Semaglutīds 10 mg

▎ Semaglutīda struktūra

▎ Semaglutīdu izpēte

Kāds ir Semaglutid izpētes fons?

Semaglutīds ir cilvēka glikagonam līdzīgs peptīda-1 (GLP-1) analogs, kas klasificēts kā GLP-1 receptoru agonists. GLP-1 ir dabisks hormons, ko pēc ēšanas izdala zarnu šūnas. Tam ir nozīme insulīna sekrēcijas veicināšanā un glikagona sekrēcijas kavēšanā, tādējādi regulējot glikozes līmeni asinīs. Semaglutīda attīstība radās, padziļināti pētot GLP-1 fizioloģiskās funkcijas. Tomēr GLP-1 organismā ir ārkārtīgi īss pussabrukšanas periods, kas ilgst tikai aptuveni 1 līdz 2 minūtes, un tas ir saistīts ar tā jutīgumu pret noārdīšanos ar dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) enzīmiem organismā. Lai pārvarētu šo ierobežojumu, zinātnieki mainīja GLP-1 struktūru, veicot specifiskas aminoskābju aizvietošanas un pievienojot aizsarggrupas, uzlabojot tā izturību pret DPP-4 enzīmiem un tādējādi pagarinot tā darbības ilgumu ^[1] . Semaglutīda struktūrā alanīns 8. pozīcijā ir aizstāts ar α-aminoizosviestskābi (Aib). Šīs izmaiņas ne tikai uzlabo zāļu stabilitāti, bet arī stiprina tās saistīšanos ar GLP-1 receptoriem (Ma H, 2020). Turklāt unikāla taukskābju sānu ķēde, kas savienota ar tās C-galu, kas caur γ-glutamīnu ir saistīta ar lizīna atliekām, vēl vairāk pagarina pussabrukšanas periodu, ļaujot veikt injekciju reizi nedēļā vai vienu reizi dienā perorāli ^[1] . Sākotnēji pamatojoties uz dabiskā GLP-1 izpēti un modifikācijām, Semaglutid mērķis ir nodrošināt efektīvākas ārstēšanas iespējas pacientiem ar 2. tipa metabolismu ^{[1, 2]} . Pēc strukturālās optimizācijas tas saglabā GLP-1 fizioloģisko aktivitāti, vienlaikus būtiski uzlabojot tā farmakokinētiskās īpašības, kļūstot par nozīmīgu ilgstošas ​​darbības GLP-1 receptoru agonistu. Semaglutīda pētniecībai un attīstībai ir liela nozīme 2. tipa metabolisma ārstēšanā, piedāvājot pacientiem jaunas izvēles iespējas. Optimizējot struktūru, tas pārvar dabiskā GLP-1 īsā pussabrukšanas perioda problēmu, uzlabojot zāļu stabilitāti un darbības ilgumu.

Kāds ir Semaglutid darbības mehānisms?

Semaglutīds ir ilgstošas ​​darbības glikagonam līdzīga peptīda-1 (GLP-1) receptoru agonists, un tā darbības mehānisms ir šāds:

Glikozes līmeņa regulēšana asinīs: kā jauns glikagonam līdzīgs peptīda-1 receptoru agonists (GLP-1RA), Semaglutid galvenokārt samazina pacientu tieksmi pēc pārtikas un samazina viņu izvēli pēc pārtikas ar augstu tauku saturu, nomācot apetīti. Tas regulē barošanas centru hipotalāmā, samazinot barības uzņemšanu, palielinot sāta sajūtu, kavējot kuņģa iztukšošanos un samazinot kuņģa-zarnu trakta kustīgumu, tādējādi sasniedzot svara zaudēšanas mērķi. Svara zudums palīdz uzlabot insulīna rezistenci un vēl vairāk regulē glikozes līmeni asinīs ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutīds izraisa svara zudumu grauzējiem, izmantojot sadalītos nervu ceļus. Pētījumi liecina, ka Semaglutid iedarbojas tieši uz tādām vietām kā smadzeņu stumbrs, starpsienas kodols un hipotalāms. Lai gan tas nešķērso hematoencefālisko barjeru, tas mijiedarbojas ar smadzenēm caur apļveida orgāniem un īpašiem reģioniem tuvu kambariem. Tas izraisa centrālo c-Fos aktivāciju 10 smadzeņu reģionos, tostarp aizmugurējos smadzeņu reģionos, uz kuriem tieši attiecas Semaglutid, un sekundārajos reģionos bez tiešas GLP-1R mijiedarbības, piemēram, sānu parabrahiālajā kodolā. Automātiskā analīze liecina, ka aktivizēšana var būt saistīta ar ēdienreižu pārtraukšanu, ko kontrolē sānu parabrahiālā kodola neironi, tādējādi regulējot glikozes līmeni asinīs ^[4].

Kuņģa-zarnu trakta regulēšana: semaglutīds iedarbojas uz GLP-1 receptoriem kuņģa-zarnu traktā. Caur vagusa nerva aferento ceļu tas iedarbojas uz tādām smadzeņu zonām kā vientuļā trakta kodols un vagusa nerva muguras motoriskais kodols, lai regulētu kuņģa-zarnu trakta kustīgumu. Tas var kavēt kuņģa antruma kontrakciju, pastiprināt pīlora sfinktera sasprindzinājumu, pagarināt ēdiena uzturēšanās laiku kuņģī un aizkavēt tās iekļūšanu divpadsmitpirkstu zarnā, novēršot strauju glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs pēc ēšanas un padarot glikozes līmeņa izmaiņas asinīs stabilākas ^[5] (Katsurada K, 2016). Turklāt Semaglutid iedarbojas uz GLP-1 receptoriem centrālajā nervu sistēmā, galvenokārt tādās jomās kā hipotalāma lokveida kodols un paraventrikulārais kodols. Tas kavē apetīti stimulējošu faktoru, piemēram, neiropeptīda Y (NPY) un ar agouti saistīto proteīnu (AgRP) izdalīšanos, un tajā pašā laikā aktivizē pro-opiomelanokortīna (POMC) neironus, veicinot α-melanocītus stimulējošā hormona (α-MSH) sekrēciju ^[5] . Šie efekti rada sāta sajūtu, samazina izsalkumu un samazina ēdiena uzņemšanu, netieši pozitīvi ietekmējot glikozes līmeņa kontroli asinīs.

Sirds un asinsvadu aizsardzība: Semaglutīds var veicināt asinsvadu endotēlija šūnu atbrīvošanos vazodilatējošus faktorus, piemēram, slāpekļa oksīdu (NO), uzlabojot asinsvadu paplašināšanās spēju un uzlabojot asins plūsmas perfūziju. Tajā pašā laikā tas kavē iekaisuma reakcijas un oksidatīvo stresu, samazina asinsvadu endotēlija šūnu bojājumus un samazina aterosklerozes risku. Turklāt, samazinot apetīti un uzturu, Semaglutid palīdz zaudēt svaru, uzlabo lipīdu vielmaiņas traucējumus, samazina triglicerīdu un zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBL-C) līmeni un paaugstina augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-C) līmeni. Tam var būt arī labvēlīga ietekme uz asinsspiedienu, regulējot nieru hemodinamiku un neiroendokrīnās funkcijas, samazinot hipertensijas un sirds un asinsvadu slimību riska faktoru risku ^[6].

Semaglutīda un transkripcijas regulēšana WAT ​​pārveidei par LPTP un LPTP aktivizācija.

Avots: PubMed ^[12]

Kādi ir galvenie eksperimenti un pētījumi?

Ķīmiskās struktūras projektēšana un optimizēšana: Izstrādājot Semaglutid, tika pieņemta atgriezeniskas saistīšanās ar albumīnu metode, lai pagarinātu zāļu darbības ilgumu. Nosakot optimālo taukskābju un linkeru kombināciju, vienlaikus saglabājot GLP-1 receptora (GLP-1R) efektivitāti, tika maksimāli palielināta saistīšanās spēja ar albumīnu ^[7].

Zāļu lietošana: Semaglutīds ir glikagonam līdzīgs peptīda-1 receptoru agonists (GLP-1 RA) ar salīdzinoši ilgu eliminācijas pusperiodu, kas ļauj veikt subkutānu injekciju reizi nedēļā. Pacientiem ar 2. tipa metabolismu (T2DM) vienu reizi nedēļā subkutānas Semaglutid injekcijas svara zuduma efekts ir labāks par citu reizi nedēļā ievadāmo GLP-1RA. II fāzes devas izpētes pētījumā pacientiem ar aptaukošanos bez T2DM, vienu reizi dienā subkutāna Semaglutid injekcija uzrādīja labāku svara zuduma efektu nekā placebo un 3,0 mg liraglutīda reizi dienā. Semaglutid izraisītā svara zuduma pakāpe šajā pētījumā pārsniedza Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) un ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) noteiktos svara zaudēšanas medikamentu standartus, un tas ir drošs, norādot, ka vienu reizi dienā subkutānai Semaglutid injekcijai ir potenciāls nākotnē kļūt par svara zaudēšanas līdzekli ^[8].

Sirds un asinsvadu slimību ārstēšana, uzlabojot sirds darbību: STEP-HFpEF pētījuma rezultāti parādīja, ka lielas devas pretdiabēta glikagonam līdzīgā peptīda 1 agonists Semaglutid būtiski uzlaboja ar sirds mazspēju saistītos simptomus ar saglabātu izsviedes frakciju (HFpEF) un samazināja N-termināla pro-B-tipa NP-tripeptīntriures līmeni. Pētījumos konstatēts, ka akūta ārstēšana ar Semaglutid var palielināt cilvēka priekškambaru trabekulu sasprindzinājumu vairāk nekā trīs reizes atkarībā no devas, nepalielinot tendenci uz aritmiju. Šo efektu var izraisīt sarkoplazmatiskā retikuluma Ca2+ uzņemšanas palielināšanās. Ārstēšana ar lielu Semaglutid devu pacientiem ar sirds mazspēju var uzlabot priekškambaru darbību, tādējādi atvieglojot simptomus ^[9].

Semaglutīds tiek pētīts bezalkoholiskā steatohepatīta (NASH) ārstēšanai: Semaglutid racionālais dizains ir devis lielu ieguldījumu glikozes līmeņa asinīs kontroles, ķermeņa svara, asinsspiediena, asins lipīdu, β-šūnu funkcijas un sirds un asinsvadu sistēmas uzlabošanā pacientiem ar 2. tipa metabolismu. Turklāt perorālas Semaglutid formulas izstrāde var sniegt papildu priekšrocības attiecībā uz pacientu atbilstību ārstēšanai ^[7].

Kādas ir atšķirības Semaglutid svara zaudēšanas efektos dažādās populācijās?

Pieaugušie ar jau esošām sirds un asinsvadu slimībām, lieko svaru vai aptaukošanos, bet bez vielmaiņas: SELECT kardiovaskulāro iznākumu pētījumā Semaglutid samazināja galvenos nevēlamos kardiovaskulāros notikumus par 20% 17 604 pieaugušajiem ar jau esošām sirds un asinsvadu slimībām, lieko svaru vai aptaukošanos un bez metabolisma ^[10] (Ryan DH, 2024). Šajā iepriekš noteiktajā analīzē pētnieki pārbaudīja Semaglutid ietekmi uz ķermeņa svaru, antropometriskos rezultātus, drošību un panesamību saskaņā ar sākotnējo ķermeņa masas indeksu (ĶMI). Pacientiem, kuri saņēma Semaglutid, novēroja nepārtrauktu ķermeņa masas samazināšanos 65 nedēļu laikā, kas ilga līdz 4 gadiem. 208. nedēļā, salīdzinot ar placebo grupu, Semaglutid izraisīja vidējo ķermeņa masas (-10,2%), vidukļa apkārtmēra (-7,7 cm) un vidukļa un garuma attiecības (-6,9%) samazināšanos, savukārt placebo grupā samazinājums bija attiecīgi (-1,5%, -1,3 cm un -1,0%) ar nozīmīgu vietu, un visi bija statistiski salīdzinājumi. Klīniski nozīmīgs svara zudums notika gan vīriešiem, gan sievietēm, visām etniskajām grupām, ķermeņa tipiem un reģioniem. Semaglutīds bija saistīts ar mazāku nopietnu blakusparādību skaitu. Katrai ĶMI kategorijai (<30, 30 līdz <35, 35 līdz <40 un ≥40 kg/m²) nopietnu Semaglutid blakusparādību biežums (novēroto notikumu skaits uz 100 cilvēkgadiem) bija mazāks (43,23, 43,54, 51,07, un 4,50,8 glutid). 49,66, 52,73 un 60,85 placebo). Semaglutīds bija saistīts ar palielinātu izmēģinājuma zāļu lietošanas pārtraukšanas biežumu. Samazinoties ĶMI kategorijai, palielinājās pārtraukšanas biežums. SELECT pētījumā 208. nedēļā Semaglutid izraisīja ievērojamu klīnisku svara zudumu un antropometrisko vērtību uzlabošanos salīdzinājumā ar placebo, un svara zudums saglabājās 4 gadus.

Personas, kurām ir aptaukošanās vai liekais svars, bet bez vielmaiņas: sistemātiskā pārskatā tika novērtēta Semaglutid efektivitāte un drošība personām, kurām ir aptaukošanās vai liekais svars, bet bez metabolisma ^[11] . Šajā pārskatā tika sintezēti vairāku klīnisko pētījumu rezultāti, uzsverot Semaglutid ietekmi uz svara zudumu, vielmaiņas parametriem un vispārējiem veselības rezultātiem. Rezultāti parādīja, ka Semaglutid bija saistīts ar ievērojamu svara zudumu un ar aptaukošanos saistīto veselības rādītāju uzlabošanos, un tā var būt vērtīga ārstēšanas iespēja pacientiem ar aptaukošanos.

Pacienti bez cukura diabēta (pierādījumi no vairākiem RCT): 4 randomizētos kontrolētos pētījumos pacienti ar sākotnējo ķermeņa masu no 96 līdz 105 kg saņēma iknedēļas zemādas injekciju 2,4 mg Semaglutid un dzīvesveida iejaukšanās (konsultācijas, diēta un fiziskās aktivitātes) svara zaudēšanas ārstēšanai. Viens randomizēts kontrolēts pētījums pacientiem bez cukura diabēta (N = 1961) parādīja, ka pēc 68 nedēļām vidējais svara zudums bija 15% (15 kg), kas statistiski nozīmīgi atšķiras no 2% (3 kg) placebo grupā. Pacientu īpatsvars ar svara zudumu ≥5% bija 86%, salīdzinot ar 32% placebo grupā, un ārstēšanai nepieciešamais skaits (NNT) = 2; pacientu īpatsvars ar svara zudumu ≥10% bija 69%, salīdzinot ar 12% placebo grupā, un NNT = 2. Svara zudums izlīdzinājās aptuveni 60. nedēļā. Kuņģa-zarnu trakta blakusparādību (AE) sastopamība bija 74%, salīdzinot ar 48% placebo grupā, un skaits, kas nepieciešams, lai kaitētu (NNH) = 3. Pacientu īpatsvars, kuri pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ, bija 7%, salīdzinot ar 3% placebo grupā, un NNH = 25. Citā randomizētā kontrolētā pētījumā, kurā tika iesaistīts ķermeņa masas samazinājums1 (Nintensīvs dzīvesveids1) 16% (17 kg), kas statistiski nozīmīgi atšķiras no 6% (6 kg) placebo grupā. Devas izpētes randomizētā kontrolētā pētījumā pacientiem ar cukura diabētu (N = 1210) pacienti saņēma 2,4 mg Semaglutid reizi nedēļā, 1,0 mg Semaglutid vai placebo. Pēc 68 nedēļām vidējais svara zudums bija attiecīgi 10% (2,4 mg), 7% (1,0 mg) un 3% (placebo). Pacientu īpatsvars ar svara zudumu ≥5% bija 69% (2,4 mg), 57% (1,0 mg), salīdzinot ar 29% placebo grupā. 2,4 mg un 1,0 mg devām NNT = 9. Blakusparādības dažādām devām bija līdzīgas. Svara uzturēšanas randomizētā kontrolētā pētījumā (N = 803) dalībnieki bez diabēta 20 nedēļas saņēma iknedēļas ārstēšanu ar 2,4 mg Semaglutid un pēc tam tika nejauši sadalīti grupā, kas turpināja ārstēšanu ar Semaglutid, vai placebo grupā. Pēc 48 nedēļām grupa, kas turpināja ārstēšanu ar Semaglutid, zaudēja 8% no ķermeņa svara, bet placebo grupa ieguva 7% ķermeņa svara.

Noslēgumā jāsaka, ka Semaglutid ir GLP-1 receptoru agonistu zāles ar pielietojuma vērtību vairākos laukos. Metabolisma ārstēšanas jomā tas efektīvi kontrolē glikozes līmeni asinīs, saistoties ar GLP-1 receptoriem, veicinot insulīna sekrēciju un kavējot glikagona izdalīšanos, nodrošinot svarīgu ārstēšanas iespēju pacientiem ar 2. tipa metabolismu. Aptaukošanās ārstēšanas aspektā Semaglutid ievērojami samazina enerģijas patēriņu, izmantojot tādus mehānismus kā centrālā apetītes nomākšana un aizkavēta kuņģa iztukšošanās, palīdzot pacientiem ar aptaukošanos zaudēt svaru un uzlabot vielmaiņas stāvokli. Turklāt Semaglutid parāda arī potenciālas pielietojuma perspektīvas sirds un asinsvadu slimību profilaksē un ārstēšanā. Tā kardiovaskulāro riska faktoru uzlabošana nodrošina jaunu pieeju kardiovaskulāro notikumu biežuma samazināšanai.

Par Autoru

Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.

Zinātniskā žurnāla autors

Hegners P ir Rēgensburgas universitātes pētnieks. Viņa darbs aptver ķīmiju, sirds un asinsvadu sistēmu un kardioloģiju. Ķīmijā viņš pēta reakcijas, kas saistītas ar sirds un asinsvadu veselību. Sirds un asinsvadu sistēmas pētījumos viņš pārbauda sirds un asinsvadu funkcijas, meklējot terapeitisku ieskatu. Viņa kardioloģijas pētījumi koncentrējas uz sirds slimību profilaksi, diagnostiku un ārstēšanu.

Hegnera ieguldījums ir nozīmīgs. Viņa ķīmiskās atziņas ir veicinājušas jaunu sirds un asinsvadu zāļu izstrādi. Viņa darbs pie sirds un asinsvadu mehānismiem ir uzlabojis izpratni par sirds un asinsvadu slimībām. Klīniski viņa pētījumi ir uzlabojuši sirds slimību pārvaldību, paaugstinot pacientu aprūpes standartus. Kopumā Hegnera daudznozaru pieeja bagātina sirds un asinsvadu medicīnu, piedāvājot cerību uz samazinātu slimību slogu un labākiem pacientu rezultātiem. Hegners P ir minēts atsaucē uz atsauci ^[9].

▎ Attiecīgie citāti

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: jauna rītausma diabēta slimniekiem [J]. Pakistānas Medicīnas asociācijas žurnāls, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X u.c. Strukturāls ieskats GLP-1R aktivizēšanā ar mazas molekulas agonista [J] palīdzību. Cell Research, 2020, 30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Perorālais semaglutīds, pirmais uzņemamais glikagonam līdzīgais peptīda-1 receptoru agonists: vai tā varētu būt burvju lode 2. tipa metabolismam?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ u.c. Semaglutīds samazina ķermeņa svaru grauzējiem, izmantojot sadalītus nervu ceļus [J]. Jci Insight, 2020, 5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. No zarnām un smadzenēm iegūta glikagonam līdzīgā peptīda-1 un tā receptoru agonista neironu ietekme [J]. Journal of Metabolism Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM u.c. Semaglutīda ietekme uz kardiovaskulāriem rezultātiem cilvēkiem ar lieko svaru vai aptaukošanos (SELECT) Pamatojums un dizains[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. Liraglutīda un semaglutīda atklāšana un attīstība [J]. Endokrinoloģijas robežas, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J u.c. Semaglutīds kā daudzsološs līdzeklis pret aptaukošanos [J]. Obesity Reviews, 2019, 20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegners P, Seits S, Šopka S u.c. Semaglutīds uzlabo kontraktilās funkcijas izolētā cilvēka ātrijā [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J u.c. Semaglutīda ilgtermiņa svara zuduma ietekme aptaukošanās gadījumā bez metabolisma SELECT pētījumā [J]. Dabas medicīna, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS u.c. Semaglutīda ietekme cilvēkiem ar aptaukošanos vai lieko svaru bez vielmaiņas [J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of Semaglutid[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.  

Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.