimist selliste mehhanismide kaudu nagu tsentraalne söögiisu pärssimine ja mao tühjenemise aeglustumine, aidates rasvunud patsientidel kaalust alla võtta ja parandada nende metaboolset seisundit. Lisaks on Semaglutidil potentsiaalsed kasutusväljavaated südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel ja ravis. Selle kardiovaskulaarsete riskitegurite parandamine annab uue lähenemisviisi kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissageduse vähendamiseks.

Autori kohta

Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.

Teadusajakirja autor

Hegner P on Regensburgi ülikooli teadlane. Tema töö hõlmab keemiat, kardiovaskulaarsüsteemi ja kardioloogiat. Keemias uurib ta reaktsioone, mis on seotud südame-veresoonkonna tervisega. Kardiovaskulaarsüsteemi uuringutes uurib ta südame ja veresoonte funktsioone, otsides terapeutilisi teadmisi. Tema kardioloogiaalane uurimus keskendub südamehaiguste ennetamisele, diagnoosimisele ja ravile.

Hegneri panus on märkimisväärne. Tema keemilised teadmised on innustanud uute kardiovaskulaarsete ravimite väljatöötamist. Tema töö südame- ja veresoonkonna mehhanismide alal on aidanud paremini mõista südame-veresoonkonna haigusi. Kliiniliselt on tema uuringud parandanud südamehaiguste juhtimist, tõstes patsientide hoolduse standardeid. Üldiselt rikastab Hegneri multidistsiplinaarne lähenemine südame-veresoonkonna meditsiini, pakkudes lootust haiguskoormuse vähendamisele ja patsientide parematele tulemustele. Hegner P on loetletud tsitaadi viites ^[9].

▎ Asjakohased tsitaadid

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: uus koidik diabeetikutele[J]. Pakistani meditsiiniliidu ajakiri, 2023, 73 (3): 721.DOI: 10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X jt. Struktuursed ülevaated GLP-1R aktiveerimisest väikese molekuli agonisti [J] poolt. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Suukaudne semaglutiid, esimene allaneelatav glükagoonitaoline peptiid-1 retseptori agonist: kas see võib olla võlukuul 2. tüüpi ainevahetuse jaoks?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ jt. Semaglutiid alandab näriliste kehakaalu hajutatud närviradade kaudu [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Soolest ja ajust pärineva glükagoonitaolise peptiidi-1 ja selle retseptori agonisti mõju närvisüsteemile [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM jt. Semaglutiidi mõju kardiovaskulaarsetele tulemustele ülekaaluliste või rasvunud inimeste (SELECT) põhjendus ja kujundus[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutiidi ja semaglutiidi avastamine ja arendamine[J]. Endokrinoloogia piirid, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J jt. Semaglutiid kui paljutõotav rasvumisvastane ravim [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S jt. Semaglutiid parandab kontraktiilset funktsiooni inimese isoleeritud aatriumis [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J jt. Semaglutiidi pikaajaline kaalukaotuse mõju rasvumise korral ilma ainevahetuseta SELECT-uuringus [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS jt. Semaglutiidi mõju rasvumise või ülekaaluga inimestele ilma ainevahetuseta [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutiidi [J] toimemehhanismi tähelepanu keskpunktis. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole ravimid, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.