|
1 komplet (10 bočica)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura semaglutida
Izvor: Pub Chem |
Redoslijed: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekulska formula: C 187H 291N 45O59 Molekulska težina: 4114 g/mol CAS broj 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Sinonimi: Rybelsus; Ozempic ; Wegovy |
▎ Istraživanje semaglutida
Koja je pozadina istraživanja Semaglutida?
Semaglutid je analog humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1), klasificiran kao agonist GLP-1 receptora. GLP-1 je prirodni hormon koji izlučuju crijevne stanice nakon jela. Ima ulogu u poticanju izlučivanja inzulina i inhibiciji izlučivanja glukagona, čime se regulira razina glukoze u krvi. Razvoj Semaglutida proizašao je iz dubinskih istraživanja fizioloških funkcija GLP-1. Međutim, GLP-1 ima izuzetno kratak poluživot u tijelu, koji traje samo oko 1 do 2 minute, što se pripisuje njegovoj osjetljivosti na razgradnju enzimima dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4) u tijelu. Kako bi prevladali ovo ograničenje, znanstvenici su modificirali strukturu GLP-1 kroz specifične zamjene aminokiselina i dodavanjem zaštitnih skupina, povećavajući njegovu otpornost na enzime DPP-4 i tako produžujući trajanje njegovog djelovanja [1] . U strukturi Semaglutida alanin na 8. poziciji zamijenjen je α-aminoizomaslačnom kiselinom (Aib). Ova promjena ne samo da poboljšava stabilnost lijeka, već i jača njegovo vezanje na GLP-1 receptor (Ma H, 2020.). Osim toga, jedinstveni bočni lanac masne kiseline povezan s njegovim C-završetkom, povezan preko γ-glutamina s ostacima lizina, dodatno produljuje poluvrijeme života, omogućujući injekciju jednom tjedno ili oralnu primjenu jednom dnevno [1] . U početku temeljen na istraživanju i modifikaciji prirodnog GLP-1, Semaglutid ima za cilj pružiti učinkovitije mogućnosti liječenja za pacijente s metabolizmom tipa 2 [1, 2] . Nakon strukturne optimizacije, zadržava fiziološku aktivnost GLP-1 dok značajno poboljšava njegova farmakokinetička svojstva, postavši važan dugodjelujući agonist GLP-1 receptora. Istraživanje i razvoj Semaglutida od velike su važnosti za liječenje tipa 2 metabolizma, nudeći nove izbore pacijentima. Optimiziranjem strukture, prevladava problem kratkog poluživota prirodnog GLP-1, povećavajući stabilnost lijeka i trajanje djelovanja.
Kakav je mehanizam djelovanja Semaglutida?
Semaglutid je dugodjelujući agonist receptora peptida-1 (GLP-1) sličnog glukagonu, a njegov mehanizam djelovanja je sljedeći:
Regulacija glukoze u krvi: Kao novi agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1RA), Semaglutid uglavnom smanjuje želju pacijenata za hranom i smanjuje njihovu sklonost hrani s visokim udjelom masnoće potiskujući apetit. Regulira centar za hranjenje u hipotalamusu, smanjujući unos hrane, povećavajući sitost, sprječavajući pražnjenje želuca i smanjujući gastrointestinalni motilitet, čime se postiže cilj mršavljenja. Gubitak težine pomaže u poboljšanju inzulinske rezistencije i dodatno regulira razinu glukoze u krvi [3] (Kim HS, 2021.). Semaglutid izaziva gubitak tjelesne težine u glodavaca kroz raspoređene neuralne putove. Studije su pokazale da semaglutid djeluje izravno na područja kao što su moždano deblo, septalna jezgra i hipotalamus. Iako ne prolazi krvno-moždanu barijeru, u interakciji je s mozgom kroz cirkumventrikularne organe i specifične regije u blizini ventrikula. Inducira središnju c-Fos aktivaciju u 10 regija mozga, uključujući regije stražnjeg mozga izravno ciljane Semaglutidom i sekundarne regije bez izravne interakcije GLP-1R, kao što je lateralna parabrahijalna jezgra. Automatska analiza pokazuje da bi aktivacija mogla biti povezana s prekidom obroka koje kontroliraju neuroni u lateralnoj parabrahijalnoj jezgri, čime se reguliraju razine glukoze u krvi [4].
Gastrointestinalna regulacija: Semaglutid djeluje na GLP-1 receptore u gastrointestinalnom traktu. Kroz aferentni put živca vagusa, djeluje na područja u mozgu kao što su jezgra solitarnog trakta i dorzalna motorička jezgra živca vagusa kako bi regulirala gastrointestinalni motilitet. Može inhibirati kontrakciju želučanog antruma, pojačati napetost sfinktera pilorusa, produljiti vrijeme zadržavanja hrane u želucu i odgoditi njezin ulazak u dvanaesnik, sprječavajući brzi porast glukoze u krvi nakon obroka i čineći promjene glukoze u krvi stabilnijim [5] (Katsurada K, 2016.). Osim toga, semaglutid djeluje na GLP-1 receptore u središnjem živčanom sustavu, uglavnom u područjima kao što su arkuatna jezgra i paraventrikularna jezgra hipotalamusa. Inhibira otpuštanje čimbenika koji stimuliraju apetit kao što su neuropeptid Y (NPY) i protein povezan s agoutijem (AgRP), a istovremeno aktivira neurone pro-opiomelanokortina (POMC), potičući izlučivanje hormona koji stimulira α-melanocite (α-MSH) [5] . Ovi učinci stvaraju osjećaj sitosti, smanjuju glad i unos hrane, neizravno pozitivno utječući na kontrolu glukoze u krvi.
Kardiovaskularna zaštita: Semaglutid može potaknuti vaskularne endotelne stanice na oslobađanje vazodilatacijskih faktora kao što je dušikov oksid (NO), povećavajući sposobnost vaskularne dilatacije i poboljšavajući perfuziju krvotoka. Istodobno inhibira upalne reakcije i oksidativni stres, smanjuje oštećenje vaskularnih endotelnih stanica i smanjuje rizik od ateroskleroze. Osim toga, smanjenjem apetita i unosa hrane Semaglutid pomaže kod mršavljenja, poboljšava poremećaje metabolizma lipida, smanjuje razinu triglicerida i kolesterola lipoproteina niske gustoće (LDL-C) te povećava razinu kolesterola lipoproteina visoke gustoće (HDL-C). Također može imati blagotvorne učinke na krvni tlak reguliranjem bubrežne hemodinamike i neuroendokrinih funkcija, smanjujući rizik od hipertenzije i faktora rizika od kardiovaskularnih bolesti [6].
Semaglutid i transkripcijska regulacija pretvorbe WAT u BAT i aktivacija BAT-a.
Izvor: PubMed [12]
Koji su ključni eksperimenti i studije?
Dizajn i optimizacija kemijske strukture: Prilikom dizajniranja Semaglutida usvojena je metoda reverzibilnog vezanja na albumin kako bi se produljilo trajanje djelovanja lijeka. Određivanjem optimalne kombinacije masnih kiselina i linkera, uz zadržavanje učinkovitosti GLP-1 receptora (GLP-1R), maksimiziran je kapacitet vezanja za albumin [7].
Primjena lijeka: Semaglutid je agonist receptora peptida-1 nalik glukagonu (GLP-1 RA) s relativno dugim poluvijekom eliminacije, što omogućuje supkutanu injekciju jednom tjedno. U bolesnika s metabolizmom tipa 2 (T2DM), učinak gubitka tjelesne težine supkutane injekcije semaglutida jednom tjedno bolji je od učinka drugih GLP-1RA koji se daju jednom tjedno. U ispitivanju doze faze II za pretile pacijente bez T2DM, supkutana injekcija Semaglutida jednom dnevno pokazala je bolji učinak gubitka težine od placeba i 3,0 mg liraglutida jednom dnevno. Stupanj gubitka težine uzrokovan Semaglutidom u ovoj studiji premašio je standarde za lijekove za mršavljenje koje su postavili Europska agencija za lijekove (EMA) i Američka agencija za hranu i lijekove (FDA), te je siguran, što ukazuje da supkutana injekcija Semaglutida jednom dnevno ima potencijal postati budući lijek za mršavljenje [8].
Liječenje kardiovaskularnih bolesti poboljšanjem srčane funkcije: Rezultati ispitivanja STEP-HFpEF pokazali su da visoke doze antidijabetičkog agonista glukagonu sličnog peptida 1 Semaglutida značajno poboljšavaju simptome povezane sa zatajenjem srca s očuvanom ejekcijskom frakcijom (HFpEF) i smanjuju razinu natriuretskog peptida N-terminalnog pro-B tipa (NT-proBNP). Istraživački testovi su otkrili da akutno liječenje Semaglutidom može povećati napetost ljudske atrijalne trabekule za više od tri puta na način ovisan o dozi, bez povećane tendencije za aritmijom. Ovaj učinak može biti posljedica povećanja unosa Ca2+ u sarkoplazmatski retikulum. Liječenje visokim dozama semaglutida u bolesnika sa zatajenjem srca može poboljšati funkciju atrija, čime se ublažavaju simptomi [9].
Semaglutid se ispituje za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa (NASH): Racionalni dizajn Semaglutida dao je velik doprinos poboljšanju kontrole glukoze u krvi, tjelesne težine, krvnog tlaka, lipida u krvi, funkcije β-stanica i kardiovaskularnog sustava u bolesnika s metabolizmom tipa 2. Osim toga, razvoj oralne formulacije semaglutida može pružiti dodatnu prednost u smislu suradnje pacijenata s liječenjem [7].
Koje su razlike u učincima semaglutida na mršavljenje među različitim populacijama?
Odrasli s već postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću, ali bez metabolizma: U ispitivanju kardiovaskularnih ishoda SELECT, Semaglutid je smanjio glavne štetne kardiovaskularne događaje za 20% u 17 604 odrasle osobe s postojećim kardiovaskularnim bolestima, prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću i bez metabolizma [10] (Ryan DH, 2024.). U ovoj unaprijed određenoj analizi, istraživači su ispitivali učinke Semaglutida na tjelesnu težinu, antropometrijske rezultate, sigurnost i podnošljivost prema osnovnom indeksu tjelesne mase (BMI). Pacijenti koji su primali Semaglutid doživjeli su kontinuirani pad tjelesne težine unutar 65 tjedana, koji je trajao do 4 godine. Nakon 208 tjedana, u usporedbi s placebo grupom, Semaglutid je doveo do prosječnog smanjenja tjelesne težine (-10,2%), opsega struka (-7,7 cm) i omjera struka i visine (-6,9%), dok je placebo grupa imala smanjenja od (-1,5%, -1,3 cm i -1,0%) respektivno, a sve usporedbe s placebom bile su statistički značajne. Klinički značajan gubitak težine dogodio se i kod muškaraca i kod žena, svih etničkih skupina, tipova tijela i regija. Semaglutid je bio povezan s manje ozbiljnih nuspojava. Za svaku kategoriju BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 i ≥40 kg/m²), incidencija ozbiljnih nuspojava Semaglutida (broj događaja opaženih na 100 osoba-godina) bila je niža (43,23, 43,54, 51,07 i 47,06 za Semaglutid, i 50,48, 49,66, 52,73 i 60,85 za placebo). Semaglutid je bio povezan s povećanom stopom prekida uzimanja ispitivanog proizvoda. Kako se kategorija BMI smanjivala, stopa prekida se povećavala. U ispitivanju SELECT, nakon 208 tjedana, Semaglutid je doveo do značajnog kliničkog gubitka težine i poboljšanja antropometrijskih vrijednosti u usporedbi s placebom, a gubitak težine trajao je 4 godine.
Pojedinci koji su pretili ili imaju prekomjernu tjelesnu težinu, ali bez metabolizma: Sustavni pregled procijenio je učinkovitost i sigurnost Semaglutida u osoba koje su pretile ili imaju prekomjernu tjelesnu težinu, ali bez metabolizma [11] . Ovaj pregled sintetizira rezultate višestrukih kliničkih ispitivanja, naglašavajući učinke Semaglutida na gubitak težine, metaboličke parametre i sveukupne zdravstvene ishode. Rezultati su pokazali da je semaglutid povezan sa značajnim gubitkom težine i poboljšanjima zdravstvenih pokazatelja povezanih s pretilošću, te bi mogao biti vrijedna opcija liječenja za pretile pacijente.
Bolesnici bez dijabetesa (dokazi iz više RCT-ova): U 4 randomizirana kontrolirana ispitivanja, pacijenti s početnom tjelesnom težinom od 96 do 105 kg primali su tjedno supkutanu injekciju od 2,4 mg Semaglutida i intervencije u načinu života (savjetovanje, prehrana i tjelesna aktivnost) za liječenje mršavljenja. Jedna randomizirana kontrolirana studija za pacijente bez dijabetesa (N = 1961) pokazala je da je nakon 68 tjedana prosječni gubitak težine bio 15% (15 kg), što se statistički značajno razlikovalo od 2% (3 kg) u placebo skupini. Udio pacijenata s gubitkom tjelesne težine od ≥5% bio je 86% u usporedbi s 32% u placebo skupini, a broj potreban za liječenje (NNT) = 2; udio pacijenata s gubitkom tjelesne težine od ≥10% bio je 69% u usporedbi s 12% u skupini koja je primala placebo, a NNT = 2. Gubitak tjelesne težine ujednačio se oko 60. tjedna. Učestalost gastrointestinalnih nuspojava (AE) bila je 74% u usporedbi s 48% u skupini koja je primala placebo, a broj pacijenata koji su trebali naštetiti (NNH) = 3. Udio pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 7% u usporedbi s 3% u skupini koja je primala placebo, a NNH = 25. U drugom randomiziranom kontroliranom ispitivanju s intenzivnom intervencijom u načinu života (N = 611), gubitak težine u Semaglutidna skupina iznosila je 16% (17 kg), što se statistički značajno razlikovalo od 6% (6 kg) u placebo skupini. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju doze za dijabetičare (N = 1210), pacijentima je davano 2,4 mg Semaglutida tjedno, 1,0 mg Semaglutida tjedno ili placebo. Nakon 68 tjedana, prosječni gubici težine bili su 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg), odnosno 3% (placebo). Udio pacijenata s gubitkom težine od ≥5% iznosio je 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) u usporedbi s 29% u placebo skupini. Za doze od 2,4 mg i 1,0 mg, NNT = 9. Nuspojave su bile slične među različitim dozama. U randomiziranom kontroliranom ispitivanju održavanja tjelesne težine (N = 803), sudionici bez dijabetesa primali su tjedni tretman s 2,4 mg Semaglutida tijekom 20 tjedana, a zatim su nasumično podijeljeni u grupu koja je nastavila liječenje Semaglutidom ili placebo grupu. Nakon 48 tjedana, grupa koja je nastavila liječenje Semaglutidom izgubila je 8% svoje tjelesne težine, dok je placebo grupa dobila 7% svoje tjelesne težine.
Zaključno, Semaglutid je agonist GLP-1 receptora s vrijednošću primjene u više područja. U području liječenja metabolizma, učinkovito kontrolira razinu glukoze u krvi tako što se veže na GLP-1 receptore, potiče izlučivanje inzulina i inhibira oslobađanje glukagona, pružajući važnu opciju liječenja za pacijente s metabolizmom tipa 2. U aspektu liječenja pretilosti, Semaglutid značajno smanjuje unos energije kroz mehanizme kao što su centralna supresija apetita i odgođeno pražnjenje želuca, pomažući pretilim pacijentima da izgube težinu i poboljšaju svoj metabolički status. Osim toga, Semaglutid također pokazuje potencijalne izglede za primjenu u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti. Njegovo poboljšanje čimbenika kardiovaskularnog rizika pruža novi pristup smanjenju učestalosti kardiovaskularnih događaja.
O autoru
Sve gore navedene materijale istražio je, uredio i sastavio Cocer Peptides.
Autor znanstvenog časopisa
Hegner P je istraživač na Sveučilištu u Regensburgu. Njegov rad obuhvaća kemiju, kardiovaskularni sustav i kardiologiju. U kemiji istražuje reakcije povezane sa zdravljem kardiovaskularnog sustava. U studijama kardiovaskularnog sustava, on ispituje funkcije srca i krvnih žila, tražeći terapeutske uvide. Njegovo kardiološko istraživanje usmjereno je na prevenciju, dijagnozu i liječenje bolesti srca.
Hegnerov doprinos je značajan. Njegovi kemijski uvidi potaknuli su razvoj novih lijekova za kardiovaskularne bolesti. Njegov rad na mehanizmima srca i krvnih žila unaprijedio je razumijevanje kardiovaskularnih bolesti. Klinički gledano, njegovo je istraživanje poboljšalo liječenje bolesti srca, podižući standarde skrbi za pacijente. Sveukupno, Hegnerov multidisciplinarni pristup obogaćuje kardiovaskularnu medicinu, nudeći nadu za smanjeni teret bolesti i bolje ishode za pacijente. Hegner P je naveden u referenci citata [9].
