Semaglutid 10mg

▎ Semaglutid uppbygging

▎ Semaglutid rannsóknir

Hver er rannsóknarbakgrunnur Semaglutid?

Semaglutid er glúkagonlíkt peptíð-1 (GLP-1) hliðstæða úr mönnum, flokkað sem GLP-1 viðtakaörvi. GLP-1 er náttúrulegt hormón sem er seytt af frumum í þörmum eftir að hafa borðað. Það gegnir hlutverki við að stuðla að insúlínseytingu og hamla seytingu glúkagons og stjórnar þannig blóðsykursgildi. Þróun Semaglutid er upprunnin frá ítarlegum könnunum á lífeðlisfræðilegum virkni GLP-1. Hins vegar hefur GLP-1 afar stuttan helmingunartíma í líkamanum, sem varir aðeins um 1 til 2 mínútur, sem er rakið til næmni þess fyrir niðurbroti með dípeptidýl peptíðasa-4 (DPP-4) ensímum í líkamanum. Til að vinna bug á þessari takmörkun breyttu vísindamenn uppbyggingu GLP-1 með sérstökum amínósýruskiptum og bættu við verndarhópum, aukið viðnám þess gegn DPP-4 ensímum og lengt þannig verkunartíma þess ^[1] . Í byggingu Semaglutid er alanín í 8. stöðu skipt út fyrir α-amínóísósmjörsýru (Aib). Þessi breyting bætir ekki aðeins stöðugleika lyfsins heldur styrkir einnig bindingu þess við GLP-1 viðtakann (Ma H, 2020). Að auki, einstök fitusýruhliðarkeðja tengd C-enda þess, tengd með γ-glútamíni við lýsínleifar, lengir helmingunartímann enn frekar, sem gerir kleift að sprauta einu sinni í viku eða einu sinni á sólarhring til inntöku ^[1] . Upphaflega byggt á rannsóknum og breytingum á náttúrulegu GLP-1, miðar Semaglutid að því að bjóða upp á skilvirkari meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með umbrot af tegund 2 ^{[1, 2]} . Eftir fínstillingu á byggingu heldur það lífeðlisfræðilegri virkni GLP-1 á sama tíma og það bætir verulega lyfjahvörf þess og verður mikilvægur langverkandi GLP-1 viðtakaörvi. Rannsóknir og þróun Semaglutid hafa mikla þýðingu fyrir meðhöndlun á umbrotum af tegund 2, sem býður upp á nýtt val fyrir sjúklinga. Með því að fínstilla uppbygginguna sigrast það vandamálið með stuttum helmingunartíma náttúrulegs GLP-1, sem eykur stöðugleika og verkunartíma lyfsins.

Hver er verkunarmáti Semaglutid?

Semaglutid er langvirkur glúkagonlíkur peptíð-1 (GLP-1) viðtakaörvi og verkunarháttur þess er sem hér segir:

Blóðsykursstjórnun: Sem nýr glúkagonlíkur peptíð-1 viðtakaörvi (GLP-1RA) dregur Semaglutid aðallega úr löngun sjúklinga í mat og dregur úr vali þeirra á fituríkri matvælum með því að bæla matarlyst. Það stjórnar fóðrunarstöðinni í undirstúku, dregur úr fæðuinntöku, eykur mettun, hindrar magatæmingu og dregur úr hreyfanleika í meltingarvegi og nær þannig markmiðinu um þyngdartap. Þyngdartap hjálpar til við að bæta insúlínviðnám og stjórnar enn frekar blóðsykursgildum ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutid veldur þyngdartapi hjá nagdýrum í gegnum dreifðar taugabrautir. Rannsóknir hafa sýnt að Semaglutid verkar beint á svæði eins og heilastofn, septal kjarna og undirstúku. Þó að það fari ekki yfir blóð-heila þröskuldinn, hefur það samskipti við heilann í gegnum hringlaga líffæri og ákveðin svæði nálægt sleglunum. Það framkallar miðlæga c-Fos virkjun á 10 heilasvæðum, þar á meðal afturheilasvæðum sem Semaglutid beint miða á og aukasvæði án beinna GLP-1R víxlverkunar, svo sem hliðarhluta parabrachial kjarna. Sjálfvirk greining gefur til kynna að virkjunin gæti tengst því að máltíðir sem stjórnað er af taugafrumum í hliðarhluta parabrachial kjarnanum sé hætt og þar með stjórnað blóðsykursgildi ^[4].

Reglugerð í meltingarvegi: Semaglutid verkar á GLP-1 viðtaka í meltingarvegi. Í gegnum aðlægan farveg vagus taugarinnar, virkar það á svæði í heilanum eins og kjarna einfarvegsins og bakhreyfilkjarna vagus taugarinnar til að stjórna hreyfanleika í meltingarvegi. Það getur hamlað samdrætti magans, aukið spennuna í hringvöðva pylorus, lengt dvalartíma fæðu í maga og seinkað innkomu hans í skeifugörn, komið í veg fyrir hraða hækkun á blóðsykri eftir máltíð og gert blóðsykursbreytingar stöðugri ^[5] (Katsurada K, 2016). Að auki verkar Semaglutid á GLP-1 viðtaka í miðtaugakerfinu, aðallega á svæðum eins og bogadregnum kjarna og paraventricular nucleus í undirstúku. Það hindrar losun matarlystarörvandi þátta eins og taugapeptíð Y (NPY) og agouti-tengt prótein (AgRP), og virkjar á sama tíma pro-opiomelanocortin (POMC) taugafrumum, sem stuðlar að seytingu α-melanocyte-örvandi hormóns (α-MSH) ^[5] . Þessi áhrif mynda mettunartilfinningu, draga úr hungri og minnka fæðuinntöku, sem hefur óbeint jákvæð áhrif á blóðsykursstjórnun.

Hjarta- og æðavörn: Semaglutid getur stuðlað að æðaþelsfrumum til að losa æðavíkkandi þætti eins og nituroxíð (NO), auka getu til að víkka út æðar og bæta blóðflæði gegnflæðis. Á sama tíma hamlar það bólgusvörun og oxunarálagi, dregur úr skemmdum á æðaþelsfrumum og dregur úr hættu á æðakölkun. Þar að auki, með því að draga úr matarlyst og fæðuinntöku, hjálpar Semaglutid við þyngdartap, bætir efnaskiptasjúkdóma í fitu, dregur úr magni þríglýseríða og lágþéttni lípóprótein kólesteróls (LDL-C) og eykur magn háþéttni lípópróteins kólesteróls (HDL-C). Það getur einnig haft jákvæð áhrif á blóðþrýsting með því að stjórna blóðafl nýrna og taugainnkirtlastarfsemi, draga úr hættu á háþrýstingi og áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma ^[6].

Semaglutid og umritunarstjórnun á WAT til BAT umbreytingu og BAT virkjun.

Heimild: PubMed ^[12]

Hverjar eru helstu tilraunir og rannsóknir?

Hönnun og hagræðing á efnafræðilegri uppbyggingu: Við hönnun Semaglutid var aðferð til að binda sig við albúmín til að lengja verkunartíma lyfsins. Með því að ákvarða ákjósanlegasta samsetningu fitusýra og tengiliða, en viðhalda virkni GLP-1 viðtakans (GLP-1R), var bindingargetan við albúmín hámarkað ^[7].

Lyfjanotkun: Semaglutid er glúkagonlíkur peptíð-1 viðtakaörvi (GLP-1 RA) með tiltölulega langan brotthvarfshelmingunartíma, sem gerir ráð fyrir inndælingu einu sinni í viku undir húð. Hjá sjúklingum með umbrot af tegund 2 (T2DM) eru þyngdartapáhrif af inndælingu Semaglutid einu sinni í viku undir húð betri en annarra GLP-1RAs einu sinni í viku. Í II. stigs skammtarannsókn fyrir offitusjúklinga án T2DM sýndi inndæling Semaglutid einu sinni á sólarhring undir húð betri þyngdartapsáhrif en lyfleysa og 3,0 mg af liraglútíð einu sinni á sólarhring. Þyngdartapið af völdum Semaglutid í þessari rannsókn fór yfir staðla fyrir þyngdartapslyf sem sett eru af Lyfjastofnun Evrópu (EMA) og Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA), og það er öruggt, sem gefur til kynna að Semaglutid sprauta einu sinni á sólarhring undir húð geti orðið þyngdartapslyf í framtíðinni ^[8].

Meðferð á hjarta- og æðasjúkdómum með því að bæta hjartastarfsemi: Niðurstöður STEP-HFpEF rannsóknarinnar sýndu að háskammta sykursýkislyfja-glúkagon-líkt peptíð 1 örvandi Semaglutid bætti marktækt einkenni tengd hjartabilun með varðveittu útfallsbroti (HFpEF) og minnkaði magn N-terminal pro-B-gerð natri pro-B-peptíð. Rannsóknarpróf hafa leitt í ljós að bráðameðferð með Semaglutid getur aukið spennu gáttaþekkja manna um meira en þrisvar sinnum á skammtaháðan hátt, án aukinnar tilhneigingar til hjartsláttartruflana. Þessi áhrif geta stafað af aukinni upptöku Ca2+ af sarcoplasmic reticulum. Meðferð með háskammta Semaglutid hjá sjúklingum með hjartabilun getur bætt gáttastarfsemi og þar með létt á einkennum ^[9].

Semaglutid er í rannsókn til meðhöndlunar á óáfengri fituhepatibólgu (NASH): Skynsamleg hönnun Semaglutid hefur lagt mikið af mörkum til að bæta blóðsykursstjórnun, líkamsþyngd, blóðþrýsting, blóðfitu, β-frumuvirkni og hjarta- og æðakerfi hjá sjúklingum með umbrot af tegund 2. Þar að auki getur þróun Semaglutid til inntöku veitt aukinn kost með tilliti til meðferðarsamræmis sjúklinga ^[7].

Hver er munurinn á þyngdartapsáhrifum Semaglutid meðal mismunandi íbúa?

Fullorðnir með fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóma, ofþyngd eða offitu en án efnaskipta: Í SELECT rannsókninni á hjarta- og æðasjúkdómum minnkaði Semaglutid meiriháttar aukaverkanir á hjarta- og æðasjúkdómum um 20% hjá 17.604 fullorðnum með fyrirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóma, ofþyngd eða offitu, og án efnaskipta ^[210 , DH] (R210). Í þessari fyrirfram tilgreindu greiningu skoðuðu vísindamenn áhrif Semaglutid á líkamsþyngd, mannfræðilegar niðurstöður, öryggi og þol í samræmi við grunnlíkamsþyngdarstuðul (BMI). Sjúklingar sem fengu Semaglutid fundu fyrir samfelldri lækkun á líkamsþyngd innan 65 vikna, sem stóð í allt að 4 ár. Eftir 208 vikur, samanborið við lyfleysuhópinn, leiddi Semaglutid til meðaltalslækkunar á líkamsþyngd (-10,2%), mittismáli (-7,7 cm) og mitti-til-hæðarhlutfalli (-6,9%), en lyfleysuhópurinn hafði minnkun upp á (-1,5%, -1,3 cm og -1,0%), í sömu röð og lyfleysu, í samanburði við lyfleysu, í sömu röð og lyfleysu. Klínískt þýðingarmikið þyngdartap átti sér stað hjá bæði körlum og konum, öllum þjóðernishópum, líkamsgerðum og svæðum. Semaglutid var tengt færri alvarlegum aukaverkunum. Fyrir hvern BMI flokk (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²) var tíðni alvarlegra aukaverkana af Semaglutid (fjöldi tilvika sem komu fram á 100 mannár) lægri (43,23, 43,54, 51,07, og fyrir Semaglutid 51,07, og fyrir Semaglutid 51,07, og fyrir Semaglutid) 49,66, 52,73 og 60,85 fyrir lyfleysu). Semaglutid tengdist aukinni tíðni þess að meðferð með rannsókninni var hætt. Eftir því sem BMI flokkurinn lækkaði jókst tíðni stöðvunar meðferðar. Í SELECT rannsókninni, eftir 208 vikur, olli Semaglutid umtalsvert klínískt þyngdartap og bætingu á mannfræðilegum gildum samanborið við lyfleysu og þyngdartapið hélst í 4 ár.

Einstaklingar sem eru of feitir eða of þungir en án efnaskipta: Kerfisbundin endurskoðun metin virkni og öryggi Semaglutid hjá einstaklingum sem eru of feitir eða of þungir en án umbrota ^[11] . Þessi endurskoðun tók saman niðurstöður margra klínískra rannsókna og lagði áherslu á áhrif Semaglutid á þyngdartap, efnaskiptabreytur og heildar heilsufar. Niðurstöðurnar sýndu að Semaglutid tengdist verulegu þyngdartapi og framförum á offitutengdum heilsuvísum og það gæti verið dýrmætur meðferðarkostur fyrir offitusjúklinga.

Sjúklingar sem ekki voru með sykursýki (sönnunargögn frá mörgum RCT): Í 4 slembiröðuðum samanburðarrannsóknum fengu sjúklingar með líkamsþyngd í upphafi 96 til 105 kg vikulega 2,4 mg af Semaglutid undir húð og lífsstílsinngrip (ráðgjöf, mataræði og hreyfing) til þyngdartapsmeðferðar. Ein slembiröðuð samanburðarrannsókn fyrir sjúklinga sem ekki voru með sykursýki (N = 1961) sýndi að eftir 68 vikur var meðalþyngdartapið 15% (15 kg), sem var tölfræðilega marktækt frábrugðið 2% (3 kg) í lyfleysuhópnum. Hlutfall sjúklinga með þyngdartap ≥5% var 86% samanborið við 32% í lyfleysuhópnum og fjöldinn sem þarf til að meðhöndla (NNT) = 2; hlutfall sjúklinga með þyngdartap ≥10% var 69% samanborið við 12% í lyfleysuhópnum og NNT = 2. Þyngdartapið jafnaðist eftir um það bil 60 vikur. Tíðni aukaverkana í meltingarvegi (AE) var 74% samanborið við 48% í lyfleysuhópnum, og fjöldinn sem þarf til að skaða (NNH) = 3. Hlutfall sjúklinga sem hættu meðferðinni vegna aukaverkana var 7% samanborið við 3% í lyfleysuhópnum og NNH = 25. Í annarri slembiröðun með slembiraðaðri lífsstíl1 með samanburðarstíl 6 í samanburði við þyngdartap. Semaglutid hópurinn var 16% (17 kg), sem var tölfræðilega marktækur frábrugðinn 6% (6 kg) í lyfleysuhópnum. Í slembiraðaðri samanburðarrannsókn á skömmtum fyrir sykursýkissjúklinga (N = 1210) fengu sjúklingar vikulega 2,4 mg af Semaglutid, vikulega 1,0 mg af Semaglutid eða lyfleysu. Eftir 68 vikur var meðalþyngdartap 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) og 3% (lyfleysa). Hlutfall sjúklinga með þyngdartap ≥5% var 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) samanborið við 29% í lyfleysuhópnum. Fyrir 2,4 mg og 1,0 mg skammtana, NNT = 9. Aukaverkanirnar voru svipaðar hjá mismunandi skömmtum. Í slembiraðaðri samanburðarrannsókn á þyngdarviðhaldi (N = 803) fengu þátttakendur sem ekki voru með sykursýki vikulega meðferð með 2,4 mg af Semaglutid í 20 vikur og var síðan skipt af handahófi í hóp sem hélt áfram Semaglutid meðferð eða lyfleysuhóp. Eftir 48 vikur missti hópurinn sem hélt áfram meðferð með Semaglutid 8% af líkamsþyngd sinni, en lyfleysuhópurinn þyngdist um 7% af líkamsþyngd sinni.

Að lokum er Semaglutid GLP-1 viðtakaörvandi lyf með notkunargildi á mörgum sviðum. Á sviði efnaskiptameðferðar stjórnar það blóðsykursgildum á áhrifaríkan hátt með því að bindast GLP-1 viðtökum, stuðla að insúlínseytingu og hindra losun glúkagons, sem veitir mikilvægan meðferðarvalkost fyrir sjúklinga með umbrot af tegund 2. Í þætti offitumeðferðar dregur Semaglutid verulega úr orkuinntöku með aðferðum eins og miðlægri matarlyst og seinkun á magatæmingu, sem hjálpar offitusjúklingum að léttast og bæta efnaskiptaástand þeirra. Að auki sýnir Semaglutid einnig mögulega notkunarmöguleika til að koma í veg fyrir og meðhöndla hjarta- og æðasjúkdóma. Umbætur þess á áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma veitir nýja nálgun til að draga úr tíðni hjarta- og æðasjúkdóma.

Um höfundinn

Ofangreint efni er allt rannsakað, ritstýrt og tekið saman af Cocer Peptides.

Höfundur vísindatímarits

Hegner P er fræðimaður við háskólann í Regensburg. Verk hans spanna efnafræði, hjarta- og æðakerfi og hjartafræði. Í efnafræði kannar hann viðbrögð tengd hjarta- og æðaheilbrigði. Í rannsóknum á hjarta- og æðakerfi rannsakar hann starfsemi hjarta og æða og leitar að lækningafræðilegri innsýn. Rannsóknir hans í hjartalækningum beinast að forvörnum, greiningu og meðferð hjartasjúkdóma.

Framlög Hegners eru umtalsverð. Efnafræðileg innsýn hans hefur ýtt undir þróun nýrra hjarta- og æðalyfja. Vinna hans um hjarta- og æðakerfi hefur aukið skilning á hjarta- og æðasjúkdómum. Klínískt hafa rannsóknir hans bætt stjórnun hjartasjúkdóma og hækkað kröfur um umönnun sjúklinga. Á heildina litið auðgar þverfagleg nálgun Hegners hjarta- og æðalækningum, gefur von um minni sjúkdómsbyrði og betri afkomu sjúklinga. Hegner P er skráð í tilvísun í tilvitnun ^[9].

▎ Viðeigandi tilvitnanir

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: ný dögun fyrir sykursjúka[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, o.fl. Byggingarfræðileg innsýn í virkjun GLP-1R með litlum sameindaörva[J]. Frumurannsóknir, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, fyrsti inntaka glúkagonlíki peptíð-1 viðtakaörvi: Gæti það verið töfrakúla fyrir umbrot af tegund 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, o.fl. Semaglutid lækkar líkamsþyngd hjá nagdýrum um dreifðar taugaleiðir[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Taugaáhrif glúkagonlíks peptíðs-1 úr þörmum og heila og viðtakaörva þess [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, o.fl. Semaglutid áhrif á hjarta- og æðasjúkdóma hjá fólki með ofþyngd eða offitu (SELECT) rök og hönnun[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Uppgötvun og þróun Liraglutide og Semaglutid[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, o.fl. Semaglutid sem efnilegt lyf gegn offitu[J]. Offita umsagnir, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, o.fl. Semaglutid bætir samdráttarvirkni í einangruðum gáttum manna [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, o.fl. Langtíma þyngdartapsáhrif semaglútíðs í offitu án efnaskipta í SELECT rannsókninni [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, o.fl. Áhrif Semaglutid hjá einstaklingum með offitu eða ofþyngd án efnaskipta[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Kastljós á verkunarmáta Semaglutid[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.  

Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykkt af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.