|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Semaglutidna struktura
Izvor: Pub Chem |
Slijed: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekandioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekularna formula: C 187H 291N 45O59 Molekulska težina: 4114 g/mol CAS broj 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Sinonimi: Rybelsus; Ozempic ; Wegovy |
▎ Istraživanje semaglutida
Koja je pozadina istraživanja Semaglutida?
Semaglutid je analog humanog glukagonu sličan peptidu-1 (GLP-1), klasifikovan kao agonist GLP-1 receptora. GLP-1 je prirodni hormon koji luče crijevne stanice nakon jela. Ima ulogu u promicanju lučenja inzulina i inhibiciji lučenja glukagona, čime reguliše nivo glukoze u krvi. Razvoj Semaglutida potekao je iz dubinskih istraživanja fizioloških funkcija GLP-1. Međutim, GLP-1 ima izuzetno kratak poluživot u tijelu, koji traje samo oko 1 do 2 minute, što se pripisuje njegovoj podložnosti razgradnji od strane enzima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) u tijelu. Da bi prevazišli ovo ograničenje, naučnici su modifikovali strukturu GLP-1 kroz specifične aminokiselinske supstitucije i dodavanje zaštitnih grupa, povećavajući njegovu otpornost na DPP-4 enzime i na taj način produžavajući njegovo trajanje [1] . U strukturi Semaglutida, alanin na 8. poziciji je zamijenjen α-aminoizobuternom kiselinom (Aib). Ova promjena ne samo da poboljšava stabilnost lijeka već i jača njegovo vezivanje za GLP-1 receptor (Ma H, 2020). Dodatno, jedinstveni bočni lanac masnih kiselina povezan sa njegovim C-terminusom, povezan preko γ-glutamina sa ostacima lizina, dodatno produžava poluživot, omogućavajući injekciju jednom tjedno ili oralnu primjenu jednom dnevno [1] . Prvobitno zasnovan na istraživanju i modifikaciji prirodnog GLP-1, Semaglutid ima za cilj da pruži efikasnije opcije lečenja za pacijente sa metabolizmom tipa 2 [1, 2] . Nakon strukturne optimizacije, zadržava fiziološku aktivnost GLP-1 dok značajno poboljšava njegova farmakokinetička svojstva, postajući važan dugodjelujući agonist GLP-1 receptora. Istraživanje i razvoj Semaglutida su od velikog značaja za liječenje metabolizma tipa 2, nudeći nove izbore pacijentima. Optimiziranjem strukture, prevazilazi problem kratkog poluživota prirodnog GLP-1, povećavajući stabilnost lijeka i trajanje djelovanja.
Koji je mehanizam djelovanja Semaglutida?
Semaglutid je dugodjelujući agonist receptora peptida-1 (GLP-1) sličnog glukagonu, a njegov mehanizam djelovanja je sljedeći:
Regulacija glukoze u krvi: Kao novi agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1RA), Semaglutid uglavnom smanjuje želju pacijenata za hranom i smanjuje njihovu sklonost prema hrani bogatoj mastima potiskivanjem apetita. Reguliše centar za hranjenje u hipotalamusu, smanjujući unos hrane, povećavajući sitost, inhibirajući pražnjenje želuca i smanjujući gastrointestinalni motilitet, čime se postiže cilj gubitka težine. Gubitak težine pomaže u poboljšanju inzulinske rezistencije i dalje reguliše nivo glukoze u krvi [3] (Kim HS, 2021). Semaglutid inducira gubitak težine kod glodara kroz distribuirane nervne puteve. Istraživanja su pokazala da semaglutid djeluje direktno na područja kao što su moždano deblo, septalna jezgra i hipotalamus. Iako ne prelazi krvno-moždanu barijeru, on stupa u interakciju s mozgom kroz cirkumventrikularne organe i specifične regije u blizini ventrikula. Inducira centralnu c-Fos aktivaciju u 10 regija mozga, uključujući regije zadnjeg mozga direktno ciljane Semaglutidom i sekundarne regije bez direktne GLP-1R interakcije, kao što je lateralno parabrahijalno jezgro. Automatska analiza ukazuje da aktivacija može biti povezana s prekidom obroka koji kontroliraju neuroni u lateralnom parabrahijalnom jezgru, čime se reguliše nivo glukoze u krvi [4].
Gastrointestinalna regulacija: Semaglutid djeluje na GLP-1 receptore u gastrointestinalnom traktu. Putem aferentnog puta vagusnog živca djeluje na područja u mozgu kao što su jezgro solitarnog trakta i dorzalno motorno jezgro vagusnog živca kako bi reguliralo gastrointestinalni motilitet. Može inhibirati kontrakciju antruma želuca, pojačati napetost piloričnog sfinktera, produžiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu i odgoditi njen ulazak u duodenum, sprječavajući brz porast glukoze u krvi nakon obroka i čineći promjene glukoze u krvi stabilnijim [5] (Katsurada K, 2016). Osim toga, Semaglutid djeluje na GLP-1 receptore u centralnom nervnom sistemu, uglavnom u područjima kao što su arkuatno jezgro i paraventrikularno jezgro hipotalamusa. Inhibira oslobađanje faktora koji stimulišu apetit kao što su neuropeptid Y (NPY) i protein srodan agouti (AgRP), a istovremeno aktivira pro-opiomelanokortin (POMC) neurone, promovišući lučenje α-melanocit-stimulirajućeg hormona (α-MSH) [5] . Ovi efekti stvaraju osjećaj sitosti, smanjuju glad i smanjuju unos hrane, što indirektno ima pozitivan utjecaj na kontrolu glukoze u krvi.
Kardiovaskularna zaštita: Semaglutid može potaknuti vaskularne endotelne stanice da oslobađaju vazodilatatorne faktore kao što je dušikov oksid (NO), povećavajući sposobnost vaskularne dilatacije i poboljšavajući perfuziju krvotoka. Istovremeno, inhibira upalne reakcije i oksidativni stres, smanjuje oštećenje vaskularnih endotelnih stanica i smanjuje rizik od ateroskleroze. Osim toga, smanjenjem apetita i unosa hrane, Semaglutid pomaže kod mršavljenja, poboljšava poremećaje metabolizma lipida, smanjuje nivoe triglicerida i holesterola lipoproteina niske gustine (LDL-C) i povećava nivo holesterola lipoproteina visoke gustine (HDL-C). Također može imati povoljan učinak na krvni tlak regulacijom bubrežne hemodinamike i neuroendokrinih funkcija, smanjujući rizik od hipertenzije i faktora rizika od kardiovaskularnih bolesti [6].
Semaglutidna i transkripciona regulacija konverzije WAT u BAT i aktivacije BAT.
Izvor: PubMed [12]
Koji su ključni eksperimenti i studije?
Dizajn i optimizacija hemijske strukture: Prilikom dizajniranja Semaglutida, usvojena je metoda reverzibilnog vezivanja za albumin kako bi se produžilo trajanje djelovanja lijeka. Određivanjem optimalne kombinacije masnih kiselina i linkera, uz održavanje efikasnosti GLP-1 receptora (GLP-1R), maksimiziran je kapacitet vezivanja za albumin [7].
Primena leka: Semaglutid je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) sa relativno dugim poluživotom eliminacije, što omogućava supkutanu injekciju jednom nedeljno. Kod pacijenata sa metabolizmom tipa 2 (T2DM), učinak supkutane injekcije Semaglutida jednom sedmično na mršavljenje je superiorniji u odnosu na druge GLP-1RA jednom sedmično. U ispitivanju faze II istraživanja doze za gojazne pacijente bez T2DM, supkutana injekcija Semaglutida jednom dnevno pokazala je bolji učinak mršavljenja od placeba i 3,0 mg liraglutida jednom dnevno. Stepen gubitka težine uzrokovan Semaglutidom u ovoj studiji premašio je standarde za lijekove za mršavljenje koje su postavili Evropska agencija za lijekove (EMA) i Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), i siguran je, što ukazuje na to da potkožna injekcija Semaglutida jednom dnevno ima potencijal da postane budući lijek za mršavljenje [8].
Liječenje kardiovaskularnih bolesti poboljšanjem srčane funkcije: Rezultati ispitivanja STEP-HFpEF pokazali su da visoke doze agonista antidijabetičkog glukagonu sličnog peptida 1 Semaglutid značajno poboljšavaju simptome povezane sa srčanom insuficijencijom sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF) i snižavaju nivo NB-terminalnog propeptidnog peptida (NT-proBNP). Istraživački testovi su otkrili da akutni tretman sa Semaglutidom može povećati napetost ljudskih atrijalnih trabekula za više od tri puta u zavisnosti od doze, bez povećane sklonosti ka aritmiji. Ovaj efekat može biti posledica povećanja uzimanja Ca2+ od strane sarkoplazmatskog retikuluma. Liječenje visokim dozama semaglutida kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom može poboljšati funkciju atrija, čime se ublažavaju simptomi [9].
Semaglutid se istražuje za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH): Racionalni dizajn Semaglutida je dao veliki doprinos poboljšanju kontrole glukoze u krvi, tjelesne težine, krvnog tlaka, lipida u krvi, funkcije β-ćelija i kardiovaskularnog sistema kod pacijenata sa metabolizmom tipa 2. Osim toga, razvoj oralne formulacije Semaglutida može pružiti dodatnu prednost u smislu pridržavanja terapije [7].
Koje su razlike u efektima Semaglutida na gubitak težine među različitim populacijama?
Odrasli s već postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom tjelesnom težinom ili gojaznošću, ali bez metabolizma: U ispitivanju SELECT kardiovaskularnih ishoda, Semaglutid je smanjio velike štetne kardiovaskularne događaje za 20% kod 17.604 odrasle osobe s već postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom tjelesnom težinom ili gojaznošću (DH20, bez metabolizma , DH2 i 20 ). U ovoj unaprijed određenoj analizi, istraživači su ispitali efekte Semaglutida na tjelesnu težinu, antropometrijske rezultate, sigurnost i podnošljivost prema osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI). Pacijenti koji su primali Semaglutid imali su kontinuirano smanjenje tjelesne težine unutar 65 sedmica, u trajanju do 4 godine. U 208. sedmici, u poređenju sa placebo grupom, Semaglutid je doveo do prosječnog smanjenja tjelesne težine (-10,2%), obima struka (-7,7 cm) i omjera struka i visine (-6,9%), dok je placebo grupa imala smanjenja od (-1,5%, -1,3 cm i -1,3 cm i -1,0%). Klinički značajan gubitak težine dogodio se i kod muškaraca i žena, svih etničkih grupa, tipova tijela i regija. Semaglutid je bio povezan sa manje ozbiljnih neželjenih događaja. Za svaku kategoriju BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 i ≥40 kg/m²), incidencija ozbiljnih nuspojava Semaglutida (broj događaja uočenih na 100 osoba-godina) bila je niža (43,23, 43,54, 51,60 i 6,70g. 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 za placebo). Semaglutid je bio povezan sa povećanom stopom prekida primjene ispitivanog proizvoda. Kako se kategorija BMI smanjivala, stopa prekida se povećavala. U SELECT ispitivanju, u 208 sedmici, Semaglutid je proizveo značajan klinički gubitak težine i poboljšanja antropometrijskih vrijednosti u poređenju sa placebom, a gubitak težine je trajao 4 godine.
Pojedinci koji su gojazni ili gojazni, ali bez metabolizma: Sistematski pregled procijenio je efikasnost i sigurnost Semaglutida kod osoba koje su gojazne ili gojazne, ali bez metabolizma [11] . Ovaj pregled je sintetizirao rezultate višestrukih kliničkih ispitivanja, naglašavajući efekte Semaglutida na gubitak težine, metaboličke parametre i ukupne zdravstvene rezultate. Rezultati su pokazali da je Semaglutid povezan sa značajnim gubitkom težine i poboljšanjima zdravstvenih pokazatelja povezanih s gojaznošću, te može biti vrijedna opcija liječenja za gojazne pacijente.
Pacijenti bez dijabetesa (dokazi iz više RCT-ova): U 4 randomizirana kontrolirana ispitivanja, pacijenti s osnovnom tjelesnom težinom od 96 do 105 kg primali su sedmičnu potkožnu injekciju od 2,4 mg Semaglutida i intervencije u načinu života (savjetovanje, dijeta i fizička aktivnost) za liječenje mršavljenja. Jedna randomizirana kontrolirana studija za pacijente bez dijabetesa (N = 1961) pokazala je da je nakon 68 sedmica prosječan gubitak težine bio 15% (15 kg), što se statistički značajno razlikovalo od 2% (3 kg) u placebo grupi. Udio pacijenata sa gubitkom težine od ≥5% bio je 86% u poređenju sa 32% u placebo grupi, a broj potreban za liječenje (NNT) = 2; udio pacijenata sa gubitkom težine od ≥10% bio je 69% u poređenju sa 12% u placebo grupi, i NNT = 2. Gubitak težine se izjednačio za oko 60 sedmica. Incidencija gastrointestinalnih nuspojava (AE) bila je 74% u poređenju sa 48% u placebo grupi, a broj potrebnih za štetu (NNH) = 3. Udio pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 7% u poređenju sa 3% u placebo grupi, i NNH = 25. U drugom randomiziranom ispitivanju s kontroliranim načinom života1 (intervenirano 1N ispitivanje), Semaglutid grupa je iznosila 16% (17 kg), što se statistički značajno razlikovalo od 6% (6 kg) u placebo grupi. U randomiziranoj kontrolisanoj studiji za dijabetičare (N = 1210), pacijentima je davano 2,4 mg Semaglutida sedmično, sedmično 1,0 mg Semaglutida ili placebo. Nakon 68 sedmica, prosječni gubitak težine bio je 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) i 3% (placebo). Procenat pacijenata sa gubitkom težine od ≥5% bio je 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) u poređenju sa 29% u placebo grupi. Za doze od 2,4 mg i 1,0 mg, NNT = 9. Neželjeni događaji su bili slični među različitim dozama. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju održavanja tjelesne težine (N = 803), nedijabetičari su primali sedmičnu terapiju sa 2,4 mg Semaglutida tokom 20 sedmica, a zatim su nasumično podijeljeni u grupu koja je nastavila liječenje Semaglutidom ili placebo grupu. Nakon 48 sedmica, grupa koja je nastavila liječenje Semaglutidom izgubila je 8% tjelesne težine, dok je placebo grupa dobila 7% tjelesne težine.
U zaključku, Semaglutid je lijek agonist GLP-1 receptora s primjenom u više polja. U polju metaboličkog tretmana, efikasno kontroliše nivo glukoze u krvi vezivanjem za GLP-1 receptore, promovišući lučenje insulina i inhibirajući oslobađanje glukagona, pružajući važnu opciju lečenja za pacijente sa metabolizmom tipa 2. U aspektu liječenja gojaznosti, Semaglutid značajno smanjuje unos energije kroz mehanizme kao što su centralna supresija apetita i odgođeno pražnjenje želuca, pomažući gojaznim pacijentima da izgube težinu i poboljšaju njihov metabolički status. Osim toga, Semaglutid također pokazuje potencijalne izglede za primjenu u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti. Njegovo poboljšanje kardiovaskularnih faktora rizika pruža novi pristup smanjenju incidencije kardiovaskularnih događaja.
O autoru
Sve gore navedene materijale je istražio, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor naučnog časopisa
Hegner P je istraživač na Univerzitetu u Regensburgu. Njegov rad obuhvata hemiju, kardiovaskularni sistem i kardiologiju. U hemiji istražuje reakcije povezane s kardiovaskularnim zdravljem. U studijama kardiovaskularnog sistema, on istražuje funkcije srca i krvnih žila, tražeći terapeutske uvide. Njegovo kardiološko istraživanje fokusira se na prevenciju, dijagnozu i liječenje srčanih bolesti.
Hegnerov doprinos je značajan. Njegovi hemijski uvidi potaknuli su razvoj novih kardiovaskularnih lijekova. Njegov rad na mehanizmima srca i krvnih žila poboljšao je razumijevanje kardiovaskularnih bolesti. Klinički, njegovo istraživanje je poboljšalo upravljanje srčanim bolestima, podižući standarde njege pacijenata. Sve u svemu, Hegnerov multidisciplinarni pristup obogaćuje kardiovaskularnu medicinu, nudeći nadu za smanjenje opterećenja bolesti i bolje ishode za pacijente. Hegner P je naveden u referenci citata [9].
