Семаглутид 10 мг

▎ Структура семаглутида

▎ Исследования семаглутида

Какова основа исследования семаглутида?

Семаглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), классифицируемый как агонист рецептора ГПП-1. GLP-1 — это природный гормон, секретируемый клетками кишечника после еды. Он играет роль в стимулировании секреции инсулина и ингибировании секреции глюкагона, тем самым регулируя уровень глюкозы в крови. Разработка семаглутида возникла в результате углубленных исследований физиологических функций GLP-1. Однако период полураспада GLP-1 в организме чрезвычайно короткий, всего около 1-2 минут, что объясняется его восприимчивостью к деградации под действием ферментов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) в организме. Чтобы преодолеть это ограничение, ученые модифицировали структуру GLP-1 посредством специфических аминокислотных замен и добавления защитных групп, повышая его устойчивость к ферментам DPP-4 и тем самым продлевая продолжительность его действия ^[1] . В структуре семаглутида аланин в 8-м положении заменен на α-аминоизомасляную кислоту (Аиб). Это изменение не только повышает стабильность препарата, но и усиливает его связывание с рецептором GLP-1 (Ma H, 2020). Кроме того, уникальная боковая цепь жирной кислоты, соединенная с ее С-концом и связанная через γ-глутамин с остатками лизина, еще больше продлевает период полувыведения, позволяя делать инъекции один раз в неделю или перорально один раз в день ^[1] . Первоначально основанный на исследовании и модификации природного GLP-1, семаглутид направлен на обеспечение более эффективных вариантов лечения пациентов с диабетом 2 типа ^{[1, 2]} . После структурной оптимизации он сохраняет физиологическую активность GLP-1, при этом значительно улучшая его фармакокинетические свойства, становясь важным агонистом рецептора GLP-1 длительного действия. Исследования и разработки семаглутида имеют большое значение для лечения диабета 2 типа, предлагая пациентам новые возможности выбора. Оптимизируя структуру, он решает проблему короткого периода полураспада природного GLP-1, повышая стабильность и продолжительность действия препарата.

Каков механизм действия семаглутида?

Семаглутид является агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) длительного действия, механизм его действия следующий:

Регуляция уровня глюкозы в крови. Будучи новым агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA), семаглутид главным образом снижает тягу пациентов к еде и уменьшает их предпочтение к продуктам с высоким содержанием жиров путем подавления аппетита. Он регулирует центр питания в гипоталамусе, уменьшая потребление пищи, увеличивая насыщение, тормозя опорожнение желудка и уменьшая перистальтику желудочно-кишечного тракта, тем самым достигая цели по снижению веса. Снижение веса помогает улучшить резистентность к инсулину и дополнительно регулировать уровень глюкозы в крови ^[3] (Kim HS, 2021). Семаглутид вызывает потерю веса у грызунов через распределенные нервные пути. Исследования показали, что семаглутид действует непосредственно на такие области, как ствол мозга, ядро ​​перегородки и гипоталамус. Хотя он не пересекает гематоэнцефалический барьер, он взаимодействует с мозгом через околожелудочковые органы и определенные области вблизи желудочков. Он индуцирует центральную активацию c-Fos в 10 областях мозга, включая области заднего мозга, на которые непосредственно воздействует семаглутид, и вторичные области без прямого взаимодействия GLP-1R, такие как латеральное парабрахиальное ядро. Автоматический анализ показывает, что активация может быть связана с прекращением приема пищи, контролируемым нейронами латерального парабрахиального ядра, регулирующими тем самым уровень глюкозы в крови ^[4]..

Регуляция желудочно-кишечного тракта: семаглутид действует на рецепторы GLP-1 в желудочно-кишечном тракте. Через афферентный путь блуждающего нерва он действует на такие области мозга, как ядро ​​одиночного тракта и дорсальное двигательное ядро ​​блуждающего нерва, регулируя моторику желудочно-кишечного тракта. Он может ингибировать сокращение антрального отдела желудка, усиливать напряжение пилорического сфинктера, продлевать время пребывания пищи в желудке и задерживать ее поступление в двенадцатиперстную кишку, предотвращая быстрый рост постпрандиального уровня глюкозы в крови и делая изменения уровня глюкозы в крови более стабильными ^[5] (Кацурада К, 2016). Кроме того, семаглутид действует на рецепторы ГПП-1 в ЦНС, преимущественно в таких областях, как дугообразное ядро ​​и паравентрикулярное ядро ​​гипоталамуса. Он ингибирует высвобождение факторов, стимулирующих аппетит, таких как нейропептид Y (NPY) и белок, родственный агути (AgRP), и в то же время активирует нейроны проопиомеланокортина (POMC), способствуя секреции α-меланоцитстимулирующего гормона (α-MSH) ^[5] . Эти эффекты вызывают чувство сытости, уменьшают чувство голода и уменьшают потребление пищи, косвенно оказывая положительное влияние на контроль уровня глюкозы в крови.

Защита сердечно-сосудистой системы: Семаглутид может стимулировать высвобождение эндотелиальными клетками сосудов сосудорасширяющих факторов, таких как оксид азота (NO), повышая способность сосудов расширяться и улучшая перфузию кровотока. В то же время он подавляет воспалительные реакции и окислительный стресс, уменьшает повреждение сосудистых эндотелиальных клеток и снижает риск атеросклероза. Кроме того, снижая аппетит и прием пищи, семаглутид способствует снижению веса, улучшает нарушения липидного обмена, снижает уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), а также повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также может оказывать благотворное влияние на артериальное давление, регулируя почечную гемодинамику и нейроэндокринные функции, снижая риск гипертонии и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний ^[6]..

Семаглутид и транскрипционная регуляция преобразования WAT в BAT и активации BAT.

Источник: ПабМед ^[12]

Каковы ключевые эксперименты и исследования?

Дизайн и оптимизация химической структуры. При разработке семаглутида был принят метод обратимого связывания с альбумином для увеличения продолжительности действия препарата. Путем определения оптимального сочетания жирных кислот и линкеров при сохранении эффективности рецептора GLP-1 (GLP-1R) была максимизирована связывающая способность с альбумином ^[7]..

Применение препарата: Семаглутид представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (РА ГПП-1) с относительно длительным периодом полувыведения, что позволяет проводить подкожную инъекцию один раз в неделю. У пациентов с диабетом 2 типа (СД2) эффект снижения массы тела при подкожной инъекции семаглутида один раз в неделю превосходит эффект других препаратов GLP-1RA, вводимых один раз в неделю. В исследовании фазы II по изучению дозы у пациентов с ожирением без СД2 подкожная инъекция семаглутида один раз в день показала лучший эффект снижения веса, чем плацебо и лираглутид в дозе 3,0 мг один раз в день. Степень потери веса, вызванная семаглутидом в этом исследовании, превысила стандарты для препаратов для снижения веса, установленные Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), и это безопасно, что указывает на то, что подкожная инъекция семаглутида один раз в день может стать будущим препаратом для снижения веса ^[8]..

Лечение сердечно-сосудистых заболеваний путем улучшения сердечной функции. Результаты исследования STEP-HFpEF показали, что высокие дозы антидиабетического агониста глюкагоноподобного пептида 1 семаглутида значительно улучшают симптомы, связанные с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), и снижают уровень N-концевого натрийуретического пептида про-B-типа (NT-proBNP). Исследования показали, что острое лечение семаглутидом может увеличить напряжение предсердных трабекул человека более чем в три раза в зависимости от дозы без увеличения склонности к аритмии. Этот эффект может быть обусловлен увеличением поглощения Са2+ саркоплазматической сетью. Лечение высокими дозами семаглутида у пациентов с сердечной недостаточностью может улучшить функцию предсердий, тем самым облегчая симптомы ^[9]..

Семаглутид исследуется для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Рациональный дизайн семаглутида внес большой вклад в улучшение контроля уровня глюкозы в крови, веса тела, артериального давления, липидов в крови, функции β-клеток и сердечно-сосудистой системы у пациентов с диабетом 2 типа. Кроме того, разработка пероральной формы семаглутида может дать дополнительное преимущество с точки зрения соблюдения пациентами режима лечения ^[7]..

Каковы различия в эффектах семаглутида на потерю веса среди разных групп населения?

Взрослые с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями, избыточным весом или ожирением, но без диабета: в исследовании сердечно-сосудистых исходов SELECT семаглутид снижал количество серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 20% у 17 604 взрослых с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями, избыточным весом или ожирением и без диабета ^[10] (Ryan DH, 2024). В этом предварительном анализе исследователи изучили влияние семаглутида на массу тела, антропометрические результаты, безопасность и переносимость в соответствии с исходным индексом массы тела (ИМТ). У пациентов, получавших семаглутид, наблюдалось непрерывное снижение массы тела в течение 65 недель, продолжающееся до 4 лет. Через 208 недель по сравнению с группой плацебо семаглутид приводил к среднему снижению массы тела (-10,2%), окружности талии (-7,7 см) и соотношения талии к росту (-6,9%), в то время как в группе плацебо наблюдалось снижение (-1,5%, -1,3 см и -1,0%) соответственно, и все сравнения с плацебо были статистически значимыми. Клинически значимое снижение веса произошло как у мужчин, так и у женщин, всех этнических групп, типов телосложения и регионов. Семаглутид был связан с меньшим количеством серьезных нежелательных явлений. Для каждой категории ИМТ (<30, от 30 до <35, от 35 до <40 и ≥40 кг/м²2) частота серьезных нежелательных явлений при приеме семаглутида (количество явлений, наблюдаемых на 100 человеко-лет) была ниже (43,23, 43,54, 51,07 и 47,06 для семаглутида и 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 для плацебо). Семаглутид был связан с увеличением частоты прекращения приема исследуемого продукта. По мере снижения категории ИМТ частота прекращения лечения увеличивалась. В исследовании SELECT на сроке 208 недель семаглутид вызвал значительную клиническую потерю веса и улучшение антропометрических показателей по сравнению с плацебо, причем потеря веса сохранялась в течение 4 лет.

Лица, страдающие ожирением или избыточным весом, но без диабета: систематический обзор оценивал эффективность и безопасность семаглутида у лиц, страдающих ожирением или избыточным весом, но без диабета ^[11] . В этом обзоре синтезированы результаты многочисленных клинических исследований, подчеркивающих влияние семаглутида на потерю веса, метаболические параметры и общие показатели здоровья. Результаты показали, что семаглутид связан со значительной потерей веса и улучшением показателей здоровья, связанных с ожирением, и может быть ценным вариантом лечения пациентов с ожирением.

Пациенты без диабета (данные многочисленных РКИ). В 4 рандомизированных контролируемых исследованиях пациенты с исходной массой тела от 96 до 105 кг получали еженедельные подкожные инъекции 2,4 мг семаглутида и изменения образа жизни (консультирование, диета и физическая активность) для снижения веса. Одно рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов, не страдающих диабетом (N = 1961), показало, что через 68 недель средняя потеря веса составила 15% (15 кг), что статистически значимо отличалось от 2% (3 кг) в группе плацебо. Доля пациентов с потерей веса ≥5% составила 86% по сравнению с 32% в группе плацебо, а количество пациентов, нуждающихся в лечении (ЧБЛН) = 2; доля пациентов с потерей веса ≥10% составила 69% по сравнению с 12% в группе плацебо, а NNT = 2. Потеря веса стабилизировалась примерно через 60 недель. Частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (НЯ) составила 74% по сравнению с 48% в группе плацебо, а число пациентов, которым необходимо нанести вред (NNH) = 3. Доля пациентов, прекративших лечение из-за нежелательных явлений, составила 7% по сравнению с 3% в группе плацебо и NNH = 25. В другом рандомизированном контролируемом исследовании с интенсивным изменением образа жизни (N = 611) потеря веса в группе семаглутида составила 16% (17 кг), что статистически значимо отличался от 6% (6 кг) в группе плацебо. В рандомизированном контролируемом исследовании по изучению дозы у пациентов с диабетом (N = 1210) пациентам давали 2,4 мг семаглутида еженедельно, 1,0 мг семаглутида еженедельно или плацебо. Через 68 недель средняя потеря веса составила 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) и 3% (плацебо) соответственно. Доля пациентов с потерей веса ≥5% составила 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) по сравнению с 29% в группе плацебо. Для доз 2,4 мг и 1,0 мг NNT = 9. Нежелательные явления были сходными при применении разных доз. В рандомизированном контролируемом исследовании по поддержанию веса (N = 803) участники, не страдающие диабетом, получали еженедельное лечение семаглутидом в дозе 2,4 мг в течение 20 недель, а затем были случайным образом разделены на группу, продолжающую лечение семаглутидом, или группу плацебо. Через 48 недель группа, продолжавшая лечение семаглутидом, потеряла 8% массы тела, а группа плацебо набрала 7% массы тела.

В заключение отметим, что семаглутид является препаратом-агонистом рецептора GLP-1, имеющим ценность во многих областях. В области лечения диабета он эффективно контролирует уровень глюкозы в крови, связываясь с рецепторами GLP-1, способствуя секреции инсулина и ингибируя высвобождение глюкагона, что обеспечивает важный вариант лечения пациентов с диабетом 2 типа. В аспекте лечения ожирения семаглутид значительно снижает потребление энергии за счет таких механизмов, как центральное подавление аппетита и задержка опорожнения желудка, помогая пациентам с ожирением похудеть и улучшить свой метаболический статус. Кроме того, Семаглутид также показывает потенциальную перспективу применения в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Улучшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний обеспечивает новый подход к снижению частоты сердечно-сосудистых событий.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Хегнер П. — исследователь из Регенсбургского университета. Его работа охватывает химию, сердечно-сосудистую систему и кардиологию. В области химии он исследует реакции, связанные со здоровьем сердечно-сосудистой системы. В исследованиях сердечно-сосудистой системы он исследует функции сердца и сосудов в поисках терапевтической информации. Его исследования в области кардиологии сосредоточены на профилактике, диагностике и лечении заболеваний сердца.

Вклад Хегнера значителен. Его химические знания стимулировали разработку новых сердечно-сосудистых препаратов. Его работа над механизмами работы сердца и сосудов расширила понимание сердечно-сосудистых заболеваний. Клинически его исследования улучшили лечение сердечно-сосудистых заболеваний, повысив стандарты ухода за пациентами. В целом, междисциплинарный подход Хегнера обогащает сердечно-сосудистую медицину, давая надежду на снижение бремени заболеваний и улучшение результатов лечения пациентов. Hegner P указан в ссылке на цитирование ^[9].

▎ Соответствующие цитаты

[1] Мемон А., Техрим М., Кумари Б. Семаглутид: новый рассвет для диабетиков[J]. Журнал Пакистанской медицинской ассоциации, 2023, 73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуан В, Ван X и др. Структурные данные об активации GLP-1R низкомолекулярным агонистом[J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Ким Х.С., Юнг Ч. Х. Семаглутид для перорального применения, первый пероральный агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1: может ли он стать волшебной пулей для лечения диабета 2 типа? [J]. Международный журнал молекулярных наук, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Габери С., Салинас К.Г., Полсен С.Дж. и др. Семаглутид снижает массу тела у грызунов посредством распределенных нервных путей[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Кацурада К., Яда Т. Нейронные эффекты глюкагоноподобного пептида-1, полученного из кишечника и мозга, и его агониста рецептора [J]. Журнал исследований диабета, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Райан Д.Х., Лингвей И., Колхун Х.М. и др. Влияние семаглутида на сердечно-сосудистые исходы у людей с избыточным весом или ожирением (SELECT), обоснование и дизайн [J]. Американский кардиологический журнал, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Кнудсен Л.Б., Лау Дж. Открытие и разработка лираглутида и семаглутида [J]. Границы эндокринологии, 2019, 10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Кристу Г.А., Кацики Н., Бланделл Дж. и др. Семаглутид как многообещающее лекарство от ожирения [J]. Обзоры ожирения, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/обр.12839.

[9] Хегнер П., Зейтц С., Шопка С. и др. Семаглутид улучшает сократительную функцию в изолированном предсердии человека[J]. Европейский кардиологический журнал, 2024, 45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Райан Д.Х., Лингвей И., Динфилд Дж. и др. Долгосрочные эффекты семаглутида на потерю веса при ожирении без диабета в исследовании SELECT[J]. Nature Medicine, 2024, 30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Аланази М., Альшахрани Дж.А., Альджабери А.С. и др. Эффект семаглутида у людей с ожирением или избыточным весом без диабета [J]. Журнал медицинских наук Cureus, 2024, 16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Папаконстантину И., Циуфис К., Каци В. В центре внимания механизм действия семаглутида [J]. Текущие проблемы молекулярной биологии, 2024, 46 (12): 14514-14541. DOI: 10.3390/cimb46120872.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.