|
1 sæt (10 hætteglas)
| Mængde: | |
|---|---|
▎ Semaglutid struktur
Kilde: Pub Chem |
Sekvens: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekylformel: C 187H 291N 45O59 Molekylvægt: 4114 g/mol CAS-nummer 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Synonymer: Rybelsus; Ozempisk ; Wegovy |
▎ Semaglutid Research
Hvad er forskningsbaggrunden for Semaglutid?
Semaglutid er en human glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1)-analog, klassificeret som en GLP-1-receptoragonist. GLP-1 er et naturligt hormon, der udskilles af tarmceller efter at have spist. Det spiller en rolle i at fremme insulinsekretion og hæmme glukagonsekretion og derved regulere blodsukkerniveauet. Udviklingen af Semaglutid stammer fra dybtgående udforskning af de fysiologiske funktioner af GLP-1. GLP-1 har dog en ekstrem kort halveringstid i kroppen, der kun varer omkring 1 til 2 minutter, hvilket tilskrives dets modtagelighed for nedbrydning af dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymer i kroppen. For at overvinde denne begrænsning modificerede videnskabsmænd strukturen af GLP-1 gennem specifikke aminosyresubstitutioner og tilføjelse af beskyttende grupper, hvilket øgede dets modstandsdygtighed over for DPP-4-enzymer og dermed forlængede dets virkningsvarighed [1] . I strukturen af Semaglutid er alanin i 8. position erstattet af α-aminoisosmørsyre (Aib). Denne ændring forbedrer ikke kun lægemidlets stabilitet, men styrker også dets binding til GLP-1-receptoren (Ma H, 2020). Derudover forlænger en unik fedtsyresidekæde forbundet til dens C-terminus, forbundet via γ-glutamin til lysinrester, halveringstiden yderligere, hvilket muliggør injektion én gang om ugen eller oral administration én gang dagligt [1] . Oprindeligt baseret på forskning og modifikation af naturlig GLP-1, sigter Semaglutid på at give mere effektive behandlingsmuligheder til patienter med type 2-diabetes [1, 2] . Efter strukturel optimering bevarer den den fysiologiske aktivitet af GLP-1, mens den forbedrer dets farmakokinetiske egenskaber væsentligt, og bliver en vigtig langtidsvirkende GLP-1-receptoragonist. Forskningen og udviklingen af Semaglutid er af stor betydning for behandlingen af type 2-diabetes, og giver patienterne nye valgmuligheder. Ved at optimere strukturen overvinder den problemet med den korte halveringstid af naturlig GLP-1, hvilket forbedrer lægemidlets stabilitet og virkningsvarighed.
Hvad er virkningsmekanismen af Semaglutid?
Semaglutid er en langtidsvirkende glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) receptoragonist, og dens virkningsmekanisme er som følger:
Blodglukoseregulering: Som en ny glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1RA) reducerer Semaglutid hovedsageligt patienternes trang til mad og mindsker deres præference for fedtholdige fødevarer ved at undertrykke appetitten. Det regulerer fødecentret i hypothalamus, reducerer fødeindtagelsen, øger mætheden, hæmmer mavetømningen og mindsker gastrointestinal motilitet og opnår dermed målet om vægttab. Vægttab hjælper med at forbedre insulinresistens og regulerer yderligere blodsukkerniveauer [3] (Kim HS, 2021). Semaglutid inducerer vægttab hos gnavere gennem de distribuerede neurale veje. Undersøgelser har vist, at Semaglutid virker direkte på områder som hjernestammen, septalkernen og hypothalamus. Selvom det ikke krydser blod-hjerne-barrieren, interagerer det med hjernen gennem cirkumventrikulære organer og specifikke områder nær ventriklerne. Det inducerer central c-Fos-aktivering i 10 hjerneregioner, inklusive baghjerneregionerne direkte målrettet af Semaglutid og sekundære regioner uden direkte GLP-1R-interaktion, såsom den laterale parabrachiale kerne. Automatisk analyse indikerer, at aktiveringen kan være relateret til afslutningen af måltider styret af neuroner i den laterale parabrachiale nucleus, og derved regulere blodsukkerniveauet [4].
Gastrointestinal regulering: Semaglutid virker på GLP-1-receptorer i mave-tarmkanalen. Gennem vagusnervens afferente vej virker den på områder i hjernen, såsom kernen i solitærkanalen og den dorsale motoriske kerne af vagusnerven for at regulere gastrointestinal motilitet. Det kan hæmme sammentrækningen af den gastriske antrum, øge spændingen af den pyloriske sphincter, forlænge opholdstiden for mad i maven og forsinke dens indtræden i tolvfingertarmen, forhindre en hurtig stigning i postprandial blodsukker og gøre blodsukkerændringer mere stabile [5] (Katsurada K, 2016). Derudover virker Semaglutid på GLP-1-receptorer i centralnervesystemet, hovedsageligt i områder som den bueformede kerne og den paraventrikulære kerne i hypothalamus. Det hæmmer frigivelsen af appetitstimulerende faktorer såsom neuropeptid Y (NPY) og agouti-relateret protein (AgRP), og aktiverer samtidig pro-opiomelanocortin (POMC) neuroner, hvilket fremmer udskillelsen af α-melanocytstimulerende hormon (α-MSH) [5] . Disse effekter genererer en mæthedsfornemmelse, reducerer sult og reducerer fødeindtagelse, hvilket indirekte har en positiv indvirkning på blodsukkerkontrollen.
Kardiovaskulær beskyttelse: Semaglutid kan fremme vaskulære endotelceller til at frigive vasodilatatoriske faktorer såsom nitrogenoxid (NO), hvilket forbedrer vaskulær udvidelsesevne og forbedrer blodgennemstrømningen. Samtidig hæmmer det inflammatoriske reaktioner og oxidativt stress, reducerer skader på vaskulære endotelceller og sænker risikoen for åreforkalkning. Ved at reducere appetit og fødeindtagelse hjælper Semaglutid desuden med vægttab, forbedrer lipidmetabolismeforstyrrelser, reducerer niveauet af triglycerider og low-density lipoprotein kolesterol (LDL-C) og øger niveauet af high-density lipoprotein kolesterol (HDL-C). Det kan også have gavnlige virkninger på blodtrykket ved at regulere nyrernes hæmodynamik og neuroendokrine funktioner, hvilket reducerer risikoen for hypertension og risikofaktorer for hjertekarsygdomme [6].
Semaglutid og transkriptionel regulering af WAT til BAT-konvertering og BAT-aktivering.
Kilde: PubMed [12]
Hvad er de vigtigste eksperimenter og undersøgelser?
Design og optimering af kemisk struktur: Ved design af Semaglutid blev en metode til reversibel binding til albumin vedtaget for at forlænge lægemidlets virkningsvarighed. Ved at bestemme den optimale kombination af fedtsyrer og linkere, samtidig med at effektiviteten af GLP-1-receptoren (GLP-1R) blev bibeholdt, blev bindingskapaciteten til albumin maksimeret [7].
Lægemiddelanvendelse: Semaglutid er en glukagon-lignende peptid-1-receptoragonist (GLP-1 RA) med en relativt lang eliminationshalveringstid, hvilket muliggør subkutan injektion én gang om ugen. Hos patienter med type 2-diabetes (T2DM) er vægttabseffekten af en gang ugentlig subkutan injektion af Semaglutid overlegen i forhold til andre en gang ugentlig GLP-1RA'er. I et fase II-dosisudforskningsstudie for overvægtige patienter uden T2DM viste subkutan injektion af Semaglutid en gang dagligt en bedre vægttabseffekt end placebo og 3,0 mg liraglutid én gang dagligt. Graden af vægttab forårsaget af Semaglutid i denne undersøgelse oversteg standarderne for vægttabsmedicin fastsat af European Medicines Agency (EMA) og US Food and Drug Administration (FDA), og det er sikkert, hvilket indikerer, at en gang daglig subkutan injektion af Semaglutid har potentiale til at blive et fremtidigt vægttabslægemiddel [8].
Behandling af hjerte-kar-sygdomme ved at forbedre hjertefunktionen: Resultaterne af STEP-HFpEF-forsøget viste, at højdosis antidiabetisk glukagon-lignende peptid 1-agonist Semaglutid signifikant forbedrede symptomerne relateret til hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) og reducerede niveauet af N-terminalt pro-NP-peptid (n-terminalt pro-B-peptid). Forskningsforsøg har fundet ud af, at akut behandling med Semaglutid kan øge spændingen af humane atrielle trabekler med mere end tre gange på en dosisafhængig måde uden øget tendens til arytmi. Denne effekt kan skyldes en stigning i optagelsen af Ca2+ af det sarkoplasmatiske retikulum. Behandling med højdosis Semaglutid til patienter med hjerteinsufficiens kan forbedre atriel funktion og derved lindre symptomer [9].
Semaglutid er under undersøgelse til behandling af ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH): Det rationelle design af Semaglutid har ydet store bidrag til at forbedre blodsukkerkontrol, kropsvægt, blodtryk, blodlipider, β-cellefunktion og det kardiovaskulære system hos patienter med type 2-diabetes. Derudover kan udviklingen af en oral formulering af Semaglutid give en yderligere fordel med hensyn til patienters behandlingscompliance [7].
Hvad er forskellene i vægttabseffekterne af Semaglutid blandt forskellige populationer?
Voksne med allerede eksisterende hjerte-kar-sygdomme, overvægt eller fedme, men uden diabetes: I SELECT-studiet med kardiovaskulære resultater reducerede Semaglutid alvorlige uønskede kardiovaskulære hændelser med 20 % hos 17.604 voksne med allerede eksisterende hjerte-kar-sygdomme, overvægt eller fedme, og uden diabetes [2DH ]. I denne præspecificerede analyse undersøgte forskere virkningerne af Semaglutid på kropsvægt, antropometriske resultater, sikkerhed og tolerabilitet i henhold til baseline body mass index (BMI). Patienter, der fik Semaglutid, oplevede et kontinuerligt fald i kropsvægt inden for 65 uger, som varede op til 4 år. Ved 208 uger, sammenlignet med placebogruppen, førte Semaglutid til en gennemsnitlig reduktion i kropsvægt (-10,2 %), taljeomkreds (-7,7 cm) og talje-til-højde-forhold (-6,9 %), mens placebogruppen havde reduktioner på (-1,5 %, -1,3 cm og -1,0 %) var statistisk signifikante henholdsvis, og placebo. Klinisk betydningsfuldt vægttab forekom hos både mænd og kvinder, alle etniske grupper, kropstyper og regioner. Semaglutid var forbundet med færre alvorlige bivirkninger. For hver BMI-kategori (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²) var forekomsten af alvorlige bivirkninger af Semaglutid (antal observerede hændelser pr. 100 personår) lavere (43,23, 43,54, 51,07, og for Semaglutid 51,07, og for Semag. 49,66, 52,73 og 60,85 for placebo). Semaglutid var forbundet med en øget hastighed for seponering af forsøgsproduktet. Efterhånden som BMI-kategorien faldt, steg antallet af seponeringer. I SELECT-studiet, efter 208 uger, producerede Semaglutid signifikant klinisk vægttab og forbedringer i antropometriske værdier sammenlignet med placebo, og vægttabet varede i 4 år.
Personer, der er fede eller overvægtige, men uden diabetes: En systematisk gennemgang evaluerede effektiviteten og sikkerheden af Semaglutid hos personer, der er fede eller overvægtige, men uden diabetes [11] . Denne gennemgang syntetiserede resultaterne af flere kliniske forsøg, der understregede virkningerne af Semaglutid på vægttab, metaboliske parametre og overordnede sundhedsresultater. Resultaterne viste, at Semaglutid var forbundet med betydeligt vægttab og forbedringer i fedme-relaterede sundhedsindikatorer, og det kan være en værdifuld behandlingsmulighed for overvægtige patienter.
Ikke-diabetiske patienter (bevis fra flere RCT'er): I 4 randomiserede kontrollerede undersøgelser fik patienter med en baseline kropsvægt på 96 til 105 kg ugentlig subkutan injektion af 2,4 mg Semaglutid og livsstilsinterventioner (rådgivning, diæt og fysisk aktivitet) til vægttabsbehandling. Et randomiseret kontrolleret forsøg for ikke-diabetespatienter (N = 1961) viste, at efter 68 uger var det gennemsnitlige vægttab 15 % (15 kg), hvilket var statistisk signifikant forskellig fra de 2 % (3 kg) i placebogruppen. Andelen af patienter med et vægttab på ≥5 % var 86 % sammenlignet med 32 % i placebogruppen, og det nødvendige antal til behandling (NNT) = 2; andelen af patienter med et vægttab på ≥10 % var 69 % sammenlignet med 12 % i placebogruppen, og NNT = 2. Vægttabet udjævnede sig ved ca. 60 uger. Hyppigheden af gastrointestinale bivirkninger (AE'er) var 74% sammenlignet med 48% i placebogruppen, og antallet nødvendige for at skade (NNH) = 3. Andelen af patienter, der afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, var 7% sammenlignet med 3% i placebogruppen, og NNH = 25. I en anden randomiseret, kontrolleret livsstil1 var det intensive livsstilstab, 61 vægttab (N) Semaglutid-gruppen var 16 % (17 kg), hvilket var statistisk signifikant forskellig fra de 6 % (6 kg) i placebogruppen. I et randomiseret kontrolleret dosisudforskningsstudie for diabetespatienter (N = 1210) fik patienterne ugentligt 2,4 mg Semaglutid, 1,0 mg Semaglutid ugentligt eller placebo. Efter 68 uger var det gennemsnitlige vægttab henholdsvis 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) og 3 % (placebo). Andelen af patienter med et vægttab på ≥5 % var 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) sammenlignet med 29 % i placebogruppen. For 2,4 mg og 1,0 mg doser, NNT = 9. Bivirkningerne var ens blandt forskellige doser. I et randomiseret kontrolleret forsøg med vægtvedligeholdelse (N = 803) modtog ikke-diabetiske deltagere ugentlig behandling med 2,4 mg Semaglutid i 20 uger og blev derefter tilfældigt opdelt i en gruppe, der fortsatte med Semaglutid-behandling eller en placebogruppe. Efter 48 uger tabte gruppen, der fortsatte med Semaglutid-behandlingen, 8 % af deres kropsvægt, mens placebogruppen tog 7 % af deres kropsvægt på.
Som konklusion er Semaglutid et GLP-1-receptoragonistlægemiddel med anvendelsesværdi på flere områder. Inden for diabetesbehandling kontrollerer det effektivt blodsukkerniveauet ved at binde sig til GLP-1-receptorer, fremme insulinsekretion og hæmme glukagonfrigivelse, hvilket giver en vigtig behandlingsmulighed for patienter med type 2-diabetes. I aspektet af fedmebehandling reducerer Semaglutid energiindtaget betydeligt gennem mekanismer som central appetitundertrykkelse og forsinket mavetømning, hvilket hjælper overvægtige patienter med at tabe sig og forbedre deres metaboliske status. Derudover viser Semaglutid også potentielle anvendelsesmuligheder til forebyggelse og behandling af hjerte-kar-sygdomme. Dens forbedring af kardiovaskulære risikofaktorer giver en ny tilgang til at reducere forekomsten af kardiovaskulære hændelser.
Om forfatteren
Ovennævnte materialer er alle undersøgt, redigeret og kompileret af Cocer Peptides.
Forfatter til videnskabeligt tidsskrift
Hegner P er forsker ved University of Regensburg. Hans arbejde spænder over kemi, kardiovaskulært system og kardiologi. I Kemi udforsker han reaktioner knyttet til hjerte-kar-sundhed. I undersøgelser af det kardiovaskulære system undersøger han hjerte- og karfunktioner og søger terapeutisk indsigt. Hans kardiologiske forskning fokuserer på forebyggelse, diagnose og behandling af hjertesygdomme.
Hegners bidrag er væsentlige. Hans kemiske indsigt har ansporet til udvikling af nye kardiovaskulære lægemidler. Hans arbejde med hjerte- og karmekanismer har øget forståelsen af hjerte-kar-sygdomme. Klinisk har hans forskning forbedret behandling af hjertesygdomme og hævet standarderne for patientbehandling. Samlet set beriger Hegners tværfaglige tilgang hjerte-kar-medicin og giver håb om reduceret sygdomsbyrde og bedre patientresultater. Hegner P er opført i referencen til citat [9].
