|
1 kits (10 vials)
| Kwantiteit: | |
|---|---|
▎ Semaglutid Struktuer
Boarne: Pub Chem |
Sequence: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekulêre formule: C 187H 291N 45O59 Molekulêr gewicht: 4114 g/mol CAS Number 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Synonimen: Rybelsus; Ozempic haadwurd ; Wegovy |
▎ Semaglutid Undersyk
Wat is de ûndersykseftergrûn fan Semaglutid?
Semaglutid is in minsklik glukagon-like peptide-1 (GLP-1) analog, klassifisearre as in GLP-1 receptor agonist. GLP-1 is in natuerlik hormoan dat troch intestinale sellen sekreteare nei it iten. It spilet in rol by it befoarderjen fan insulinsekresje en remming fan glukagonsekresje, en regulearret dêrmei bloedglukosenivo's. De ûntwikkeling fan Semaglutid ûntstie út yngeande ferkennings fan 'e fysiologyske funksjes fan GLP-1. GLP-1 hat lykwols in ekstreem koarte heale libben yn it lichem, dy't mar sawat 1 oant 2 minuten duorret, wat wurdt taskreaun oan syn gefoelichheid foar degradaasje troch dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymen yn it lichem. Om dizze beheining te oerwinnen, hawwe wittenskippers de struktuer fan GLP-1 wizige troch spesifike aminosoerenferfangings en de tafoeging fan beskermjende groepen, it fersterkjen fan syn ferset tsjin DPP-4-enzymen en sadwaande syn doer fan aksje te ferlingjen [1] . Yn 'e struktuer fan Semaglutid wurdt alanine op' e 8e posysje ferfongen troch α-aminoisobutyric acid (Aib). Dizze feroaring ferbettert net allinich de stabiliteit fan it medisyn, mar fersterket ek de bining oan 'e GLP-1-receptor (Ma H, 2020). Dêrnjonken ferlingt in unike fettsûr-sideketen ferbûn oan har C-terminus, keppele fia γ-glutamine oan lysine-residuen, de heale-libben fierder útwreidzje, wêrtroch ien kear wyks ynjeksje of ien kear deis orale administraasje mooglik is [1] . Yn earste ynstânsje basearre op it ûndersyk en modifikaasje fan natuerlike GLP-1, Semaglutid stribbet nei mear effektive behannelingopsjes foar pasjinten mei type 2-metabolisme [1, 2] . Nei strukturele optimisaasje behâldt it de fysiologyske aktiviteit fan GLP-1, wylst it syn farmakokinetyske eigenskippen signifikant ferbetteret, en wurdt in wichtige langwerkende GLP-1-receptoragonist. It ûndersyk en ûntwikkeling fan Semaglutid binne fan grutte betsjutting foar de behanneling fan type 2-metabolisme, en biedt nije karren oan pasjinten. Troch de struktuer te optimalisearjen, oerwint it it probleem fan 'e koarte heale-libben fan natuerlike GLP-1, it ferbetterjen fan de stabiliteit en de doer fan aksje fan it medisyn.
Wat is it meganisme fan aksje fan Semaglutid?
Semaglutid is in langwerkende glukagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist, en it meganisme fan aksje is as folget:
Bloedglukoseregeling: As in nije glukagon-like peptide-1-receptoragonist (GLP-1RA), ferminderet Semaglutid foaral de begearten fan pasjinten nei iten en ferminderet har foarkar foar iten mei hege fet troch it ûnderdrukken fan appetit. It regelet it fiedingssintrum yn 'e hypothalamus, it ferminderjen fan fiedingsopname, it fergrutsjen fan sêdigens, it ynhiberjen fan mage leegjen, en it ferminderjen fan gastrointestinale motiliteit, sadat it doel fan gewichtsverlies berikt. Gewichtsverlies helpt ynsulinresistinsje te ferbetterjen en regulearret bloedglucosenivo's fierder [3] (Kim HS, 2021). Semaglutid feroarsaket gewichtsverlies by knaagdieren fia de ferdielde neurale paden. Stúdzjes hawwe oantoand dat Semaglutid direkt wurket op gebieten lykas de harsensstamme, septale nucleus en hypothalamus. Hoewol it de bloed-harsensbarriêre net krúst, ynteraktearret it mei it harsens troch circumventricular organen en spesifike regio's tichtby de ventrikelen. It induceart sintrale c-Fos-aktivearring yn 10 harsensregio's, ynklusyf de hindbrain-regio's direkt rjochte troch Semaglutid en sekundêre regio's sûnder direkte GLP-1R-ynteraksje, lykas de laterale parabrachiale kearn. Automatyske analyze jout oan dat de aktivearring kin wurde relatearre oan it beëinigjen fan iten kontrolearre troch neuroanen yn 'e laterale parabrachiale kearn, en regelje dêrmei bloedglukosenivo's [4].
Gastrointestinale regeling: Semaglutid wurket op GLP-1-receptors yn it gastrointestinale traktaat. Troch it afferente paad fan 'e vagusnerv wurket it op gebieten yn' e harsens lykas de kearn fan 'e iensume traktaat en de dorsale motorkearn fan' e vagusnerv om gastrointestinale motiliteit te regeljen. It kin de kontraktearring fan 'e mage antrum ynhibearje, de spanning fan' e pyloryske sfinkter fersterkje, de ferbliuwstiid fan iten yn 'e mage ferlingje, en har yngong yn' e duodenum fertrage, it foarkommen fan in rappe opkomst fan postprandiale bloedglucose en it meitsjen fan bloedglucose feroaringen stabiler [5] (Katsurada K, 2016). Derneist wurket Semaglutid op GLP-1-receptors yn it sintrale senuwstelsel, benammen yn gebieten lykas de arcuate kearn en paraventrikulêre kearn fan 'e hypothalamus. It inhibits de frijlitting fan appetit-stimulearjende faktoaren lykas neuropeptide Y (NPY) en agouti-relatearre proteïne (AgRP), en tagelyk aktivearret pro-opiomelanocortin (POMC) neuroanen, it befoarderjen fan de útskieding fan α-melanocyte-stimulearjend hormoan (α-MSH) [5] . Dizze effekten generearje in gefoel fan sêdens, ferminderje honger, en ferminderje itenyntak, yndirekt in positive ynfloed op bloedglukosekontrôle.
Kardiovaskulêre beskerming: Semaglutid kin vaskulêre endotheliale sellen befoarderje om vasodilatory faktoaren frij te meitsjen lykas stikstofoxide (NO), it ferbetterjen fan vaskulêre dilataasjefermogen en ferbetterjen fan bloedstreamperfúzje. Tagelyk remt it inflammatoare reaksjes en oksidative stress, ferminderet skea oan vaskulêre endotheliale sellen, en ferleget it risiko fan atherosklerose. Boppedat, troch it ferminderjen fan appetit en fiedingsopname, helpt Semaglutid mei gewichtsverlies, ferbetteret lipidemetabolisme-steurnissen, ferleget de nivo's fan triglyceride en lipoprotein-cholesterol mei lege tichtheid (LDL-C), en fergruttet it nivo fan lipoprotein-cholesterol mei hege tichtheid (HDL-C). It kin ek foardielige effekten hawwe op bloeddruk troch it regulearjen fan renale hemodynamika en neuroendokrine funksjes, it ferminderjen fan it risiko fan hypertensie en risikofaktoaren foar kardiovaskulêre sykte [6].
Semaglutid en transkripsjonele regeling fan WAT nei BAT-konverzje en BAT-aktivearring.
Boarne: PubMed [12]
Wat binne de wichtichste eksperiminten en stúdzjes?
Untwerp en optimisaasje fan gemyske struktuer: By it ûntwerpen fan Semaglutid waard in metoade fan omkearbere bining oan albumine oannaam om de doer fan aksje fan it medisyn te ferlingjen. Troch de optimale kombinaasje fan fatty soeren en linkers te bepalen, wylst de effektiviteit fan 'e GLP-1-receptor (GLP-1R) behâlde, waard de bindende kapasiteit oan albumine maksimalisearre [7].
Drug Application: Semaglutid is in glukagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA) mei in relatyf lange eliminaasje heal-libben, wêrtroch ien kear wyklikse subkutane ynjeksje. Yn pasjinten mei type 2-metabolisme (T2DM) is it gewichtsverlies-effekt fan ien kear yn 'e wike subkutane ynjeksje fan Semaglutid superieur oan dat fan oare ien kear yn'e wike GLP-1RA's. Yn in faze II-dosis-eksploraasjeproef foar obese pasjinten sûnder T2DM, ien kear deis subkutane ynjeksje fan Semaglutid toande in better gewichtsverlies-effekt dan placebo en ien kear deis 3.0 mg liraglutide. De graad fan gewichtsverlies feroarsake troch Semaglutid yn dizze stúdzje is boppe de noarmen foar medisinen foar gewichtsverlies ynsteld troch de European Medicines Agency (EMA) en de US Food and Drug Administration (FDA), en it is feilich, wat oanjout dat ienris deis subkutane ynjeksje fan Semaglutid it potinsjeel hat om in takomstige medisyn foar gewichtsverlies te wurden [8].
Behanneling fan kardiovaskulêre sykten troch it ferbetterjen fan kardiale funksje: De resultaten fan 'e STEP-HFpEF-proef lieten sjen dat hege doses antidiabetyske glukagon-like peptide 1 agonist Semaglutid de symptomen yn ferbân mei hertfalen signifikant ferbettere mei behâlde ejection fraksje (HFpEF) en fermindere it nivo fan N-terminaltri pro-B-peptide (N-terminalt pro-B-peptide). Undersykstests hawwe fûn dat akute behanneling mei Semaglutid de spanning fan minsklike atriale trabeculae mei mear as trije kear op in dose-ôfhinklike manier kin ferheegje, sûnder in ferhege oanstriid foar arrhythmia. Dit effekt kin wêze troch in ferheging fan 'e opname fan Ca2+ troch it sarkoplasmyske retikulum. Behanneling mei hege doses Semaglutid yn pasjinten mei hertfalen kin de atriale funksje ferbetterje, en dêrmei symptomen ferliede [9].
Semaglutid wurdt ûndersocht foar de behanneling fan net-alkoholyske steatohepatitis (NASH): It rasjonele ûntwerp fan Semaglutid hat grutte bydragen levere oan it ferbetterjen fan bloedglukosekontrôle, lichemsgewicht, bloeddruk, bloedlipiden, β-selfunksje, en it kardiovaskulêre systeem yn pasjinten mei type 2 metabolisme. Derneist kin de ûntwikkeling fan in mûnlinge formulearring fan Semaglutid in ekstra foardiel leverje yn termen fan behanneling fan pasjinten [7].
Wat binne de ferskillen yn 'e gewichtsverlies-effekten fan Semaglutid ûnder ferskate populaasjes?
Folwoeksenen mei foarôf besteande kardiovaskulêre sykten, oergewicht of obesitas, mar sûnder metabolisme: Yn 'e SELECT kardiovaskulêre útkomsten proef, Semaglutid fermindere grutte neidielige kardiovaskulêre eveneminten mei 20% yn 17.604 folwoeksenen mei foarôf besteande kardiovaskulêre sykten, oergewicht of obesitas, en sûnder metabolisme [ 2040, DH). Yn dizze foarôf spesifisearre analyse ûndersochten ûndersikers de effekten fan Semaglutid op lichemsgewicht, antropometryske útkomsten, feiligens en tolerabiliteit neffens de baseline body mass index (BMI). Pasjinten dy't Semaglutid krigen ûnderfûnen in trochgeande fermindering fan lichemsgewicht binnen 65 wiken, dy't oant 4 jier duorje. Op 208 wiken, yn fergeliking mei de placebo-groep, late Semaglutid ta in gemiddelde fermindering fan lichemsgewicht (-10,2%), tailleomtrek (-7,7 cm), en taille-to-hichte-ferhâlding (-6,9%), wylst de placebo-groep reduksjes hie fan (-1,5%, -1,3 cm, en -1,0%) respektivelik statistysk signifikant en plakbo. Klinysk sinfol gewichtsverlies barde yn sawol manlju as froulju, alle etnyske groepen, lichemstypen en regio's. Semaglutid waard assosjeare mei minder serieuze neidielige barrens. Foar elke BMI-kategory (<30, 30 oant <35, 35 oant <40, en ≥40 kg/m²), wie de ynsidinsje fan serieuze neidielige barrens fan Semaglutid (oantal foarfallen waarnommen per 100 persoanjierren) leger (43.23, 43.54, 51.07, 5, 07, 5, 07, 5, 0, 5 en 54,07, 51, 07, 5, 0, 5, 0, 5 en 49.66, 52.73 en 60.85 foar it placebo). Semaglutid waard ferbûn mei in ferhege taryf fan stopjen fan it proefprodukt. Doe't de BMI-kategory fermindere, naam it stopingsnivo ta. Yn 'e SELECT-proef, op 208 wiken, produsearre Semaglutid signifikant klinysk gewichtsverlies en ferbetteringen yn antropometryske wearden yn ferliking mei it placebo, en it gewichtsverlies bleau foar 4 jier.
Persoanen dy't obese of oergewicht binne, mar sûnder metabolisme: In systematyske resinsje evaluearre de effektiviteit en feiligens fan Semaglutid yn persoanen dy't obese of oergewicht binne, mar sûnder metabolisme [11] . Dizze resinsje synthesisearre de resultaten fan meardere klinyske triennen, mei de klam op 'e effekten fan Semaglutid op gewichtsverlies, metabolike parameters, en algemiene sûnensresultaten. De resultaten lieten sjen dat Semaglutid ferbûn wie mei signifikant gewichtsverlies en ferbetteringen yn obesitas-relatearre sûnensyndikatoaren, en it kin in weardefolle behannelingopsje wêze foar obese pasjinten.
Net-diabetyske pasjinten (bewiis fan meardere RCT's): Yn 4 randomisearre kontrolearre triennen, pasjinten mei in baseline lichemsgewicht fan 96 oant 105 kg krigen wyklikse subkutane ynjeksje fan 2.4 mg Semaglutid en libbensstyl yntervinsjes (begelieding, dieet en fysike aktiviteit) foar gewichtsverlies behanneling. Ien randomisearre kontrolearre proef foar net-diabetyske pasjinten (N = 1961) liet sjen dat nei 68 wiken it gemiddelde gewichtsverlies 15% (15 kg) wie, wat statistysk signifikant oars wie fan 'e 2% (3 kg) yn 'e placebo-groep. It oanpart fan pasjinten mei in gewichtsverlies fan ≥5% wie 86% yn ferliking mei 32% yn 'e placebo-groep, en it oantal nedich om te behanneljen (NNT) = 2; it oanpart fan pasjinten mei in gewichtsverlies fan ≥10% wie 69% yn fergeliking mei 12% yn 'e placebo-groep, en NNT = 2. It gewichtsverlies falt op sawat 60 wiken. De ynsidinsje fan gastrointestinale neidielige eveneminten (AE's) wie 74% yn ferliking mei 48% yn 'e placebo-groep, en it oantal nedich om skea te meitsjen (NNH) = 3. It oanpart fan pasjinten dy't de behanneling stopje fanwegen neidielige barrens wie 7% yn ferliking mei 3% yn' e placebo-groep, en NNH = 25. Semaglutid-groep wie 16% (17 kg), wat statistysk signifikant oars wie fan 'e 6% (6 kg) yn' e placebo-groep. Yn in doasis-eksploraasje randomisearre kontrolearre proef foar diabetyske pasjinten (N = 1210), waarden pasjinten wykliks 2.4 mg Semaglutid, wyklikse 1.0 mg Semaglutid, of placebo jûn. Nei 68 wiken wiene de gemiddelde gewichtsferlies respektivelik 10% (2.4 mg), 7% (1.0 mg), en 3% (placebo). It oanpart fan pasjinten mei in gewichtsverlies fan ≥5% wie 69% (2.4 mg), 57% (1.0 mg) fergelike mei 29% yn 'e placebo-groep. Foar de 2.4 mg en 1.0 mg doses, NNT = 9. De neidielige foarfallen wiene fergelykber ûnder ferskate doses. Yn in gewicht ûnderhâld randomisearre kontrolearre probleem (N = 803), net-diabetyske dielnimmers krigen wyklikse behanneling mei 2.4 mg Semaglutid foar 20 wiken, en waarden doe willekeurich ferdield yn in groep dy't trochgeande Semaglutid behanneling of in placebo-groep. Nei 48 wiken ferlear de groep dy't Semaglutid-behanneling trochgiet 8% fan har lichemsgewicht, wylst de placebo-groep 7% fan har lichemsgewicht krige.
Ta beslút, Semaglutid is in GLP-1 receptor agonist drug mei tapassing wearde yn meardere fjilden. Op it mêd fan metabolismebehanneling kontroleart it bloedglukosenivo's effektyf troch te binen oan GLP-1-receptors, it befoarderjen fan insulinsekresje, en it remmen fan glukagon-frijlitting, en biedt in wichtige behannelingopsje foar pasjinten mei type 2-metabolisme. Yn it aspekt fan obesitas-behanneling fermindert Semaglutid de enerzjyyntak signifikant troch meganismen lykas sintrale appetit-ûnderdrukking en fertrage mage leegjen, helpt obese pasjinten gewicht te ferliezen en har metabolike status te ferbetterjen. Derneist toant Semaglutid ek potensjele tapassingsperspektiven yn 'e previnsje en behanneling fan kardiovaskulêre sykten. De ferbettering fan kardiovaskulêre risikofaktoaren leveret in nije oanpak foar it ferminderjen fan de ynsidinsje fan kardiovaskulêre eveneminten.
Oer de skriuwer
De boppeneamde materialen binne allegear ûndersocht, bewurke en gearstald troch Cocer Peptides.
Wittenskiplik Journal Auteur
Hegner P is in ûndersiker oan 'e Universiteit fan Regensburg. Syn wurk spant skiekunde, kardiovaskulêre systeem en kardiology. Yn Chemistry ûndersiket hy reaksjes ferbûn oan kardiovaskulêre sûnens. Yn stúdzjes fan it kardiovaskulêre systeem ûndersiket hy hert- en skipfunksjes, op syk nei therapeutyske ynsjoggen. Syn kardiologysk ûndersyk rjochtet him op previnsje, diagnoaze en behanneling fan hert sykte.
Hegner syn bydragen binne wichtich. Syn gemyske ynsjoch hawwe stimulearre nije kardiovaskulêre medisynûntwikkeling. Syn wurk oer hert- en skipmeganismen hat it begryp fan kardiovaskulêre sykten ferbettere. Klinysk hat syn ûndersyk it behear fan hert sykte ferbettere, de noarmen fan pasjintensoarch ferhege. Oer it algemien ferrykt de multydissiplinêre oanpak fan Hegner kardiovaskulêre medisinen, en biedt hope foar fermindere syktelêsten en bettere resultaten fan pasjinten. Hegner P wurdt neamd yn 'e referinsje fan sitaat [9].
