Семаглутид 10 мг

▎ Семаглютидтер құрылымы

▎ Семаглютидтерді зерттеу

Семаглутидтің зерттеу негізі қандай?

Семаглютид – GLP-1 рецепторларының агонисі ретінде жіктелген адамдағы глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) аналогы. GLP-1 - тамақтанғаннан кейін ішек жасушалары бөлетін табиғи гормон. Ол инсулин секрециясын ынталандыруда және глюкагон секрециясын тежеуде рөл атқарады, осылайша қандағы глюкоза деңгейін реттейді. Семаглутидтің дамуы GLP-1 физиологиялық функцияларын терең зерттеуден туындады. Дегенмен, GLP-1 ағзадағы өте қысқа жартылай шығарылу кезеңіне ие, ол шамамен 1-2 минутқа созылады, бұл оның организмдегі дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) ферменттерімен ыдырауға бейімділігіне байланысты. Бұл шектеуді жеңу үшін ғалымдар арнайы аминқышқылдарын алмастыру және қорғаныш топтарын қосу арқылы GLP-1 құрылымын өзгертті, оның DPP-4 ферменттеріне төзімділігін арттырды және осылайша оның әсер ету ұзақтығын ұзартты ^[1] . Семаглутид құрылымында 8-ші орындағы аланин α-аминоизобутир қышқылымен (Aib) ауыстырылады. Бұл өзгеріс препараттың тұрақтылығын жақсартып қана қоймай, оның GLP-1 рецепторымен байланысуын күшейтеді (Ma H, 2020). Сонымен қатар, γ-глутамин арқылы лизин қалдықтарымен байланысқан оның C-терминусымен қосылған бірегей май қышқылының бүйірлік тізбегі жартылай шығарылу кезеңін ұзартады, бұл аптасына бір рет инъекцияға немесе күніне бір рет ішуге мүмкіндік береді ^[1] . Бастапқыда табиғи GLP-1 зерттеуіне және модификациясына негізделген Semaglutid 2 типті қант диабеті бар науқастарды емдеудің тиімді нұсқаларын ұсынуға бағытталған ^{[1, 2]} . Құрылымдық оңтайландырудан кейін ол GLP-1 физиологиялық белсенділігін сақтайды, сонымен бірге оның фармакокинетикалық қасиеттерін айтарлықтай жақсартады, ұзақ әсер ететін GLP-1 рецепторларының маңызды агонистеріне айналады. Semaglutid зерттеулері мен дамуы 2 типті қант диабетін емдеу үшін үлкен маңызға ие, бұл пациенттерге жаңа таңдау ұсынады. Құрылымды оңтайландыру арқылы ол табиғи GLP-1 қысқа жартылай шығарылу кезеңі мәселесін жеңеді, препараттың тұрақтылығы мен әсер ету ұзақтығын арттырады.

Семаглутидтің әсер ету механизмі қандай?

Семаглютид ұзақ әсер ететін глюкагон тәрізді пептид-1 (GLP-1) рецепторларының агонисі болып табылады және оның әсер ету механизмі келесідей:

Қандағы глюкозаны реттеу: жаңа глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисі (GLP-1RA) ретінде Семаглутид негізінен пациенттердің тағамға деген құштарлығын төмендетеді және тәбетті басу арқылы олардың майлы тағамдарға деген ықыласын төмендетеді. Ол гипоталамустағы қоректену орталығын реттейді, тамақ қабылдауды азайтады, қанықтыруды арттырады, асқазанның босатылуын тежейді және асқазан-ішек моторикасын төмендетеді, осылайша салмақ жоғалту мақсатына жетеді. Салмақ жоғалту инсулинге төзімділікті жақсартуға көмектеседі және қандағы глюкоза деңгейін одан әрі реттейді ^[3] (Ким HS, 2021). Семаглютид бөлінген жүйке жолдары арқылы кеміргіштерде салмақ жоғалтуды тудырады. Зерттеулер көрсеткендей, семаглютид ми бағанасы, септальды ядро ​​және гипоталамус сияқты аймақтарға тікелей әсер етеді. Ол гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтпесе де, мимен айналмалы мүшелер және қарыншаларға жақын белгілі аймақтар арқылы әрекеттеседі. Ол мидың 10 аймағында орталық c-Fos белсендіруін индукциялайды, оның ішінде семаглутидпен тікелей бағытталған артқы ми аймақтары және бүйірлік парабрахиальды ядро ​​сияқты тікелей GLP-1R әрекеттесуі жоқ қайталама аймақтар. Автоматты талдау белсендірудің бүйірлік парабрахиалды ядродағы нейрондармен басқарылатын тамақтануды тоқтатумен байланысты болуы мүмкін екенін көрсетеді, осылайша қандағы глюкоза деңгейін реттейді ^[4].

Асқазан-ішек жолының реттелуі: Семаглютид асқазан-ішек жолындағы GLP-1 рецепторларына әсер етеді. Кезбе нервтің афферентті жолы арқылы ол асқазан-ішек моторикасын реттеу үшін жалғыз жолдың ядросы және кезбе нервтің дорсальды қозғалтқыш ядросы сияқты мидың аймақтарында әрекет етеді. Ол асқазанның антрумасының жиырылуын тежейді, пилорикалық сфинктердің кернеуін күшейтеді, асқазанда тағамның тұру уақытын ұзартады және он екі елі ішекке түсуін баяулатады, тамақтан кейінгі қандағы глюкозаның тез көтерілуіне жол бермейді және қандағы глюкозаның өзгеруін тұрақты етеді ^[5] (Кацурада К, 2016). Сонымен қатар, Семаглютид орталық жүйке жүйесіндегі GLP-1 рецепторларына, негізінен гипоталамустың доғалы ядросы мен паравентрикулярлық ядросы сияқты аймақтарға әсер етеді. Ол нейропептид Y (NPY) және агутимен байланысты ақуыз (AgRP) сияқты тәбетті ынталандыратын факторлардың шығарылуын тежейді және сонымен бірге α-меланоциттерді ынталандыратын гормонның (α-MSH) секрециясына ықпал ете отырып, про-опиомеланокортин (POMC) нейрондарын белсендіреді ^[5] . Бұл әсерлер қанықтыру сезімін тудырады, аштықты азайтады және тамақ қабылдауды азайтады, қандағы глюкозаны бақылауға жанама түрде оң әсер етеді.

Жүрек-қан тамырларын қорғау: Semaglutid азот оксиді (NO) сияқты вазодилататорлық факторларды босатуға, тамырлардың кеңею қабілетін арттыруға және қан ағынының перфузиясын жақсартуға қан тамырлары эндотелий жасушаларын ықпал ете алады. Сонымен қатар ол қабыну реакциялары мен тотығу стресстерін тежейді, тамырлы эндотелий жасушаларының зақымдалуын азайтады және атеросклероз қаупін азайтады. Сонымен қатар, тәбетті және тағамды тұтынуды азайту арқылы Semaglutid салмақ жоғалтуға көмектеседі, липидтер алмасуының бұзылуын жақсартады, триглицеридтер мен төмен тығыздықтағы липопротеидтер холестеринінің (LDL-C) деңгейін төмендетеді және жоғары тығыздықтағы липопротеидтер холестеринінің (HDL-C) деңгейін арттырады. Сондай-ақ бүйрек гемодинамикасын және нейроэндокриндік функцияларды реттеу, гипертония қаупін және жүрек-қан тамырлары ауруларының қауіп факторларын азайту арқылы қан қысымына пайдалы әсер етуі мүмкін ^[6].

WAT семаглютидті және транскрипциялық реттелуі BAT түрлендіру және BAT белсендіру.

Дереккөз: PubMed ^[12]

Негізгі эксперименттер мен зерттеулер қандай?

Химиялық құрылымды жобалау және оңтайландыру: Semaglutid жобасын жасау кезінде препараттың әсер ету ұзақтығын ұзарту үшін альбуминмен қайтымды байланысу әдісі қабылданды. Май қышқылдары мен байланыстырғыштардың оңтайлы комбинациясын анықтау арқылы GLP-1 рецепторының (GLP-1R) тиімділігін сақтай отырып, альбуминмен байланысу қабілеті барынша жоғарылады ^[7].

Препаратты қолдану: Семаглютид – аптасына бір рет тері астына енгізуге мүмкіндік беретін салыстырмалы түрде ұзақ жартылай шығарылу кезеңі бар глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисі (GLP-1 РА). 2 типті қант диабеті (T2DM) бар емделушілерде аптасына бір рет тері астына Семаглутид инъекциясының салмақ жоғалту әсері басқа GLP-1RA аптасына бір рет енгізілетін әсерінен жоғары. ІІ фазадағы дозаны анықтауға арналған зерттеуде T2DM жоқ семіздікпен ауыратын науқастарда тәулігіне бір рет тері астына Семаглутид инъекциясы плацебоға және тәулігіне бір рет 3,0 мг лираглютидке қарағанда салмақ жоғалтудың жақсы әсерін көрсетті. Осы зерттеуде Semaglutid туындаған салмақ жоғалту дәрежесі Еуропалық Дәрі-дәрмек Агенттігі (EMA) және АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) белгілеген салмақ жоғалтуға арналған препараттарға арналған стандарттардан асып түсті және бұл қауіпсіз, бұл семаглутидті күніне бір рет тері астына енгізу болашақ салмақ жоғалтуға арналған дәрі болу мүмкіндігін көрсетеді ^[8].

Жүрек функциясын жақсарту арқылы жүрек-қан тамырлары ауруларын емдеу: STEP-HFpEF сынағының нәтижелері жоғары дозадағы диабетке қарсы глюкагон тәрізді пептид 1 агонисі Семаглютидтің сақталған шығарылу фракциясымен (HFpEF) жүрек жеткіліксіздігіне байланысты симптомдарды айтарлықтай жақсартқанын және N-B-пептириидті протеинді төмендететінін көрсетті. (NT-proBNP). Зерттеу сынақтары Семаглутидпен жедел емдеу адамның жүрекшелер трабекулаларының кернеуін дозаға байланысты үш еседен астам аритмияға бейімділіксіз арттыруы мүмкін екенін анықтады. Бұл әсер саркоплазмалық ретикулумның Са2+ сіңірілуінің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін. Жүрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде жоғары дозада Семаглутидпен емдеу жүрекшелердің жұмысын жақсартады, осылайша симптомдарды жеңілдетеді ^[9].

Semaglutid алкогольсіз стеатогепатитті (NASH) емдеу үшін зерттелуде: Semaglutid ұтымды дизайны 2 типті қант диабеті бар науқастарда қандағы глюкозаны бақылауды, дене салмағын, қан қысымын, қан липидтерін, β-жасушаларының жұмысын және жүрек-тамыр жүйесін жақсартуға үлкен үлес қосты. Сонымен қатар, Семаглутидтің пероральді рецептурасын әзірлеу пациенттердің емделуге сәйкестігі тұрғысынан қосымша артықшылықты қамтамасыз етуі мүмкін ^[7].

Әртүрлі популяциялар арасында Семаглутидтің салмақ жоғалту әсерлерінің айырмашылығы қандай?

Жүрек-қан тамырлары аурулары, артық салмағы немесе семіздігі бар, бірақ қант диабеті жоқ ересектер: SELECT жүрек-қан тамырлары нәтижелерін зерттеуде Semaglutid жүрек-қан тамырлары аурулары бар, артық салмағы немесе семіздігі жоқ 17 604 ересек адамда жүрек-қан тамырларының негізгі жағымсыз құбылыстарын 20%-ға азайтты ( ^D120 , D20, D). Бұл алдын ала анықталған талдауда зерттеушілер Semaglutid-тің дене салмағына, антропометриялық нәтижелерге, қауіпсіздікке және дене салмағының бастапқы индексіне (BMI) сәйкес төзімділікке әсерін зерттеді. Семаглутид қабылдаған емделушілерде 65 апта ішінде дене салмағының 4 жылға дейін тұрақты төмендеуі байқалды. 208 аптада плацебо тобымен салыстырғанда Семаглютид дене салмағының (-10,2%), бел шеңберінің (-7,7 см) және белдің бойға қатынасының (-6,9%) орташа төмендеуіне әкелді, ал плацебо тобында салыстырмалы түрде салыстырмалы түрде салыстырмалы түрде (-1,5%, -1,3 см және -1,0%) төмендеді. Клиникалық мағынада салмақ жоғалту ерлер мен әйелдерде, барлық этникалық топтарда, дене типтері мен аймақтарда орын алды. Семаглутид елеулі жағымсыз құбылыстармен байланысты болды. Әрбір BMI санаты үшін (<30, 30-дан <35, 35-тен <40 және ≥40 кг/м⊃2;) Семаглутидтің ауыр жағымсыз әсерлерінің жиілігі (100 адамға/жылға бақыланатын құбылыстар саны) төмен болды (43,23, 43,54, және 51,070 г және 51,070 г. плацебо үшін 50,48, 49,66, 52,73 және 60,85). Семаглутид сынақ өнімін тоқтату жылдамдығының жоғарылауымен байланысты болды. BMI санаты азайған сайын, тоқтату көрсеткіші өсті. SELECT сынауында 208 аптада Semaglutid плацебомен салыстырғанда айтарлықтай клиникалық салмақ жоғалтуды және антропометриялық көрсеткіштерді жақсартуды қамтамасыз етті, ал салмақ жоғалту 4 жыл бойы сақталды.

Семіздікке шалдыққан немесе артық салмағы бар, бірақ қант диабеті жоқ адамдар: Жүйелі шолу семіздікке шалдыққан немесе артық салмағы бар, бірақ қант диабеті жоқ адамдарда Semaglutid тиімділігі мен қауіпсіздігін бағалады ^[11] . Бұл шолу көптеген клиникалық сынақтардың нәтижелерін синтездеді, Семаглутидтің салмақ жоғалтуға, метаболикалық параметрлерге және денсаулықтың жалпы нәтижелеріне әсерін баса көрсетті. Нәтижелер Semaglutid салмағының айтарлықтай төмендеуімен және семіздікке байланысты денсаулық көрсеткіштерін жақсартумен байланысты екенін көрсетті және бұл семіздікпен ауыратын науқастар үшін құнды емдеу нұсқасы болуы мүмкін.

Қант диабетімен ауырмайтын емделушілер (көптеген РТКТ-дан алынған дәлелдер): 4 рандомизацияланған бақыланатын сынақта бастапқы дене салмағы 96-дан 105 кг-ға дейінгі емделушілер апта сайын 2,4 мг семаглютид тері астына инъекция және салмақ жоғалтуды емдеу үшін өмір салты бойынша араласулар (кеңес беру, диета және физикалық белсенділік) алды. Диабеттік емес емделушілерге арналған бір рандомизацияланған бақыланатын сынақ (N = 1961) 68 аптадан кейін орташа салмақ жоғалту 15% (15 кг) болғанын көрсетті, бұл плацебо тобындағы 2% (3 кг) көрсеткіштен статистикалық тұрғыдан айтарлықтай ерекшеленді. Салмақ жоғалту ≥5% пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 32% салыстырғанда 86% құрады және емдеуге қажетті сан (NNT) = 2; салмағы ≥10% төмендеген пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 12% және NNT = 2 салыстырғанда 69% құрады. Салмақ жоғалту шамамен 60 аптада теңестірілді. Асқазан-ішек жолынан жағымсыз әсерлердің жиілігі (АЕ) плацебо тобындағы 48%-бен салыстырғанда 74%-ды құрады, ал зиян келтіруге қажетті сан (NNH) = 3. Жағымсыз құбылыстарға байланысты емдеуді тоқтатқан пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 3%-бен салыстырғанда 7%-ды құрады, ал NNH = 25 басқа рандомизацияланған интервенциялық өмір салты. 611), Семаглютид тобындағы салмақ жоғалту 16% (17 кг) құрады, бұл плацебо тобындағы 6% (6 кг) көрсеткіштен статистикалық тұрғыдан айтарлықтай ерекшеленді. Қант диабеті бар емделушілерге арналған дозаны зерттейтін рандомизацияланған бақыланатын зерттеуде (N = 1210) емделушілерге апта сайын 2,4 мг семаглутид, апта сайын 1,0 мг семаглутид немесе плацебо берілді. 68 аптадан кейін орташа салмақ жоғалтулары сәйкесінше 10% (2,4 мг), 7% (1,0 мг) және 3% (плацебо) болды. Салмақ жоғалтуы ≥5% пациенттердің үлесі плацебо тобындағы 29% салыстырғанда 69% (2,4 мг), 57% (1,0 мг) құрады. 2,4 мг және 1,0 мг дозалары үшін NNT = 9. Жағымсыз әсерлер әртүрлі дозалар арасында ұқсас болды. Салмағын сақтау бойынша рандомизацияланған бақыланатын сынақта (N = 803) диабеттік емес қатысушылар 20 апта бойы 2,4 мг Семаглутидпен апта сайынғы ем алды, содан кейін кездейсоқ түрде Семаглутидпен емдеуді жалғастыратын топқа немесе плацебо тобына бөлінді. 48 аптадан кейін Семаглютидпен емдеуді жалғастырған топ дене салмағының 8%-ын жоғалтты, ал плацебо тобы дене салмағының 7%-ын жоғалтты.

Қорытындылай келе, Semaglutid - бұл GLP-1 рецепторларының агонисті, көптеген салаларда қолдану мәні бар. Қант диабетін емдеу саласында ол GLP-1 рецепторларымен байланысу, инсулин секрециясын ынталандыру және глюкагонның бөлінуін тежеу ​​арқылы қандағы глюкоза деңгейін тиімді бақылайды, бұл 2 типті қант диабеті бар науқастар үшін маңызды емдеу нұсқасын ұсынады. Семіздікті емдеу аспектісінде Semaglutid орталық тәбетті басу және асқазанның босатылуын кешіктіру сияқты механизмдер арқылы энергия тұтынуды айтарлықтай азайтады, семіздікке шалдыққан науқастарға салмақ жоғалтуға және олардың метаболикалық күйін жақсартуға көмектеседі. Сонымен қатар, Semaglutid жүрек-қан тамырлары ауруларының алдын алу және емдеуде қолданудың әлеуетті перспективаларын көрсетеді. Оның жүрек-қантамырлық қауіп факторларын жақсарту жүрек-қантамыр ауруларының жиілігін төмендетуге жаңа көзқарасты қамтамасыз етеді.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Хегнер П – Регенсбург университетінің ғылыми қызметкері. Оның жұмысы химия, жүрек-тамыр жүйесі және кардиологияны қамтиды. Химияда ол жүрек-қан тамырлары денсаулығына байланысты реакцияларды зерттейді. Жүрек-тамыр жүйесін зерттеуде ол емдік түсініктерді іздеп, жүрек пен тамырдың қызметін зерттейді. Оның кардиологиялық зерттеулері жүрек ауруларының алдын алуға, диагностикалауға және емдеуге бағытталған.

Хегнердің қосқан үлесі зор. Оның химиялық түсініктері жаңа жүрек-қан тамырлары препараттарының дамуына түрткі болды. Оның жүрек және тамыр механизмдері бойынша жұмысы жүрек-тамыр аурулары туралы түсінікті жақсартты. Клиникалық тұрғыдан оның зерттеулері жүрек ауруын басқаруды жақсартты, пациенттерге күтім көрсету стандарттарын көтерді. Тұтастай алғанда, Хегнердің мультидисциплинарлық тәсілі жүрек-қан тамырлары медицинасын байытады, ауру ауыртпалығын азайтуға және пациенттердің жақсы нәтижелеріне үміт береді. Хегнер П дәйексөз сілтемесінде келтірілген. ^[9] .

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. Семаглутид: диабетиктерге арналған жаңа таң [J]. Пәкістан медициналық қауымдастығының журналы, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуан В, Ван Х, т.б. Кіші молекулалы агонист [J] арқылы GLP-1R белсендіруінің құрылымдық түсініктері. Жасуша зерттеулері, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, бірінші жұтылатын глюкагон тәрізді пептид-1 рецепторларының агонисті: бұл 2 типті қант диабеті үшін сиқырлы оқ бола ала ма?[J]. Молекулалық ғылымдардың халықаралық журналы, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ және т.б. Семаглутид бөлінген жүйке жолдары арқылы кеміргіштердегі дене салмағын төмендетеді [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Катсурада К, Яда Т. Ішек пен мидан алынған глюкагон тәрізді пептид-1 және оның рецепторларының агонистінің нейрондық әсері[J]. Қант диабетін зерттеу журналы, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, т.б. Семаглутидтің артық салмағы немесе семіздігі бар адамдардағы жүрек-қан тамырлары нәтижелеріне әсері (SELECT) негіздемесі мен дизайны [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Кнудсен Л.Б., Лау Дж. Лираглютид пен Семаглутидтің ашылуы мен дамуы[J]. Эндокринологиядағы шекаралар, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, т.б. Семаглютид семіздікке қарсы перспективалы дәрі ретінде[J]. Семіздік туралы шолулар, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, т.б. Семаглютид адамның оқшауланған атриумындағы жиырылу қызметін жақсартады [J]. Еуропалық жүрек журналы, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, т.б. SELECT сынағында қант диабеті жоқ семіздіктегі семаглютидтің ұзақ мерзімді салмақ жоғалту әсері[J]. Табиғат медицинасы, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, т.б. Семаглутидтің қант диабеті жоқ семіздікке немесе артық салмағы бар адамдарға әсері [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Папаконстантину I, Циуфис К, Катси В. Семаглютидтің әсер ету механизміне назар аудару [J]. Молекулалық биологияның өзекті мәселелері, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.