Семаглутид 10 мг

▎ Семаглутидна структура

▎ Семаглутидско истражување

Која е истражувачката позадина на Семаглутид?

Семаглутид е аналог на пептид-1 (GLP-1) сличен на човечки глукагон, класифициран како агонист на рецепторот на GLP-1. GLP-1 е природен хормон кој се лачи од цревните клетки после јадење. Тој игра улога во промовирање на секрецијата на инсулин и инхибиција на секрецијата на глукагон, а со тоа го регулира нивото на гликоза во крвта. Развојот на Семаглутид потекнува од длабинските истражувања на физиолошките функции на GLP-1. Сепак, GLP-1 има исклучително краток полуживот во телото, кој трае само околу 1 до 2 минути, што се припишува на неговата подложност на деградација од ензимите дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) во телото. За да се надмине ова ограничување, научниците ја модифицираа структурата на GLP-1 преку специфични замени на аминокиселини и додавање на заштитни групи, зголемувајќи ја неговата отпорност на ензимите DPP-4 и со тоа продолжувајќи го неговото времетраење на дејство ^[1] . Во структурата на Семаглутид, аланин на 8-та позиција се заменува со α-аминоизобутерна киселина (Aib). Оваа промена не само што ја подобрува стабилноста на лекот, туку и го зајакнува неговото врзување со рецепторот GLP-1 (Ma H, 2020). Дополнително, уникатен страничен синџир на масни киселини поврзан со неговиот C-терминал, поврзан преку γ-глутамин со остатоците од лизин, дополнително го продолжува полуживотот, овозможувајќи инјекција еднаш неделно или орална администрација еднаш дневно ^[1] . Првично врз основа на истражување и модификација на природниот GLP-1, Семаглутид има за цел да обезбеди поефикасни опции за третман за пациенти со метаболизам тип 2 ^{[1, 2]} . По структурната оптимизација, тој ја задржува физиолошката активност на GLP-1 додека значително ги подобрува неговите фармакокинетски својства, станувајќи важен агонист на рецепторот со долго дејство. Истражувањето и развојот на Семаглутид се од големо значење за третман на метаболизмот тип 2, нудејќи им нов избор на пациентите. Со оптимизирање на структурата, тој го надминува проблемот со краткиот полуживот на природниот GLP-1, зголемувајќи ја стабилноста на лекот и времетраењето на дејството.

Кој е механизмот на дејство на Семаглутид?

Семаглутид е агонист на рецептор на пептид-1 (GLP-1) сличен на глукагон со долго дејство, а неговиот механизам на дејство е како што следува:

Регулирање на гликозата во крвта: Како нов агонист на рецепторот на пептид-1 сличен на глукагон (GLP-1RA), Семаглутид главно ја намалува желбата на пациентите за храна и ја намалува нивната претпочитаност за храна со висока содржина на масти преку потиснување на апетитот. Го регулира центарот за хранење во хипоталамусот, го намалува внесот на храна, ја зголемува ситоста, го инхибира празнењето на желудникот и ја намалува гастроинтестиналната подвижност, со што се постигнува целта за губење на тежината. Губењето на тежината помага да се подобри отпорноста на инсулин и дополнително го регулира нивото на гликоза во крвта ^[3] (Ким ХС, 2021). Семаглутид предизвикува губење на тежината кај глодарите преку дистрибуираните нервни патишта. Истражувањата покажаа дека Семаглутид делува директно на области како што се мозочното стебло, септалното јадро и хипоталамусот. Иако не ја преминува крвно-мозочната бариера, тој комуницира со мозокот преку циркувентрикуларните органи и специфичните региони во близина на коморите. Индуцира централна активација на c-Fos во 10 мозочни региони, вклучувајќи ги и регионите на задниот мозок директно насочени од Семаглутид и секундарните региони без директна GLP-1R интеракција, како што е латералното парабрахијално јадро. Автоматската анализа покажува дека активирањето може да биде поврзано со прекинување на оброците контролирани од невроните во латералното парабрахијално јадро, со што се регулира нивото на гликоза во крвта ^[4].

Регулација на гастроинтестиналниот тракт: Семаглутид делува на GLP-1 рецепторите во гастроинтестиналниот тракт. Преку аферентниот пат на вагусниот нерв, тој делува на области во мозокот како што се јадрото на осамениот тракт и дорзалното моторно јадро на вагусниот нерв за да ја регулира гастроинтестиналната подвижност. Може да ја инхибира контракцијата на желудечниот антрум, да ја зајакне тензијата на пилоричниот сфинктер, да го продолжи времето на престој на храната во желудникот и да го одложи нејзиното влегување во дуоденумот, спречувајќи брз пораст на гликозата во крвта после јадење и правејќи ги промените на гликозата во крвта постабилни ^[5] (Katsurada K, 2). Дополнително, Семаглутид делува на GLP-1 рецепторите во централниот нервен систем, главно во области како што се лачното јадро и паравентрикуларното јадро на хипоталамусот. Го инхибира ослободувањето на факторите кои го стимулираат апетитот како што се невропептидот Y (NPY) и протеинот поврзан со агути (AgRP), а во исто време ги активира невроните на про-опиомеланокортин (POMC), промовирајќи го лачењето на α-меланоцит-стимулирачкиот хормон (α-MSH) ^[5] . Овие ефекти создаваат чувство на ситост, го намалуваат гладот ​​и го намалуваат внесот на храна, што индиректно има позитивно влијание врз контролата на гликозата во крвта.

Кардиоваскуларна заштита: Семаглутид може да ги промовира васкуларните ендотелни клетки да ослободуваат вазодилататорни фактори како што е азотен оксид (NO), подобрувајќи ја способноста за васкуларно проширување и подобрување на перфузијата на протокот на крв. Во исто време, ги инхибира воспалителните реакции и оксидативниот стрес, го намалува оштетувањето на васкуларните ендотелијални клетки и го намалува ризикот од атеросклероза. Покрај тоа, со намалување на апетитот и внесот на храна, Семаглутид помага при слабеење, ги подобрува нарушувањата на липидниот метаболизам, ги намалува нивоата на триглицериди и липопротеинскиот холестерол со ниска густина (LDL-C) и го зголемува нивото на липопротеинскиот холестерол со висока густина (HDL-C). Исто така, може да има корисни ефекти врз крвниот притисок преку регулирање на бубрежната хемодинамика и невроендокрините функции, намалувајќи го ризикот од хипертензија и ризик фактори за кардиоваскуларни болести ^[6].

Семаглутидна и транскрипциска регулација на конверзија на WAT во BAT и активирање на BAT.

Извор: PubMed ^[12]

Кои се клучните експерименти и студии?

Дизајн и оптимизација на хемиската структура: При дизајнирање на Семаглутид, беше усвоен метод на реверзибилно врзување за албумин за да се продолжи времетраењето на дејството на лекот. Со одредување на оптималната комбинација на масни киселини и поврзувачи, додека се одржуваше ефикасноста на рецепторот GLP-1 (GLP-1R), капацитетот за врзување со албуминот беше максимизиран ^[7].

Примена на лекот: Семаглутид е агонист на рецепторот на пептид-1 сличен на глукагон (GLP-1 RA) со релативно долг полуживот на елиминација, што овозможува субкутана инјекција еднаш неделно. Кај пациенти со метаболизам тип 2 (Т2ДМ), ефектот на губење на тежината на субкутаната инјекција на Семаглутид еднаш неделно е супериорен во однос на другите GLP-1RA еднаш неделно. Во фаза II испитување со дози-истражување за дебели пациенти без Т2ДМ, субкутаната инјекција на Семаглутид еднаш дневно покажала подобар ефект на губење на тежината од плацебо и 3,0 mg лираглутид еднаш дневно. Степенот на губење на тежината предизвикан од Семаглутид во оваа студија ги надмина стандардите за лекови за слабеење поставени од Европската агенција за лекови (ЕМА) и Управата за храна и лекови на САД (ФДА), и е безбеден, што укажува дека еднократната дневна субкутана инјекција на Семаглутид има потенцијал да стане иден лек за губење на тежината ^[8].

Третман на кардиоваскуларни заболувања преку подобрување на срцевата функција: Резултатите од испитувањето STEP-HFpEF покажаа дека високи дози на антидијабетички пептид 1 агонист сличен на глукагон, Семаглутид значително ги подобрија симптомите поврзани со срцева слабост со зачувана ејекциона фракција (HFp-HFpEF на про-типтичен термин) и го намалија (NT-proBNP). Истражувачките тестови открија дека акутниот третман со Семаглутид може да ја зголеми тензијата на човечките атријални трабекули за повеќе од три пати на начин зависен од дозата, без зголемена тенденција за аритмија. Овој ефект може да се должи на зголемување на навлегувањето на Ca2+ од саркоплазматскиот ретикулум. Третманот со високи дози Семаглутид кај пациенти со срцева слабост може да ја подобри атријалната функција, а со тоа да ги ублажи симптомите ^[9].

Семаглутид е под истрага за третман на безалкохолен стеатохепатитис (NASH): Рационалниот дизајн на Семаглутид даде голем придонес за подобрување на контролата на гликозата во крвта, телесната тежина, крвниот притисок, липидите во крвта, функцијата на β-клетките и кардиоваскуларниот систем кај пациенти со метаболизам тип 2. Дополнително, развојот на орална формулација на Семаглутид може да обезбеди дополнителна предност во однос на усогласеноста со третманот на пациентите ^[7].

Кои се разликите во ефектите за губење на тежината на Семаглутид кај различни популации?

Возрасни со веќе постоечки кардиоваскуларни заболувања, прекумерна тежина или дебелина, но без метаболизам: во испитувањето за кардиоваскуларни исходи SELECT, Семаглутид ги намали големите несакани кардиоваскуларни настани за 20% кај 17.604 возрасни со веќе постоечки кардиоваскуларни заболувања, прекумерна тежина или дебелина ^{[1, D20]} (2,4R, и без метаболизам). Во оваа претходно специфицирана анализа, истражувачите ги испитуваа ефектите на Семаглутид врз телесната тежина, антропометриските резултати, безбедноста и подносливоста според основниот индекс на телесна маса (БМИ). Пациентите кои примале Семаглутид доживеале континуирано намалување на телесната тежина во рок од 65 недели, кое траело до 4 години. Во 208 недела, во споредба со плацебо групата, Семаглутид доведе до просечно намалување на телесната тежина (-10,2%), обемот на половината (-7,7 см) и односот помеѓу половината и висината (-6,9%), додека плацебо групата имаше намалувања од (-1,5%, -1,3 см и -1,0%), соодветно, споредбено со статистичкото место. Клинички значајно губење на тежината се случи и кај мажите и кај жените, сите етнички групи, типови на тело и региони. Семаглутид беше поврзан со помалку сериозни несакани настани. За секоја категорија на БМИ (<30, 30 до <35, 35 до <40 и ≥40 kg/m²), инциденцата на сериозни несакани дејства на Семаглутид (број на настани забележани на 100 лица-години) беше помала (43.23, 43.54, 51.07, Semaglutid и 51.07. 50,48, 49,66, 52,73 и 60,85 за плацебо). Семаглутид беше поврзан со зголемена стапка на прекин на пробниот производ. Како што се намалуваше категоријата БМИ, стапката на прекин се зголемуваше. Во испитувањето SELECT, во 208 недела, Семаглутид предизвика значително клиничко губење на тежината и подобрувања во антропометриските вредности во споредба со плацебото, а губењето на тежината траеше 4 години.

Поединци кои се дебели или со прекумерна тежина, но без метаболизам: Систематски преглед ја процени ефикасноста и безбедноста на Семаглутид кај индивидуи кои се дебели или со прекумерна тежина, но без метаболизам ^[11] . Овој преглед ги синтетизираше резултатите од повеќе клинички испитувања, нагласувајќи ги ефектите на Семаглутид врз губење на тежината, метаболичките параметри и севкупните здравствени резултати. Резултатите покажаа дека Семаглутид е поврзан со значително губење на тежината и подобрувања во здравствените индикатори поврзани со дебелината и може да биде вредна опција за третман за дебели пациенти.

Пациенти кои не се дијабетичари (доказ од повеќекратни РЦТ): Во 4 рандомизирани контролирани испитувања, пациентите со основна телесна тежина од 96 до 105 кг добивале неделна субкутана инјекција од 2,4 мг Семаглутид и интервенции во животниот стил (советување, диета и физичка активност) за третман за слабеење. Едно рандомизирано контролирано испитување за недијабетични пациенти (N = 1961) покажа дека по 68 недели, просечната загуба на тежина била 15% (15 kg), што е статистички значително различно од 2% (3 kg) во плацебо групата. Процентот на пациенти со губење на тежината од ≥5% беше 86% во споредба со 32% во плацебо групата, а бројот потребен за лекување (NNT) = 2; процентот на пациенти со губење на тежината од ≥10% беше 69% во споредба со 12% во плацебо групата, и NNT = 2. Слабеењето се израмни на околу 60 недели. Инциденцата на гастроинтестинални несакани дејства (AEs) беше 74% во споредба со 48% во плацебо групата, а бројот потребен за да се наштети (NNH) = 3. Процентот на пациенти кои го прекинаа третманот поради несакани настани беше 7% во споредба со 3% во плацебо групата, и NNH = 25. Во друг 1 интервенции со интензивна контрола на тежината во групата Семаглутид беше 16% (17 кг), што беше статистички значително различно од 6% (6 кг) во плацебо групата. Во рандомизирано контролирано испитување со дози за дијабетични пациенти (N = 1210), на пациентите им се давале неделно 2,4 mg Семаглутид, неделно 1,0 mg Семаглутид или плацебо. По 68 недели, просечното губење на тежината беше 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) и 3% (плацебо), соодветно. Процентот на пациенти со губење на тежината од ≥5% беше 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg) во споредба со 29% во плацебо групата. За дозите од 2,4 mg и 1,0 mg, NNT = 9. Несаканите настани беа слични кај различните дози. Во рандомизирана контролирана студија за одржување на телесната тежина (N = 803), учесниците кои не се дијабетичари добиваа неделен третман со 2,4 mg Семаглутид во тек на 20 недели, а потоа беа случајно поделени во група која продолжуваше со третман со Семаглутид или плацебо група. По 48 недели, групата која го продолжила третманот со Семаглутид изгубила 8% од својата телесна тежина, додека плацебо групата добила 7% од нивната телесна тежина.

Како заклучок, Семаглутид е лек агонист на рецепторот GLP-1 со апликативна вредност во повеќе полиња. На полето на третман на метаболизмот, тој ефикасно ги контролира нивоата на гликоза во крвта со врзување за GLP-1 рецепторите, промовирање на секрецијата на инсулин и инхибиција на ослободувањето на глукагон, обезбедувајќи важна опција за третман за пациенти со метаболизам тип 2. Во однос на третманот на дебелината, Семаглутид значително го намалува внесот на енергија преку механизми како што се централно потиснување на апетитот и одложено празнење на желудникот, помагајќи им на дебелите пациенти да изгубат тежина и да го подобрат нивниот метаболички статус. Покрај тоа, Семаглутид, исто така, покажува потенцијални изгледи за примена во превенција и третман на кардиоваскуларни заболувања. Неговото подобрување на кардиоваскуларните ризик фактори обезбедува нов пристап за намалување на инциденцата на кардиоваскуларни настани.

За авторот

Горенаведените материјали се сите истражени, уредени и составени од Cocer Peptides.

Научен весник Автор

Хегнер П е истражувач на Универзитетот во Регенсбург. Неговата работа опфаќа хемија, кардиоваскуларен систем и кардиологија. Во Хемија, тој ги истражува реакциите поврзани со кардиоваскуларното здравје. Во студиите за кардиоваскуларниот систем, тој ги испитува функциите на срцето и крвните садови, барајќи терапевтски увиди. Неговото истражување за кардиологија се фокусира на превенција, дијагноза и третман на срцеви заболувања.

Придонесите на Хегнер се значајни. Неговите хемиски сознанија поттикнаа развој на нови кардиоваскуларни лекови. Неговата работа на механизмите на срцето и крвните садови го подобри разбирањето на кардиоваскуларните болести. Клинички, неговото истражување го подобри управувањето со срцевите заболувања, подигајќи ги стандардите за грижа за пациентите. Севкупно, мултидисциплинарниот пристап на Хегнер ја збогатува кардиоваскуларната медицина, нудејќи надеж за намален товар на болеста и подобри резултати на пациентите. Хегнер П е наведен во референцата за цитирање ^[9].

▎ Релевантни цитати

[1] Мемон А, Техрим М, Кумари Б. Семаглутид: нова зора за дијабетичари[J]. Весник на Пакистанската медицинска асоцијација, 2023,73 (3): 721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ма Х, Хуанг В, Ванг Х и др. Структурни сознанија за активирањето на GLP-1R од страна на агонист на мала молекула[J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Ким Х.С., Јунг Ц Х. Орален семаглутид, првиот агонист на рецепторот на пептид-1 сличен на глукагон кој се голта: Дали може да биде магичен куршум за метаболизмот од тип 2?[J]. Меѓународен весник за молекуларни науки, 2021,22 (18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Габери С, Салинас ЦГ, Полсен СЈ и др. Семаглутид ја намалува телесната тежина кај глодарите преку дистрибуирани нервни патишта [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Неврални ефекти на пептид-1 сличен на глукагон добиен од цревата и мозокот и неговиот рецептор агонист [J]. Весник за истражување на метаболизмот, 2016, 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, и сор. Семаглутид ефекти врз кардиоваскуларните резултати кај луѓе со прекумерна тежина или дебелина (SELECT) образложение и дизајн[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Откритието и развојот на Liraglutide и Semaglutid[J]. Граници во ендокринологијата, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Семаглутид како ветувачки лек против дебелина[J]. Прегледи за дебелина, 2019, 20 (6): 805-815. DOI: 10.1111/obr.12839.

[9] Хегнер П, Сеиц С, Шопка С, и др. Семаглутид ја подобрува контрактилната функција во изолираниот човечки атриум[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Рајан ДХ, Лингвеј I, Динфилд Ј и др. Долгорочни ефекти на губење на тежината на семаглутид кај дебелина без метаболизам во испитувањето SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Ефектот на семаглутид кај поединци со дебелина или прекумерна тежина без метаболизам[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Папаконстантину I, Циуфис К, Каци В. Рефлектор на механизмот на дејствување на Семаглутид[J]. Актуелни прашања во молекуларната биологија, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.  

Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.