Semaglutida 10 mg

▎ Estrutura semaglutida

▎ Investigación Semaglutida

Cales son os antecedentes de investigación de Semaglutid?

A semaglutida é un análogo do péptido-1 semellante ao glucagón humano (GLP-1), clasificado como agonista do receptor GLP-1. O GLP-1 é unha hormona natural secretada polas células intestinais despois de comer. Desempeña un papel na promoción da secreción de insulina e na inhibición da secreción de glucagón, polo que regula os niveis de glicosa no sangue. O desenvolvemento de Semaglutid orixinouse a partir de exploracións en profundidade das funcións fisiolóxicas do GLP-1. Non obstante, o GLP-1 ten unha vida media extremadamente curta no corpo, que dura só entre 1 e 2 minutos, o que se atribúe á súa susceptibilidade á degradación por encimas dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) no corpo. Para superar esta limitación, os científicos modificaron a estrutura do GLP-1 mediante substitucións específicas de aminoácidos e a adición de grupos protectores, mellorando a súa resistencia aos encimas DPP-4 e prolongando así a súa duración de acción ^[1] . Na estrutura da Semaglutid, a alanina na posición 8 substitúese polo ácido α-aminoisobutírico (Aib). Este cambio non só mellora a estabilidade do fármaco senón que tamén reforza a súa unión ao receptor GLP-1 (Ma H, 2020). Ademais, unha cadea lateral única de ácidos graxos conectada ao seu extremo C-terminal, unida a través da γ-glutamina aos residuos de lisina, estende aínda máis a vida media, permitindo a inxección semanal ou a administración oral unha vez ao día ^[1] . Inicialmente baseado na investigación e modificación do GLP-1 natural, Semaglutid ten como obxectivo proporcionar opcións de tratamento máis eficaces para pacientes con metabolismo tipo 2 ^{[1, 2]} . Despois da optimización estrutural, conserva a actividade fisiolóxica do GLP-1 mentres mellora significativamente as súas propiedades farmacocinéticas, converténdose nun importante agonista do receptor GLP-1 de acción prolongada. A investigación e o desenvolvemento de Semaglutid son de gran importancia para o tratamento do metabolismo do tipo 2, ofrecendo novas opcións aos pacientes. Ao optimizar a estrutura, supera o problema da curta vida media do GLP-1 natural, mellorando a estabilidade e a duración da acción do fármaco.

Cal é o mecanismo de acción da Semaglutid?

A semaglutida é un agonista do receptor do péptido tipo glucagón-1 (GLP-1) de acción prolongada e o seu mecanismo de acción é o seguinte:

Regulación da glicosa no sangue: como un novo agonista do receptor do péptido-1 semellante ao glucagón (GLP-1RA), a semaglutida reduce principalmente os desexos de alimentos dos pacientes e diminúe a súa preferencia polos alimentos ricos en graxa ao suprimir o apetito. Regula o centro de alimentación no hipotálamo, reducindo a inxestión de alimentos, aumentando a saciedade, inhibindo o baleirado gástrico e diminuíndo a motilidade gastrointestinal, conseguindo así o obxectivo da perda de peso. A perda de peso axuda a mellorar a resistencia á insulina e a regular aínda máis os niveis de glicosa no sangue ^[3] (Kim HS, 2021). A semaglutida induce a perda de peso nos roedores a través das vías neuronais distribuídas. Os estudos demostraron que a semaglutida actúa directamente sobre áreas como o tronco cerebral, o núcleo septal e o hipotálamo. Aínda que non atravesa a barreira hematoencefálica, interactúa co cerebro a través de órganos circunventriculares e rexións específicas próximas aos ventrículos. Induce a activación central de c-Fos en 10 rexións do cerebro, incluídas as rexións do cerebro posterior dirixidas directamente á Semaglutid e as rexións secundarias sen interacción directa do GLP-1R, como o núcleo parabraquial lateral. A análise automática indica que a activación pode estar relacionada coa terminación das comidas controladas polas neuronas do núcleo parabraquial lateral, regulando así os niveis de glicosa no sangue ^[4].

Regulación gastrointestinal: a semaglutida actúa sobre os receptores GLP-1 do tracto gastrointestinal. A través da vía aferente do nervio vago, actúa sobre áreas do cerebro como o núcleo do tracto solitario e o núcleo motor dorsal do nervio vago para regular a motilidade gastrointestinal. Pode inhibir a contracción do antro gástrico, aumentar a tensión do esfínter pilórico, prolongar o tempo de permanencia dos alimentos no estómago e atrasar a súa entrada no duodeno, evitando un rápido aumento da glicosa no sangue posprandial e facendo que os cambios de glicosa no sangue sexan máis estables ^[5] (Katsurada K, 2016). Ademais, a Semaglutid actúa sobre os receptores GLP-1 do sistema nervioso central, principalmente en áreas como o núcleo arqueado e o núcleo paraventricular do hipotálamo. Inhibe a liberación de factores estimulantes do apetito como o neuropéptido Y (NPY) e a proteína relacionada co agouti (AgRP) e ao mesmo tempo activa as neuronas pro-opiomelanocortina (POMC), promovendo a secreción da hormona estimulante dos melanocitos α (α-MSH) ^[5] . Estes efectos xeran unha sensación de saciedade, reducen a fame e diminúen a inxestión de alimentos, tendo indirectamente un impacto positivo no control da glicosa no sangue.

Protección cardiovascular: Semaglutid pode promover que as células endoteliais vasculares liberen factores vasodilatadores como o óxido nítrico (NO), mellorando a capacidade de dilatación vascular e mellorando a perfusión do fluxo sanguíneo. Ao mesmo tempo, inhibe as respostas inflamatorias e o estrés oxidativo, reduce o dano ás células endoteliais vasculares e reduce o risco de aterosclerose. Ademais, ao reducir o apetito e a inxestión de alimentos, Semaglutid axuda coa perda de peso, mellora os trastornos do metabolismo dos lípidos, reduce os niveis de triglicéridos e colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e aumenta o nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C). Tamén pode ter efectos beneficiosos sobre a presión arterial ao regular a hemodinámica renal e as funcións neuroendocrinas, reducindo o risco de hipertensión e factores de risco de enfermidades cardiovasculares ^[6].

Semaglutida e regulación transcripcional da conversión de WAT a BAT e activación de BAT.

Fonte: PubMed ^[12]

Cales son os experimentos e estudos fundamentais?

Deseño e optimización da estrutura química: ao deseñar a Semaglutid, adoptouse un método de unión reversible á albúmina para prolongar a duración da acción do fármaco. Ao determinar a combinación óptima de ácidos graxos e ligadores, mantendo a eficacia do receptor GLP-1 (GLP-1R), maximizouse a capacidade de unión á albúmina ^[7].

Aplicación de fármacos: a semaglutida é un agonista do receptor do péptido-1 semellante ao glucagón (GLP-1 RA) cunha vida media de eliminación relativamente longa, que permite unha inxección subcutánea unha vez á semana. En pacientes con metabolismo tipo 2 (DM2), o efecto de perda de peso da inxección subcutánea semanal de Semaglutid é superior ao doutros GLP-1RA semanais. Nun ensaio de exploración da dose de fase II para pacientes obesos sen DM2, a inxección subcutánea de Semaglutid unha vez ao día mostrou un mellor efecto de perda de peso que o placebo e 3,0 mg de liraglutida unha vez ao día. O grao de perda de peso causado por Semaglutid neste estudo superou os estándares para os medicamentos para adelgazar establecidos pola Axencia Europea de Medicamentos (EMA) e a Administración de Fármacos e Alimentos dos Estados Unidos (FDA), e é seguro, o que indica que a inxección subcutánea de Semaglutid unha vez ao día ten o potencial de converterse nun futuro medicamento para adelgazar ^[8].

Tratamento das enfermidades cardiovasculares mellorando a función cardíaca: os resultados do ensaio STEP-HFpEF mostraron que a Semaglutid, agonista do péptido 1 semellante ao glucagón antidiabético en doses altas, mellorou significativamente os síntomas relacionados coa insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) e reduciu o nivel de péptido N-terminal (propulsor de NPB-propulsor de péptido N-terminal). As probas de investigación descubriron que o tratamento agudo con Semaglutid pode aumentar a tensión das trabéculas auriculares humanas máis de tres veces de forma dependente da dose, sen unha maior tendencia á arritmia. Este efecto pode deberse a un aumento da captación de Ca2+ polo retículo sarcoplásmico. O tratamento con doses altas de Semaglutid en pacientes con insuficiencia cardíaca pode mellorar a función auricular, aliviando así os síntomas ^[9].

Semaglutid está en investigación para o tratamento da esteatohepatite non alcohólica (NASH): o deseño racional de Semaglutid fixo grandes contribucións para mellorar o control da glicosa no sangue, o peso corporal, a presión arterial, os lípidos sanguíneos, a función das células β e o sistema cardiovascular en pacientes con metabolismo de tipo 2. Ademais, o desenvolvemento dunha formulación oral de Semaglutid pode proporcionar unha vantaxe adicional en termos de cumprimento do tratamento dos pacientes ^[7].

Cales son as diferenzas nos efectos da perda de peso da Semaglutid entre as diferentes poboacións?

Adultos con enfermidades cardiovasculares preexistentes, sobrepeso ou obesidade pero sen metabolismo: no ensaio de resultados cardiovasculares SELECT, Semaglutid reduciu os principais eventos cardiovasculares adversos nun 20% en 17.604 adultos con enfermidades cardiovasculares preexistentes, sobrepeso ou obesidade e sen metabolismo ^[10] (Ryan DH, 2024). Nesta análise preespecificada, os investigadores examinaron os efectos da Semaglutid sobre o peso corporal, os resultados antropométricos, a seguridade e a tolerabilidade segundo o índice de masa corporal (IMC) de referencia. Os pacientes que recibiron Semaglutid experimentaron unha diminución continua do peso corporal nas 65 semanas, que durou ata 4 anos. Ás 208 semanas, en comparación co grupo placebo, Semaglutid provocou unha redución media do peso corporal (-10,2 %), a circunferencia da cintura (-7,7 cm) e a relación cintura-talla (-6,9 %), mentres que o grupo placebo tivo reducións de (-1,5 %, -1,3 cm e -1,0 %), respectivamente. A perda de peso clínicamente significativa ocorreu tanto en homes como en mulleres, todos os grupos étnicos, tipos de corpo e rexións. A semaglutida asociouse con menos eventos adversos graves. Para cada categoría de IMC (<30, 30 a <35, 35 a <40 e ≥40 kg/m²), a incidencia de eventos adversos graves de Semaglutid (número de eventos observados por 100 persoas-ano) foi menor (43,23, 43,54, 51,707, 51,70, Semaglutid e 51,707; 50,48, 49,66, 52,73 e 60,85 para o placebo). Semaglutid asociouse cun aumento da taxa de interrupción do produto do ensaio. A medida que diminuíu a categoría de IMC, a taxa de interrupción aumentou. No ensaio SELECT, ás 208 semanas, Semaglutid produciu unha perda de peso clínica significativa e melloras nos valores antropométricos en comparación co placebo, e a perda de peso persistiu durante 4 anos.

Individuos obesos ou con sobrepeso pero sen metabolismo: unha revisión sistemática avaliou a eficacia e seguridade de Semaglutid en individuos obesos ou con sobrepeso pero sen metabolismo ^[11] . Esta revisión sintetizou os resultados de múltiples ensaios clínicos, facendo fincapé nos efectos de Semaglutid sobre a perda de peso, os parámetros metabólicos e os resultados xerais de saúde. Os resultados mostraron que a Semaglutid estaba asociada cunha perda de peso significativa e melloras nos indicadores de saúde relacionados coa obesidade, e pode ser unha opción de tratamento valiosa para os pacientes obesos.

Pacientes non diabéticos (evidencia de múltiples ECA): en 4 ensaios controlados aleatorios, os pacientes cun peso corporal inicial de 96 a 105 kg recibiron unha inxección subcutánea semanal de 2,4 mg de Semaglutid e intervencións de estilo de vida (asesoramento, dieta e actividade física) para o tratamento da perda de peso. Un ensaio controlado aleatorizado para pacientes non diabéticos (N = 1961) mostrou que despois de 68 semanas, a perda de peso media foi do 15% (15 kg), o que foi estatisticamente significativamente diferente do 2% (3 kg) do grupo placebo. A proporción de pacientes cunha perda de peso ≥5% foi do 86% en comparación co 32% do grupo placebo, e o número necesario para tratar (NNT) = 2; a proporción de pacientes cunha perda de peso ≥10% foi do 69% en comparación co 12% do grupo placebo, e NNT = 2. A perda de peso nivelouse nunhas 60 semanas. A incidencia de eventos adversos gastrointestinais (EA) foi do 74% en comparación co 48% no grupo placebo, e o número necesario para danar (NNH) = 3. A proporción de pacientes que interromperon o tratamento debido a eventos adversos foi do 7% en comparación co 3% do grupo placebo e NNH = 25. Noutro ensaio aleatorizado controlado de estilo de vida1 (N = 6), o ensaio intensivo de estilo de vida con perda de peso1 (N = 6). O grupo de semaglutida foi do 16% (17 kg), o que foi estatisticamente significativamente diferente do 6% (6 kg) do grupo placebo. Nun ensaio controlado aleatorizado de exploración de doses para pacientes diabéticos (N = 1210), os pacientes recibiron 2,4 mg semanais de Semaglutid, 1,0 mg semanal de Semaglutid ou placebo. Despois de 68 semanas, as perdas de peso medias foron do 10 % (2,4 mg), do 7 % (1,0 mg) e do 3 % (placebo), respectivamente. A proporción de pacientes cunha perda de peso ≥5% foi do 69% (2,4 mg), do 57% (1,0 mg) en comparación co 29% do grupo placebo. Para as doses de 2,4 mg e 1,0 mg, NNT = 9. Os eventos adversos foron similares entre as diferentes doses. Nun ensaio controlado aleatorizado de mantemento do peso (N = 803), os participantes non diabéticos recibiron un tratamento semanal con 2,4 mg de Semaglutid durante 20 semanas, e despois dividíronse aleatoriamente nun grupo que continuaba o tratamento con Semaglutid ou nun grupo placebo. Despois de 48 semanas, o grupo que continuou o tratamento con Semaglutid perdeu un 8% do seu peso corporal, mentres que o grupo placebo gañou un 7% do seu peso corporal.

En conclusión, a semaglutida é un fármaco agonista do receptor GLP-1 con valor de aplicación en múltiples campos. No campo do tratamento do metabolismo, controla eficazmente os niveis de glicosa no sangue uníndose aos receptores GLP-1, promovendo a secreción de insulina e inhibindo a liberación de glucagón, proporcionando unha opción de tratamento importante para pacientes con metabolismo de tipo 2. No aspecto do tratamento da obesidade, Semaglutid reduce significativamente a inxestión enerxética a través de mecanismos como a supresión central do apetito e o retraso do baleirado gástrico, axudando aos pacientes obesos a perder peso e mellorar o seu estado metabólico. Ademais, Semaglutid tamén mostra potenciales perspectivas de aplicación na prevención e tratamento de enfermidades cardiovasculares. A súa mellora dos factores de risco cardiovascular proporciona un novo enfoque para reducir a incidencia de eventos cardiovasculares.

Sobre o autor

Os materiais mencionados anteriormente son todos investigados, editados e compilados por Cocer Peptides.

Autor de Revista Científica

Hegner P é investigador da Universidade de Regensburg. O seu traballo abrangue Química, Sistema Cardiovascular e Cardioloxía. En Química, explora reaccións vinculadas á saúde cardiovascular. Nos estudos do Sistema Cardiovascular, investiga as funcións do corazón e dos vasos, buscando coñecementos terapéuticos. A súa investigación en Cardioloxía céntrase na prevención, diagnóstico e tratamento das enfermidades cardíacas.

As contribucións de Hegner son significativas. Os seus coñecementos químicos estimularon o desenvolvemento de novos fármacos cardiovasculares. O seu traballo sobre os mecanismos cardíacos e vasculares mellorou a comprensión das enfermidades cardiovasculares. Clínicamente, a súa investigación mellorou a xestión das enfermidades cardíacas, elevando os estándares de atención ao paciente. En xeral, o enfoque multidisciplinar de Hegner enriquece a medicina cardiovascular, ofrecendo esperanzas para reducir a carga de enfermidade e mellores resultados para os pacientes. Hegner P figura na referencia da cita ^[9].

▎ Citas relevantes

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: new morning for diabetics[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Insights estruturais sobre a activación de GLP-1R por un agonista de pequenas moléculas [J]. Investigación celular, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Semaglutid oral, o primeiro agonista do receptor do péptido-1 similar ao glucagón inxerible: podería ser unha bala máxica para o metabolismo do tipo 2?[J]. Revista Internacional de Ciencias Moleculares, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. A semaglutida reduce o peso corporal dos roedores a través de vías neuronais distribuídas [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Efectos neuronais do péptido-1 similar ao glucagón derivado do intestino e do cerebro e do seu agonista do receptor[J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Efectos da semaglutida sobre os resultados cardiovasculares en persoas con sobrepeso ou obesidade (SELECT) Fundamento e deseño [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutid[J]. Fronteiras en Endocrinoloxía, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid como un prometedor fármaco contra a obesidad [J]. Revisións da obesidade, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. A semaglutida mellora a función contráctil na aurícula humana illada [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Efectos da perda de peso a longo prazo da semaglutida na obesidade sen metabolismo no ensaio SELECT [J]. Medicina da natureza, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Efecto da semaglutida en individuos con obesidade ou sobrepeso sen metabolismo [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of Semaglutid[J]. Actual Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.  

Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.