Semaglutid 10 mg

▎ Structure Semaglutid

▎ Lêkolîna Semaglutid

Pêşniyara lêkolînê ya Semaglutid çi ye?

Semaglutid peptide-1 (GLP-1) analogek mîna glukagonê ya mirovî ye, ku wekî agonîstek receptorê GLP-1 tête dabeş kirin. GLP-1 hormonek xwezayî ye ku piştî xwarinê ji hêla hucreyên rovî ve tê derxistin. Ew di pêşvebirina hilberîna însulînê de û astengkirina hilberîna glukagonê de rolek dilîze, bi vî rengî asta glukozê ya xwînê sererast dike. Pêşveçûna Semaglutid ji lêkolînên kûr ên fonksiyonên fîzyolojîk ên GLP-1 derket holê. Lêbelê, GLP-1 di laş de xwedan nîv-jiyanek pir kurt e, ku tenê bi qasî 1-2 hûrdeman dom dike, ku ev yek ji ber hestiyariya wê ya hilweşandinê ji hêla enzîmên dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) ve di laş de tê hesibandin. Ji bo derbaskirina vê sînordarkirinê, zanyar avahiya GLP-1 bi veguheztinên amino asîdên taybetî û lêzêdekirina komên parastinê ve guheztin, berxwedana wê li hember enzîmên DPP-4 zêde kirin û bi vî rengî dema çalakiya wê dirêj kirin ^[1] . Di avahiya Semaglutid de, alanîn di pozîsyona 8-an de ji hêla α-aminoisobutyric acid (Aib) ve tê guhertin. Ev guhertin ne tenê aramiya dermanê çêtir dike lê di heman demê de girêdana wê bi receptorê GLP-1 re jî xurt dike (Ma H, 2020). Wekî din, zincîrek aliyek asîda rûnê ya yekta ku bi C-termînala wê ve girêdayî ye, bi rêya γ-glutamine bi bermahiyên lîzînê ve girêdayî ye, nîv-jiyanê bêtir dirêj dike, ku hefteyek carekê an jî rojane carekê rêveberiya devkî dike ^[1] . Di destpêkê de li ser bingeha lêkolîn û guheztina GLP-1 ya xwezayî, Semaglutid armanc dike ku vebijarkên dermankirinê yên bi bandortir ji bo nexweşên bi metabolîzma celeb 2 peyda bike ^{[1, 2]} . Piştî xweşbîniya strukturel, ew çalakiya fîzyolojîkî ya GLP-1 diparêze û di heman demê de taybetmendiyên wê yên pharmacokinetîkî bi girîngî baştir dike, û dibe agonîstek girîng a receptorê GLP-1-ê ya dirêj-çalak. Lêkolîn û pêşkeftina Semaglutid ji bo dermankirina metabolîzma celeb 2 xwedî girîngiyek mezin e, bijartinên nû ji nexweşan re pêşkêş dike. Bi xweşbînkirina strukturê, ew pirsgirêka nîv-jiyana kurt a GLP-1 ya xwezayî derbas dike, aramiya derman û dirêjahiya çalakiyê zêde dike.

Mekanîzmaya çalakiya Semaglutid çi ye?

Semaglutid agonîstek receptorê peptide-1 (GLP-1)-wek glukagon-ê dirêj-çalak e, û mekanîzmaya çalakiyê wiha ye:

Rêzkirina glukozê ya xwînê: Wekî agonîstek nûjen a peptîd-1-ê ya mîna glukagonê (GLP-1RA), Semaglutid bi giranî xwestekên nexweşan ji bo xwarinê kêm dike û tercîha wan a ji bo xwarinên rûn-zêde bi çewisandina îştê kêm dike. Ew navenda xwarinê di hîpotalamusê de birêkûpêk dike, xwarina xwarinê kêm dike, têrbûnê zêde dike, valabûna mîdeyê asteng dike, û tevgera gastrointestinal kêm dike, bi vî rengî digihîje armanca windakirina giran. Kêmbûna giran dibe alîkar ku berxwedana însulînê baştir bike û asta glukozê ya xwînê bêtir bi rêkûpêk dike ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutid bi rêyên neuralî yên belavbûyî kêmbûna giraniyê di rondikan de dihêle. Lêkolînan destnîşan kir ku Semaglutid rasterast li ser deverên wekî mêjî, nucleus septal, û hîpotalamusê tevdigere. Her çend ew astengiya xwîn-mejî derbas neke jî, ew bi mejî re bi organên circumventricular û deverên taybetî yên li nêzî ventricles re têkilî dike. Ew di 10 deverên mêjî de çalakkirina c-Fos-a navendî dike, di nav de deverên mêjiyê paşîn ku rasterast ji hêla Semaglutid ve têne armanc kirin û deverên navîn ên bêyî danûstendina rasterast a GLP-1R, wek mînak nucleus parabrachial ya paşîn. Analîza otomatîkî destnîşan dike ku dibe ku aktîvkirin bi bidawîbûna xwarinên ku ji hêla neuronên di navokê parabrakîal a paşîn de têne kontrol kirin ve girêdayî be, bi vî rengî asta glukoza xwînê birêkûpêk dike ^[4].

Rêzika Gastrointestinal: Semaglutid li ser receptorên GLP-1 di rêça gastrointestinal de tevdigere. Bi riya rêça aferent a nerva vagus re, ew li ser deverên di mejî de, wek nucleus hêlînê yekane û navika motora dorsal a nerva vagus tevdigere da ku tevgera gastrointestinal sererast bike. Ew dikare lihevhatina antruma mîdeyê asteng bike, tansiyona sfinktera pylorîk zêde bike, dema rûniştina xwarinê di zikê de dirêj bike, û ketina wê ya duodenumê dereng bike, pêşî li zêdebûna bilez a glukoza xwînê ya piştî xwarinê bigire û guhertinên glukoza xwînê aramtir bike ^[5] (Katsurada K, 2). Wekî din, Semaglutid li ser receptorên GLP-1 di pergala nerva navendî de, nemaze li deverên wekî nucleus arcuate û nucleus paraventricular ya hîpotalamusê tevdigere. Ew serbestberdana faktorên dilşewat ên wekî neuropeptide Y (NPY) û proteîna têkildar a agouti (AgRP) asteng dike, û di heman demê de neuronên pro-opiomelanocortin (POMC) çalak dike, û derziya hormona a-melanocyte-stimulating (α-MSH) pêşve dike ^[5] . Van bandoran hestek têrbûnê çêdike, birçîbûnê kêm dike, û xwarina xwarinê kêm dike, nerasterast bandorek erênî li ser kontrolkirina glukoza xwînê dike.

Parastina dil: Semaglutid dikare hucreyên endotelyal ên vaskal pêşve bixe da ku faktorên vazodîlatator ên wekî oksîdê nîtrîk (NO) berde, şiyana vekêşana damaran zêde bike û perfusyona herikîna xwînê baştir bike. Di heman demê de, ew bersivên înflamatuar û stresa oksîdative asteng dike, zirarê li şaneyên endotelî yên damarî kêm dike, û xetera atherosclerosis kêm dike. Digel vê yekê, bi kêmkirina xwarin û xwarina xwarinê, Semaglutid bi kêmbûna giraniyê re dibe alîkar, nexweşiyên metabolîzma lîpîdê baştir dike, asta trîglîserîd û kolesterolê lîpoproteîna kêm-dendî (LDL-C) kêm dike, û asta kolesterolê lîpoproteînên dendika bilind (HDL-C) zêde dike. Di heman demê de dibe ku bi rêkûpêkkirina hemodînamîkên gurçikê û fonksiyonên neuroendokrîn, bandorên bikêr li ser tansiyona xwînê jî hebe, xetera hîpertansiyon û faktorên xetereya nexweşiya dil kêm bike ^[6].

Rêziknameya semaglutid û transkrîpsîyonê ya WAT-ê veguherîna BAT-ê û çalakkirina BAT-ê.

Çavkanî: PubMed ^[12]

Ceribandin û lêkolînên sereke çi ne?

Sêwirandin û Optimîzasyona Struktura Kîmyewî: Dema sêwirana Semaglutid, rêbazek vegerandina girêdana bi albûmînê re hate pejirandin da ku dirêjkirina çalakiya dermanê dirêj bike. Bi destnîşankirina tevliheviya çêtirîn a asîdên rûn û girêdankeran, dema ku bandora receptorê GLP-1 (GLP-1R) diparêze, kapasîteya girêdana bi albûmînê re herî zêde bû ^[7].

Serlêdana Derman: Semaglutid agonîstek receptorê peptîd-1-ê ya mîna glukagonê ye (GLP-1 RA) ku nîv-jiyanek jêbirî ya nisbeten dirêj e, ku rê dide derzîlêdana binê çermê hefteyek carekê. Di nexweşên bi metabolîzma celeb 2 (T2DM) de, bandora kêmkirina giraniya derzîlêdana binerd a Semaglutid-ê ya heftane carekê ji ya GLP-1RA-yên din ên heftane carekê çêtir e. Di ceribandinek doz-lêkolînê ya qonaxa II de ji bo nexweşên qelew ên bêyî T2DM, derzîlêdana binerdê ya Semaglutid-a rojane yek carî bandorek kêmkirina giraniyê ji placebo û 3,0 mg lîraglutide rojê carekê çêtir nîşan da. Asta kêmbûna giraniya ku ji hêla Semaglutid ve hatî çêkirin di vê lêkolînê de ji standardên ji bo dermanên kêmkirina kîloyê ku ji hêla Ajansa Dermanên Ewropî (EMA) û Rêveberiya Xurek û Dermanê Dewletên Yekbûyî (FDA) ve hatî destnîşan kirin, derbas kir, û ew ewle ye, ku destnîşan dike ku derzîlêdana binerd a Semaglutid-ê ya ku rojane carekê dibe potansiyela ku bibe dermanek kêmkirina giraniya pêşerojê ^[8].

Dermankirina Nexweşiyên Dil û Damar bi Başkirina Fonksiyona Dil: Encamên ceribandina STEP-HFpEF destnîşan kir ku dozên bilind ên antîdiabetîk ên peptîda glukagon-mîna 1 agonîst Semaglutid bi girîngî nîşaneyên têkildarî têkçûna dil bi beşa derxistina parastî (HFpEF-asta peptrîde ya peptîdî ya parastî) çêtir kir. (NT-proBNP). Testên lêkolînê diyar kirin ku dermankirina akût bi Semaglutid re dikare tansiyona trabekulên atrial ên mirovî ji sê caran zêdetir bi rengek girêdayî dozê zêde bike, bêyî ku meyla aritmiyê zêde bibe. Dibe ku ev bandor ji ber zêdebûna girtina Ca2+ ji hêla retîkûlûma sarkoplazmî ve be. Dermankirina bi dozek bilind Semaglutid di nexweşên bi têkçûna dil de dikare fonksiyona atrial çêtir bike, bi vî rengî nîşanan sivik bike ^[9].

Semaglutid ji bo dermankirina steatohepatitisê ne-alkolîk (NASH) di bin lêkolînê de ye: Sêwirana maqûl a Semaglutid di başkirina kontrolkirina glukoza xwînê, giraniya laş, tansiyona xwînê, lîpîdên xwînê, fonksiyona hucreya β, û pergala dil de di nexweşên bi metabolîzma celeb 2 de alîkariyek mezin çêkiriye. Wekî din, pêşkeftina formulek devkî ya Semaglutid dibe ku di warê lihevhatina dermankirina nexweşan de feydeyek din peyda bike ^[7].

Cûdahiyên di bandorên windakirina giraniya Semaglutid de di nav nifûsa cihêreng de çi ne?

Mezinên bi nexweşiyên dil-vaskuler ên berê, giranî an qelewî lê bê metabolîzma: Di ceribandina encamên dil damar ên SELECT de, Semaglutid di 17,604 mezinên bi nexweşiyên dil û damar ên berê de, giranî an qelewî [1H0, û bê metabolîzma ^{[1H0]2R (1H, D20] û bê metabolîzma [1H, D20] û bêyî qelewbûn [1H0], û bê metabolîzma [1H, D2R, û bê metabolîzma [} 1H0]20) bûyerên mezin ên neyînî yên dil-vaskuler de, Semaglutid bi 20% kêm kir. Di vê analîza pêşîn de, lêkolîner bandorên Semaglutid li ser giraniya laş, encamên antropometric, ewlehî, û toleransê li gorî indeksa girseya laşê bingehîn (BMI) lêkolîn kirin. Nexweşên ku Semaglutid distînin di nav 65 hefteyan de kêmbûnek domdar a giraniya laş dîtin, ku heya 4 salan berdewam dike. Di hefteyên 208 de, li gorî koma placebo, Semaglutid bû sedema kêmbûna navînî di giraniya laş (-10,2%), dora bejnê (-7,7 cm), û rêjeya bej-bi-bilindiyê (-6,9%), dema ku koma placebo bi rêzê ve kêmbûna (-1,5%, -1,3 cm, û -1,3 cm, û -1,0%) li gorî cîhê girîng bû. Ji hêla klînîkî ve windakirina giraniya watedar hem di mêr û jinan de, hem di hemî komên etnîkî, celebên laş û deveran de pêk tê. Semaglutid bi kêmtir bûyerên neyînî yên cidî re têkildar bû. Ji bo her kategoriya BMI (<30, 30 heta <35, 35 heta <40, û ≥40 kg/m²), bûyera bûyerên neyînî yên cidî yên Semaglutid (hejmara bûyerên ku di 100 kes-sal de têne dîtin) kêmtir bû (43.23, 43.54, 51.07, û Semaglutid. 50.48, 49.66, 52.73, û 60.85 ji bo cîhêbo). Semaglutid bi rêjeyek zêde ya sekinandina hilbera ceribandinê re têkildar bû. Her ku kategoriya BMI kêm bû, rêjeya rawestandinê zêde bû. Di ceribandina SELECT de, di hefteyên 208 de, Semaglutid kêmbûna giraniya klînîkî ya girîng û çêtirkirinên di nirxên antropometrîkî de li gorî placebo çêkir, û kêmbûna giran 4 salan berdewam kir.

Kesên ku qelew in an zêde kîlo ne lê bê metabolîzma: Lêkolînek sîstematîkî bandor û ewlehiya Semaglutid di kesên qelew an jî kîloyên wan de lê bê metabolîzma ne ^{[11] nirxand} . Vê vekolînê encamên gelek ceribandinên klînîkî berhev kir, bandorên Semaglutid li ser windakirina giraniyê, pîvanên metabolîk, û encamên tenduristiyê yên giştî destnîşan kir. Encaman destnîşan kir ku Semaglutid bi kêmbûna giraniya girîng û pêşkeftinên di nîşanên tenduristiyê yên bi qelewbûnê re têkildar bû, û dibe ku ew ji bo nexweşên qelew ve vebijarkek dermankirinê ya hêja be.

Nexweşên ne-diyabetîk (delîlên ji gelek RCTs): Di 4 ceribandinên kontrolkirî yên rasthatî de, nexweşên bi giraniya laş ya bingehîn ji 96 heta 105 kg heftane derzîlêdana binerd a 2.4 mg Semaglutid û destwerdanên şêwaza jiyanê (şîret, parêz, û çalakiya laşî) ji bo dermankirina kêmkirina giraniyê werdigirin. Yek ceribandinek kontrolkirî ya rasthatî ji bo nexweşên ne-diyabetî (N = 1961) destnîşan kir ku piştî 68 hefteyan, kêmbûna giraniya navîn %15 (15 kg) bû, ku ji hêla îstatîstîkî ve ji %2 (3 kg) di koma cîhêbo de cûda bû. Rêjeya nexweşên bi kêmbûna giraniya ≥5% 86% bû li gorî 32% di koma placebo de, û hejmara ku ji bo dermankirinê hewce dike (NNT) = 2; Rêjeya nexweşên bi kêmbûna kîloyan ≥10% bû 69% li gorî 12% di koma placebo de, û NNT = 2. Kêmbûna giran di nêzîkê 60 hefteyan de kêm bû. Bûyera bûyerên neyînî yên gastrointestinal (AEs) li gorî 48% di koma placebo de 74% bû, û hejmara ku hewce dike ku zirarê bide (NNH) = 3. Rêjeya nexweşên ku ji ber bûyerên neyînî dermankirinê rawestandibûn 7% bû li gorî 3% di koma placebo de, û NNH = 25. Di navberek sêyem de 1 bi kêmbûna giraniya întensîf 6 bû. di koma Semaglutid de 16% (17 kg) bû, ku ji hêla statîstîkî ve ji 6% (6 kg) di koma placebo de cûda bû. Di ceribandinek kontrolkirî ya doz-lêgerînê de ji bo nexweşên diyabetîk (N = 1210), ji nexweşan re heftane 2,4 mg Semaglutid, heftane 1,0 mg Semaglutid, an jî cîhêbo dihat dayîn. Piştî 68 hefteyan, kêmbûna giraniya navîn bi rêzê 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg), û 3% (placebo) bû. Rêjeya nexweşên bi kêmbûna giraniya ≥5% 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) bû li gorî 29% di koma placebo de. Ji bo dozên 2,4 mg û 1,0 mg, NNT = 9. Bûyerên neyînî di nav dozên cûda de mîna hev bûn. Di ceribandinek kontrolkirî ya rasthatî ya domandina giraniyê de (N = 803), beşdarên ne-diyabetîk dermankirina heftane bi 2.4 mg Semaglutid ji bo 20 hefteyan werdigirin, û dûv re bi rengek bêserûber li komek ku dermankirina Semaglutid dom dike an jî komek cîhêbo hate dabeş kirin. Piştî 48 hefteyan, koma ku tedawiya Semaglutid didomîne 8% ji giraniya laşê xwe winda kir, dema ku koma placebo% 7 ji giraniya laşê xwe girt.

Di encamê de, Semaglutid dermanek agonîst a receptorê GLP-1 e ku bi nirxa serîlêdanê di gelek qadan de ye. Di warê dermankirina metabolîzmê de, ew bi girêdana bi receptorên GLP-1 ve, vekirina însulînê pêşve dike, û serbestberdana glukagonê asteng dike, bi bandor asta glukoza xwînê kontrol dike, ji bo nexweşên bi metabolîzma celeb 2 vebijarkek dermankirinê ya girîng peyda dike. Di warê dermankirina qelewbûnê de, Semaglutid bi mekanîzmayên wekî tepisandina îşta navendî û dereng valabûna gastrîkê bi girîngî girtina enerjiyê kêm dike, ji nexweşên qelew re dibe alîkar ku giraniya xwe winda bikin û rewşa metabolê ya xwe baştir bikin. Digel vê yekê, Semaglutid di pêşîgirtin û dermankirina nexweşiyên dil de jî perspektîfên serîlêdanê yên potansiyel nîşan dide. Pêşveçûna wê ya faktorên xetereya dil û vaskuler nêzîkatiyek nû ji bo kêmkirina bûyera bûyerên dil peyda dike.

Derbarê Nivîskar

Materyalên jorîn hemî ji hêla Cocer Peptides ve têne lêkolîn kirin, sererastkirin û berhev kirin.

Nivîskarê Kovara Zanistî

Hegner P li Zanîngeha Regensburgê lêkolîner e. Xebata wî Kîmya, Pergala Dil-vaskuler, û Kardiolojî vedihewîne. Di Kîmyayê de, ew reaksiyonên ku bi tenduristiya dil ve girêdayî ne vedikole. Di lêkolînên Pergala Cardiovascular de, ew fonksiyonên dil û damaran dikole, li têgihîştinên dermankirinê digere. Lêkolîna wî ya Cardiology li ser pêşîlêgirtin, tespîtkirin û dermankirina nexweşiya dil disekine.

Beşdariyên Hegner girîng in. Nêrînên wî yên kîmyewî pêşkeftina dermanên dil-vaskuler ên nû teşwîq kiriye. Xebata wî ya li ser mekanîzmayên dil û damaran têgihîştina nexweşiyên dil û damar zêde kiriye. Ji hêla klînîkî ve, lêkolîna wî rêveberiya nexweşiya dil çêtir kiriye, standardên lênêrîna nexweşan bilind dike. Bi tevayî, nêzîkatiya pirzimanî ya Hegner dermanê dil û damar dewlemend dike, ji bo kêmkirina barê nexweşiyê û encamên çêtir ên nexweşan hêviyek peyda dike. Hegner P di referansê de tête navnîş kirin ^[9].

▎ Relevant Citations

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: rojbûna nû ji bo diyabetîkan [J]. Kovara Komeleya Bijîjkî ya Pakistanê, 2023,73 (3): 721.DOI: 10.47391 / JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Nêrînên strukturel ên li ser çalakkirina GLP-1R ji hêla agonîstek molekulek piçûk [J] ve. Lêkolîna Hucreyê, 2020,30 (12): 1140-1142.DOI: 10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, Yekemîn Agonîstê Receptorê Glukagon-Mîna Peptide-1-ê ya Glukagonê ya Dixwar: Ma Ew Dikare Ji Metabolîzma Tîpa 2 re Guleyek Magic be?[J]. Kovara Navneteweyî ya Zanistên Molecular, 2021,22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutid giraniya laşê di rondikan de bi rêyên neuralî yên belavkirî [J] kêm dike. Jci Insight, 2020,5 (6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Bandorên neuralî yên peptide-1-ê mîna glukagon-a gut- û mêjî û agonîstê receptorê wê [J]. Kovara Lêkolîna Metabolîzmê, 2016, 7: 64-69. DOI: 10.1111 / jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Bandorên Semaglutid li ser Encamên Dil-Paskuler ên Di Kesên Bi Zêde giranî an Qelewî (SELECT) mentiqî û sêwiranê[J]. Kovara Dilê Amerîkî, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Vedîtin û Pêşveçûna Liraglutide û Semaglutid[J]. Sînorên di Endokrinolojiyê de, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid wekî dermanek antî qelewbûnê ya sozdar [J]. Nirxên qelewbûnê, 2019,20 (6): 805-815.DOI: 10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Semaglutid di atriuma mirovî ya veqetandî[J] de fonksiyona girêbestê baştir dike. Kovara Dilê Ewropî, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Di ceribandina SELECT de [J] bandorên windakirina giraniya demdirêj a semaglutide di qelewbûnê de bêyî metabolîzmê. Dermanê Xwezayê, 2024,30 (7): 2049-2057.DOI: 10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Bandora Semaglutid li Kesên Bi qelewbûn an Zêdebûna Metabolîzmê [J]. Cureus Journal of Science Medical, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight li ser Mekanîzmaya Çalakiya Semaglutid[J]. Pirsgirêkên Niha Di Biyolojiya Molecular de, 2024,46 (12): 14514-14541.DOI: 10.3390 / cimb46120872.

HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.  

Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Ji hêla qanûnê ve bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her şêweyî bikeve.