Semaglutidas 10 mg

▎ Semaglutidų struktūra

▎ Semaglutidų tyrimas

Koks yra Semaglutid tyrimų pagrindas?

Semagliutidas yra žmogaus gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) analogas, klasifikuojamas kaip GLP-1 receptorių agonistas. GLP-1 yra natūralus hormonas, kurį išskiria žarnyno ląstelės po valgio. Jis vaidina svarbų vaidmenį skatinant insulino sekreciją ir slopinant gliukagono sekreciją, taip reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje. Semaglutidas buvo sukurtas nuodugniai tyrinėjant GLP-1 fiziologines funkcijas. Tačiau GLP-1 pusinės eliminacijos laikas organizme yra labai trumpas, trunkantis tik apie 1–2 minutes, o tai priskiriama jo jautrumui skaidyti dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) fermentų organizme. Norėdami įveikti šį apribojimą, mokslininkai modifikavo GLP-1 struktūrą atlikdami specifinius aminorūgščių pakaitalus ir pridėdami apsaugines grupes, padidindami jo atsparumą DPP-4 fermentams ir taip pailgindami jo veikimo trukmę ^[1] . Semaglutido struktūroje alaninas 8-oje padėtyje yra pakeistas α-aminoizosviesto rūgštimi (Aib). Šis pokytis ne tik pagerina vaisto stabilumą, bet ir sustiprina jo prisijungimą prie GLP-1 receptorių (Ma H, 2020). Be to, unikali riebalų rūgščių šoninė grandinė, sujungta su C-galu, susieta per γ-glutaminą su lizino likučiais, dar labiau pailgina pusinės eliminacijos laiką, todėl galima švirkšti kartą per savaitę arba kartą per parą ^[1] . Iš pradžių remiantis natūralaus GLP-1 tyrimais ir modifikavimu, Semaglutidas siekia suteikti veiksmingesnes gydymo galimybes pacientams, kurių metabolizmas 2 tipo ^{[1, 2]} . Po struktūrinio optimizavimo jis išlaiko fiziologinį GLP-1 aktyvumą, tuo pačiu žymiai pagerindamas jo farmakokinetines savybes, tapdamas svarbiu ilgai veikiančiu GLP-1 receptorių agonistu. Semaglutido tyrimai ir plėtra yra labai svarbūs 2 tipo metabolizmo gydymui, todėl pacientams siūloma naujų pasirinkimų. Optimizavus struktūrą, jis įveikia trumpo natūralaus GLP-1 pusinės eliminacijos periodo problemą, padidindamas vaisto stabilumą ir veikimo trukmę.

Koks yra Semaglutid veikimo mechanizmas?

Semaglutidas yra ilgai veikiantis į gliukagoną panašus peptidas-1 (GLP-1) receptorių agonistas, jo veikimo mechanizmas yra toks:

Gliukozės kiekio kraujyje reguliavimas: kaip naujas į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas (GLP-1RA), Semaglutidas daugiausia mažina pacientų potraukį maistui ir mažina jų pirmenybę riebiems maisto produktams, nes slopina apetitą. Jis reguliuoja maitinimo centrą pagumburyje, sumažindamas maisto suvartojimą, didindamas sotumo jausmą, stabdydamas skrandžio ištuštinimą ir sumažindamas virškinimo trakto motoriką, todėl pasiekiamas svorio mažinimo tikslas. Svorio metimas padeda pagerinti atsparumą insulinui ir toliau reguliuoja gliukozės kiekį kraujyje ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutidas skatina graužikų svorio mažėjimą per paskirstytus nervinius kelius. Tyrimai parodė, kad Semaglutidas tiesiogiai veikia tokias sritis kaip smegenų kamienas, pertvaros branduolys ir pagumburis. Nors jis neperžengia kraujo ir smegenų barjero, jis sąveikauja su smegenimis per aplinkinius organus ir konkrečias sritis šalia skilvelių. Jis sukelia centrinę c-Fos aktyvaciją 10 smegenų regionų, įskaitant užpakalines smegenų sritis, kurias tiesiogiai nukreipia Semaglutid, ir antrinius regionus be tiesioginės GLP-1R sąveikos, pavyzdžiui, šoninį parabrachialinį branduolį. Automatinė analizė rodo, kad aktyvinimas gali būti susijęs su maitinimo nutraukimu, kurį kontroliuoja šoninio parabrachialinio branduolio neuronai, taip reguliuojant gliukozės kiekį kraujyje ^[4].

Virškinimo trakto reguliavimas: Semaglutidas veikia GLP-1 receptorius virškinimo trakte. Per klajoklio nervo aferentinį kelią jis veikia tokias smegenų sritis kaip atskiro trakto branduolys ir klajoklio nervo nugaros motorinis branduolys, kad reguliuotų virškinimo trakto motoriką. Jis gali slopinti skrandžio antrumo susitraukimą, sustiprinti pylorinio sfinkterio įtampą, pailginti maisto buvimo skrandyje laiką ir sulėtinti jo patekimą į dvylikapirštę žarną, užkertant kelią greitam gliukozės kiekio kraujyje padidėjimui po valgio ir stabilesnius gliukozės kiekio kraujyje pokyčius ^[5] (Katsurada K, 2016). Be to, Semaglutidas veikia GLP-1 receptorius centrinėje nervų sistemoje, daugiausia tokiose srityse, kaip arktinis branduolys ir paraventrikulinis pagumburio branduolys. Jis slopina apetitą skatinančių faktorių, tokių kaip neuropeptidas Y (NPY) ir su agouti susijęs baltymas (AgRP), išsiskyrimą ir tuo pačiu aktyvina pro-opiomelanokortino (POMC) neuronus, skatinančius α-melanocitus stimuliuojančio hormono (α-MSH) sekreciją ^[5] . Šis poveikis sukelia sotumo jausmą, mažina alkį ir sumažina maisto suvartojimą, netiesiogiai turi teigiamą poveikį gliukozės kiekio kraujyje kontrolei.

Širdies ir kraujagyslių apsauga: Semaglutidas gali paskatinti kraujagyslių endotelio ląsteles išskirti kraujagysles plečiančius veiksnius, tokius kaip azoto oksidas (NO), didinant kraujagyslių išsiplėtimo gebėjimą ir pagerinti kraujotaką. Kartu jis slopina uždegiminius atsakus ir oksidacinį stresą, mažina kraujagyslių endotelio ląstelių pažeidimus ir mažina aterosklerozės riziką. Be to, mažindamas apetitą ir suvartojamą maistą, Semaglutidas padeda numesti svorio, gerina lipidų apykaitos sutrikimus, mažina trigliceridų ir mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL-C) kiekį bei padidina didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL-C) kiekį. Jis taip pat gali turėti teigiamą poveikį kraujospūdžiui, nes reguliuoja inkstų hemodinamiką ir neuroendokrinines funkcijas, mažina hipertenzijos ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių riziką ^[6].

Semaglutidas ir transkripcijos reguliavimas WAT konversija į GPGB ir GPGB aktyvinimas.

Šaltinis: PubMed ^[12]

Kokie yra pagrindiniai eksperimentai ir tyrimai?

Cheminės struktūros projektavimas ir optimizavimas: Kuriant Semaglutidą, buvo priimtas grįžtamojo prisijungimo prie albumino metodas, siekiant pailginti vaisto veikimo trukmę. Nustačius optimalų riebalų rūgščių ir linkerių derinį, išlaikant GLP-1 receptoriaus (GLP-1R) veiksmingumą, buvo maksimaliai padidintas gebėjimas prisijungti prie albumino ^[7].

Vaisto naudojimas: Semaglutidas yra į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas (GLP-1 RA), kurio pusinės eliminacijos laikas yra gana ilgas, todėl galima kartą per savaitę švirkšti po oda. Pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu (T2DM), kartą per savaitę po oda švirkščiant Semaglutid svorio netekimo efektas yra geresnis už kitų kartą per savaitę vartojamų GLP-1RA. II fazės dozės tyrimo tyrime, kuriame dalyvavo nutukę pacientai, neturintys T2DM, kartą per parą po oda švirkščiamas Semaglutidas parodė geresnį svorio metimo poveikį nei placebas ir 3,0 mg liragliutido kartą per parą. Šiame tyrime Semaglutid sukeltas svorio netekimo laipsnis viršijo Europos vaistų agentūros (EMA) ir JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) nustatytus svorio mažinimo vaistų standartus ir yra saugus, o tai rodo, kad vieną kartą per dieną po oda švirkščiamas Semaglutidas gali tapti būsimu svorio mažinimo vaistu ^[8].

Širdies ir kraujagyslių ligų gydymas gerinant širdies funkciją: STEP-HFpEF tyrimo rezultatai parodė, kad didelės dozės antidiabetinis į gliukagoną panašaus peptido 1 agonistas Semaglutidas žymiai pagerino su širdies nepakankamumu susijusius simptomus, nes buvo išsaugota išstūmimo frakcija (HFpEF) ir sumažėjo N-galo pro-B-pro-peptido NPtriure lygis. Tyrimais nustatyta, kad ūminis gydymas Semaglutid gali padidinti žmogaus prieširdžių trabekulių įtampą daugiau nei tris kartus, priklausomai nuo dozės, be padidėjusio polinkio į aritmiją. Šis poveikis gali atsirasti dėl padidėjusio Ca2+ pasisavinimo sarkoplazminiame tinklelyje. Širdies nepakankamumu sergančių pacientų gydymas didelėmis Semaglutid dozėmis gali pagerinti prieširdžių funkciją ir taip palengvinti simptomus ^[9].

Semaglutidas tiriamas gydant nealkoholinį steatohepatitą (NASH): racionalus Semaglutid dizainas labai padėjo pagerinti gliukozės kiekio kraujyje kontrolę, kūno svorį, kraujospūdį, kraujo lipidus, β-ląstelių funkciją ir širdies ir kraujagyslių sistemą pacientams, kurių 2 tipo metabolizmas. Be to, geriamosios Semaglutid formulės sukūrimas gali suteikti papildomo pranašumo, kalbant apie pacientų atitikimą gydymui ^[7]..

Kuo skiriasi Semaglutid svorio metimo poveikis skirtingoms populiacijoms?

Suaugusieji, sergantys širdies ir kraujagyslių ligomis, turintys antsvorio arba nutukę, bet neturintys metabolizmo: SELECT kardiovaskulinių baigčių tyrime Semaglutidas sumažino pagrindinius nepageidaujamus širdies ir kraujagyslių reiškinius 20 % 17 604 suaugusiems, kuriems jau buvo širdies ir kraujagyslių ligų, antsvorio ar nutukimo ir kurių metabolizmas nebuvo ^[10] (Ryan DH). Atlikdami šią iš anksto nurodytą analizę, mokslininkai ištyrė Semaglutid poveikį kūno svoriui, antropometriniams rezultatams, saugai ir toleravimui pagal pradinį kūno masės indeksą (KMI). Pacientų, vartojusių Semaglutid, kūno svoris nuolat mažėjo per 65 savaites ir truko iki 4 metų. 208 savaitę, palyginti su placebo grupe, Semaglutidas sumažino vidutinį kūno svorį (-10,2%), juosmens apimtį (-7,7 cm) ir juosmens ir ūgio santykį (-6,9%), o placebo grupėje sumažėjo atitinkamai (-1,5%, -1,3 cm ir -1,0%) su vieta, kurioje buvo vartojamas placebas, ir visi buvo statistiniai palyginimai. Kliniškai reikšmingas svorio kritimas įvyko tiek vyrams, tiek moterims, visoms etninėms grupėms, kūno tipams ir regionams. Semaglutidas buvo susijęs su mažiau rimtų nepageidaujamų reiškinių. Kiekvienoje KMI kategorijoje (nuo 30, 30 iki <35, 35 iki <40 ir ≥40 kg/m²) sunkių nepageidaujamų Semaglutid reiškinių dažnis (pastebėtų įvykių skaičius 100 asm. metų) buvo mažesnis (43,23, 43,54, 51,07, ir 4,70,8). 49,66, 52,73 ir 60,85 placebo). Semaglutidas buvo susijęs su padidėjusiu bandomojo vaisto vartojimo nutraukimo dažniu. Sumažėjus KMI kategorijai, didėjo nutraukimo dažnis. SELECT tyrime 208 savaitę Semaglutidas sukėlė reikšmingą klinikinį svorio kritimą ir antropometrinių verčių pagerėjimą, palyginti su placebu, o svorio kritimas išliko 4 metus.

Asmenys, kurie yra nutukę arba turi antsvorio, bet neturi metabolizmo: sistemingoje apžvalgoje buvo įvertintas Semaglutid veiksmingumas ir saugumas nutukusiems arba antsvorio asmenims, bet neturintiems metabolizmo ^[11] . Šioje apžvalgoje buvo apibendrinti kelių klinikinių tyrimų rezultatai, pabrėžiant Semaglutid poveikį svorio metimui, medžiagų apykaitos parametrams ir bendriems sveikatos rezultatams. Rezultatai parodė, kad Semaglutidas buvo susijęs su reikšmingu svorio kritimu ir su nutukimu susijusių sveikatos rodiklių pagerėjimu, todėl tai gali būti vertinga gydymo galimybė nutukusiems pacientams.

Pacientai, nesergantys cukriniu diabetu (įrodymai iš kelių RCT): 4 atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose pacientams, kurių pradinis kūno svoris buvo 96–105 kg, kas savaitę po oda buvo švirkščiama 2,4 mg Semaglutid ir buvo taikomos gyvenimo būdo intervencijos (konsultacijos, dieta ir fizinis aktyvumas) svorio mažinimui. Vienas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas su diabetu nesergančiais pacientais (N = 1961) parodė, kad po 68 savaičių vidutinis svorio sumažėjimas buvo 15 % (15 kg), o tai statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo 2 % (3 kg) placebo grupėje. Pacientų, kurių svoris sumažėjo ≥5 %, dalis buvo 86 %, palyginti su 32 % placebo grupėje, o gydymui reikalingas skaičius (NNT) = 2; pacientų, kurių svoris neteko ≥10 %, dalis buvo 69 %, palyginti su 12 % placebo grupėje, o NNT = 2. Svorio kritimas išsilygino maždaug po 60 savaičių. Nepageidaujamų virškinimo trakto reiškinių (AE) dažnis buvo 74 %, palyginti su 48 % placebo grupėje, o pakenkimui reikalingas skaičius (NNH) = 3. Pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dalis buvo 7 %, palyginti su 3 % placebo grupėje, o NNH = 25. Kitame atsitiktinių imčių kontroliuojamo tyrimo tyrime su intensyvaus gyvenimo būdo1 (Nglutama = svorio mažinimas1) 16 % (17 kg), o tai statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo 6 % (6 kg) placebo grupėje. Atliekant dozių tyrimo atsitiktinių imčių kontroliuojamą tyrimą, kuriame dalyvavo diabetu sergantys pacientai (N = 1210), pacientams kas savaitę buvo skiriama 2,4 mg Semaglutid, kas savaitę 1,0 mg Semaglutid arba placebas. Po 68 savaičių vidutinis svorio sumažėjimas buvo atitinkamai 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) ir 3 % (placebas). Pacientų, kurių svoris sumažėjo ≥5 %, dalis buvo 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg), palyginti su 29 % placebo grupėje. Vartojant 2,4 mg ir 1,0 mg dozes, NNT = 9. Skirtingų dozių nepageidaujami reiškiniai buvo panašūs. Svorio palaikymo atsitiktinių imčių kontroliuojamajame tyrime (N = 803) diabetu nesergantys dalyviai 20 savaičių kas savaitę buvo gydomi 2,4 mg Semaglutid, o vėliau atsitiktinai buvo suskirstyti į grupę, kuri tęsė gydymą Semaglutid, arba placebo grupę. Po 48 savaičių grupė, kuri tęsė gydymą Semaglutid, prarado 8% savo kūno svorio, o placebo grupė priaugo 7% kūno svorio.

Apibendrinant galima pasakyti, kad Semaglutidas yra GLP-1 receptorių agonistas, turintis taikymo vertę keliose srityse. Metabolizmo gydymo srityje jis veiksmingai kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje, jungdamasis prie GLP-1 receptorių, skatindamas insulino sekreciją ir slopindamas gliukagono išsiskyrimą, o tai yra svarbi gydymo galimybė pacientams, sergantiems 2 tipo metabolizmu. Kalbant apie nutukimo gydymą, Semaglutidas žymiai sumažina energijos suvartojimą dėl tokių mechanizmų kaip centrinis apetito slopinimas ir uždelstas skrandžio ištuštinimas, padėdamas nutukusiems pacientams numesti svorio ir pagerinti jų medžiagų apykaitą. Be to, Semaglutidas taip pat gali būti pritaikytas širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikai ir gydymui. Širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių gerinimas suteikia naują požiūrį į širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnio mažinimą.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Hegneris P yra Regensburgo universiteto mokslininkas. Jo darbas apima chemiją, širdies ir kraujagyslių sistemą ir kardiologiją. Chemijoje jis tiria reakcijas, susijusias su širdies ir kraujagyslių sveikata. Širdies ir kraujagyslių sistemos tyrimuose jis tiria širdies ir kraujagyslių funkcijas, siekdamas terapinių įžvalgų. Jo kardiologiniai tyrimai yra skirti širdies ligų prevencijai, diagnostikai ir gydymui.

Hegnerio indėlis yra reikšmingas. Jo cheminės įžvalgos paskatino naujų širdies ir kraujagyslių vaistų kūrimą. Jo darbas su širdies ir kraujagyslių mechanizmais pagerino širdies ir kraujagyslių ligų supratimą. Klinikiniu požiūriu jo tyrimai pagerino širdies ligų valdymą, padidino pacientų priežiūros standartus. Apskritai, Hegnerio daugiadisciplinis požiūris praturtina širdies ir kraujagyslių mediciną, suteikdamas vilties sumažinti ligų naštą ir geresnius pacientų rezultatus. Hegneris P yra nurodytas citatos nuorodoje ^[9].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: nauja aušra diabetikams [J]. Pakistano medicinos asociacijos žurnalas, 2023, 73 (3): 721.DOI: 10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X ir kt. Struktūrinės įžvalgos apie GLP-1R aktyvavimą mažos molekulės agonisto [J]. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Geriamasis semaglutidas, pirmasis nurijamas į gliukagoną panašus peptido-1 receptorių agonistas: ar tai gali būti stebuklinga 2 tipo metabolizmo kulka?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI: 10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ ir kt. Semaglutidas sumažina graužikų kūno svorį per paskirstytus nervinius kelius [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. Iš žarnyno ir smegenų gauto gliukagono tipo peptido-1 ir jo receptorių agonisto neuroninis poveikis [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryanas DH, Lingvay I, Colhoun HM ir kt. Semaglutido poveikis širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams žmonėms, turintiems antsvorio ar nutukimo (SELECT) Loginis pagrindas ir dizainas [J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutido ir semaglutido atradimas ir plėtra[J]. Endokrinologijos ribos, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J ir kt. Semaglutidas kaip perspektyvus vaistas nuo nutukimo [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegneris P, Seitzas S, Schopka S ir kt. Semaglutidas pagerina susitraukimo funkciją izoliuotame žmogaus atriume [J]. Europos širdies žurnalas, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J ir kt. Ilgalaikis semagliutido svorio mažinimo poveikis nutukimui be metabolizmo SELECT tyrime [J]. Gamtos medicina, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS ir kt. Semaglutido poveikis asmenims, turintiems nutukimą arba antsvorį be metabolizmo [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutido [J] veikimo mechanizmo dėmesys. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.