|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ Struktura semaglutida
Vir: Pub Chem |
Zaporedje: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-octadecanedioic)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekulska formula: C 187H 291N 45O59 Molekulska masa: 4114 g/mol Številka CAS 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Sinonimi: Rybelsus; Ozempic ; Wegovy |
▎ Raziskave semaglutida
Kakšno je raziskovalno ozadje semaglutida?
Semaglutid je analog človeškega glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), razvrščen kot agonist receptorja GLP-1. GLP-1 je naravni hormon, ki ga izločajo črevesne celice po jedi. Ima vlogo pri pospeševanju izločanja insulina in zaviranju izločanja glukagona, s čimer uravnava raven glukoze v krvi. Razvoj semaglutida je izhajal iz poglobljenih raziskav fizioloških funkcij GLP-1. Vendar pa ima GLP-1 izjemno kratko razpolovno dobo v telesu, ki traja le približno 1 do 2 minuti, kar pripisujejo njegovi dovzetnosti za razgradnjo z encimi dipeptidil peptidaza-4 (DPP-4) v telesu. Da bi presegli to omejitev, so znanstveniki spremenili strukturo GLP-1 s posebnimi aminokislinskimi substitucijami in dodajanjem zaščitnih skupin, s čimer so povečali njegovo odpornost na encime DPP-4 in tako podaljšali njegovo trajanje delovanja [1] . V strukturi semaglutida je alanin na 8. mestu nadomeščen z α-aminoizomasleno kislino (Aib). Ta sprememba ne le izboljša stabilnost zdravila, ampak tudi okrepi njegovo vezavo na receptor GLP-1 (Ma H, 2020). Poleg tega edinstvena stranska veriga maščobnih kislin, povezana z njenim C-koncem, povezana preko γ-glutamina z ostanki lizina, dodatno podaljša razpolovno dobo, kar omogoča enkratno tedensko injiciranje ali enkrat dnevno peroralno dajanje [1] . Semaglutid, ki je prvotno temeljil na raziskavah in modifikacijah naravnega GLP-1, želi zagotoviti učinkovitejše možnosti zdravljenja za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 [1, 2] . Po strukturni optimizaciji ohranja fiziološko aktivnost GLP-1, medtem ko bistveno izboljša svoje farmakokinetične lastnosti in tako postane pomemben dolgodelujoči agonist receptorja GLP-1. Raziskave in razvoj zdravila Semaglutid so velikega pomena za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2, saj bolnikom ponujajo nove možnosti izbire. Z optimizacijo strukture premaga problem kratke razpolovne dobe naravnega GLP-1, s čimer poveča stabilnost zdravila in trajanje delovanja.
Kakšen je mehanizem delovanja semaglutida?
Semaglutid je dolgodelujoči agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1), njegov mehanizem delovanja pa je naslednji:
Regulacija glukoze v krvi: Kot nov agonist receptorja glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1RA) Semaglutid predvsem zmanjša željo bolnikov po hrani in zmanjša njihovo željo po hrani z visoko vsebnostjo maščob z zaviranjem apetita. Uravnava center za hranjenje v hipotalamusu, zmanjšuje vnos hrane, povečuje sitost, zavira praznjenje želodca in zmanjšuje motiliteto prebavil, s čimer doseže cilj izgube teže. Izguba teže pomaga izboljšati odpornost proti insulinu in dodatno uravnava raven glukoze v krvi [3] (Kim HS, 2021). Semaglutid povzroči izgubo teže pri glodavcih prek porazdeljenih nevronskih poti. Študije so pokazale, da semaglutid deluje neposredno na področja, kot so možgansko deblo, septalno jedro in hipotalamus. Čeprav ne prehaja krvno-možganske pregrade, sodeluje z možgani prek cirkumventrikularnih organov in posebnih regij v bližini ventriklov. Inducira osrednjo aktivacijo c-Fos v 10 regijah možganov, vključno z regijami zadnjih možganov, ki so neposredno tarča semaglutida, in sekundarnimi regijami brez neposredne interakcije GLP-1R, kot je lateralno parabrahialno jedro. Samodejna analiza kaže, da je aktivacija lahko povezana s prekinitvijo obrokov, ki jih nadzirajo nevroni v lateralnem parabrahialnem jedru in s tem uravnavajo raven glukoze v krvi [4].
Regulacija prebavil: Semaglutid deluje na receptorje GLP-1 v prebavilih. Preko aferentne poti vagusnega živca deluje na področja v možganih, kot sta jedro solitarnega trakta in dorzalno motorično jedro vagusnega živca, da uravnava gibljivost prebavil. Zavira lahko kontrakcijo antruma želodca, poveča napetost sfinktra pilorusa, podaljša čas zadrževanja hrane v želodcu in odloži njen vstop v dvanajstnik, prepreči hiter dvig glukoze v krvi po obroku in naredi spremembe glukoze v krvi stabilnejše [5] (Katsurada K, 2016). Poleg tega semaglutid deluje na receptorje GLP-1 v centralnem živčnem sistemu, predvsem na področjih, kot sta arkuatno jedro in paraventrikularno jedro hipotalamusa. Zavira sproščanje dejavnikov, ki spodbujajo apetit, kot sta nevropeptid Y (NPY) in z agoutijem soroden protein (AgRP), in hkrati aktivira nevrone pro-opiomelanokortina (POMC), ki spodbujajo izločanje α-melanocite stimulirajočega hormona (α-MSH) [5] . Ti učinki ustvarjajo občutek sitosti, zmanjšujejo lakoto in zmanjšujejo vnos hrane, posredno pa pozitivno vplivajo na nadzor glukoze v krvi.
Kardiovaskularna zaščita: Semaglutid lahko spodbudi vaskularne endotelne celice, da sproščajo vazodilatatorne dejavnike, kot je dušikov oksid (NO), s čimer poveča sposobnost vaskularne dilatacije in izboljša perfuzijo krvnega pretoka. Hkrati zavira vnetne odzive in oksidativni stres, zmanjšuje poškodbe vaskularnih endotelijskih celic in zmanjšuje tveganje za aterosklerozo. Poleg tega Semaglutid z zmanjšanjem apetita in vnosa hrane pomaga pri hujšanju, izboljša motnje presnove lipidov, znižuje raven trigliceridov in holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL-C) ter zvišuje raven holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL-C). Lahko tudi ugodno vpliva na krvni tlak z uravnavanjem ledvične hemodinamike in nevroendokrinih funkcij, zmanjšanjem tveganja za hipertenzijo in dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni [6].
Semaglutid in transkripcijska regulacija pretvorbe WAT v BAT in aktivacija BAT.
Vir: PubMed [12]
Kateri so ključni poskusi in študije?
Zasnova in optimizacija kemijske strukture: Pri načrtovanju Semaglutida je bila sprejeta metoda reverzibilne vezave na albumin za podaljšanje trajanja delovanja zdravila. Z določitvijo optimalne kombinacije maščobnih kislin in linkerjev, ob ohranjanju učinkovitosti receptorja GLP-1 (GLP-1R), je bila sposobnost vezave na albumin maksimirana [7].
Uporaba zdravila: Semaglutid je glukagonu podoben agonist receptorja peptida-1 (GLP-1 RA) z relativno dolgo razpolovno dobo izločanja, kar omogoča subkutano injiciranje enkrat na teden. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM) je učinek izgube teže subkutane injekcije semaglutida enkrat na teden boljši od učinka drugih GLP-1RA, ki se dajejo enkrat na teden. V preskušanju odmerjanja faze II pri debelih bolnikih brez T2DM je subkutana injekcija semaglutida enkrat na dan pokazala boljši učinek izgube teže kot placebo in 3,0 mg liraglutida enkrat na dan. Stopnja izgube teže, ki jo je povzročil semaglutid v tej študiji, je presegla standarde za zdravila za hujšanje, ki sta jih določila Evropska agencija za zdravila (EMA) in ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA), in je varna, kar kaže, da lahko subkutana injekcija semaglutida enkrat na dan postane zdravilo za hujšanje v prihodnosti [8].
Zdravljenje srčno-žilnih bolezni z izboljšanjem delovanja srca: rezultati preskušanja STEP-HFpEF so pokazali, da je visok odmerek antidiabetičnega agonista glukagonu podobnega peptida 1 Semaglutid znatno izboljšal simptome, povezane s srčnim popuščanjem, z ohranjenim iztisnim deležem (HFpEF) in zmanjšal raven natriuretičnega peptida N-terminalnega tipa pro-B (NT-proBNP). Raziskovalni testi so ugotovili, da lahko akutno zdravljenje s semaglutidom poveča napetost človeških atrijskih trabekul za več kot trikrat na način, ki je odvisen od odmerka, brez povečane nagnjenosti k aritmiji. Ta učinek je lahko posledica povečanega privzema Ca2+ v sarkoplazemski retikulum. Zdravljenje z velikimi odmerki semaglutida pri bolnikih s srčnim popuščanjem lahko izboljša atrijsko delovanje in s tem ublaži simptome [9].
Semaglutid se preiskuje za zdravljenje nealkoholnega steatohepatitisa (NASH): Racionalna zasnova zdravila Semaglutid je veliko prispevala k izboljšanju nadzora glukoze v krvi, telesne teže, krvnega tlaka, lipidov v krvi, delovanja celic β in kardiovaskularnega sistema pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Poleg tega lahko razvoj peroralne formulacije semaglutida zagotovi dodatno prednost v smislu skladnosti bolnikov z zdravljenjem [7].
Kakšne so razlike v učinkih semaglutida na hujšanje med različnimi populacijami?
Odrasli z že obstoječimi srčno-žilnimi boleznimi, prekomerno telesno težo ali debelostjo, vendar brez sladkorne bolezni: V preskušanju srčno-žilnih izidov SELECT je semaglutid zmanjšal glavne neželene srčno-žilne dogodke za 20 % pri 17.604 odraslih z že obstoječimi srčno-žilnimi boleznimi, prekomerno telesno težo ali debelostjo in brez sladkorne bolezni [10] (Ryan DH, 2024). V tej vnaprej določeni analizi so raziskovalci preučevali učinke semaglutida na telesno težo, antropometrične rezultate, varnost in prenašanje glede na osnovni indeks telesne mase (ITM). Pri bolnikih, ki so prejemali semaglutid, je v 65 tednih prišlo do neprekinjenega zmanjševanja telesne mase, ki je trajalo do 4 leta. Po 208 tednih je semaglutid v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, povzročil povprečno zmanjšanje telesne teže (-10,2 %), obsega pasu (-7,7 cm) in razmerja med pasom in višino (-6,9 %), medtem ko je skupina s placebom zmanjšala za (-1,5 %, -1,3 cm oziroma -1,0 %) in vse primerjave s placebom so bile statistično značilne. Klinično pomembna izguba teže se je pojavila pri moških in ženskah, vseh etničnih skupinah, telesnih tipih in regijah. Semaglutid je bil povezan z manj resnimi neželenimi učinki. Za vsako kategorijo BMI (<30, 30 do <35, 35 do <40 in ≥40 kg/m²) je bila incidenca resnih neželenih učinkov semaglutida (število opaženih dogodkov na 100 oseb-let) nižja (43,23, 43,54, 51,07 in 47,06 za semaglutid in 50,48, 49,66, 52,73 in 60,85 za placebo). Semaglutid je bil povezan s povečano stopnjo opustitve preskušanega zdravila. Ko se je kategorija BMI zmanjšala, se je povečala stopnja prekinitev. V preskušanju SELECT je po 208 tednih semaglutid povzročil znatno klinično izgubo teže in izboljšanje antropometričnih vrednosti v primerjavi s placebom, izguba teže pa je trajala 4 leta.
Posamezniki, ki so debeli ali prekomerno telesno težo, vendar brez sladkorne bolezni: Sistematični pregled je ocenil učinkovitost in varnost zdravila Semaglutid pri posameznikih, ki so debeli ali prekomerno telesno težo, vendar brez sladkorne bolezni [11] . Ta pregled je sintetiziral rezultate več kliničnih preskušanj, ki poudarjajo učinke semaglutida na izgubo teže, presnovne parametre in splošne zdravstvene rezultate. Rezultati so pokazali, da je bil semaglutid povezan s pomembno izgubo teže in izboljšanjem zdravstvenih kazalcev, povezanih z debelostjo, in je lahko dragocena možnost zdravljenja za debele bolnike.
Bolniki brez sladkorne bolezni (dokazi iz več RCT): V 4 randomiziranih kontroliranih preskušanjih so bolniki z izhodiščno telesno težo od 96 do 105 kg tedensko prejemali subkutano injekcijo 2,4 mg semaglutida in posege v življenjski slog (svetovanje, prehrana in telesna dejavnost) za zdravljenje hujšanja. Eno randomizirano kontrolirano preskušanje za bolnike brez sladkorne bolezni (N = 1961) je pokazalo, da je bila po 68 tednih povprečna izguba teže 15 % (15 kg), kar se je statistično pomembno razlikovalo od 2 % (3 kg) v skupini, ki je prejemala placebo. Delež bolnikov z izgubo telesne mase za ≥ 5 % je bil 86 % v primerjavi z 32 % v skupini, ki je prejemala placebo, in število, potrebno za zdravljenje (NNT) = 2; delež bolnikov z izgubo teže ≥10 % je bil 69 % v primerjavi z 12 % v skupini, ki je prejemala placebo, in NNT = 2. Izguba teže se je umirila po približno 60 tednih. Incidenca neželenih dogodkov v prebavilih (AE) je bila 74 % v primerjavi z 48 % v skupini, ki je prejemala placebo, in število potrebnih za škodo (NNH) = 3. Delež bolnikov, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenih učinkov, je bil 7 % v primerjavi s 3 % v skupini, ki je prejemala placebo, in NNH = 25. V drugem randomiziranem kontroliranem preskušanju z intenzivnim posegom v življenjski slog (N = 611) je izguba teže v Skupina s semaglutidom je bila 16 % (17 kg), kar se je statistično značilno razlikovalo od 6 % (6 kg) v skupini s placebom. V randomiziranem kontroliranem preskušanju z raziskovanjem odmerka pri bolnikih s sladkorno boleznijo (N = 1210) so bolniki dobivali 2,4 mg semaglutida na teden, 1,0 mg semaglutida na teden ali placebo. Po 68 tednih so bile povprečne izgube teže 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) oziroma 3 % (placebo). Delež bolnikov z izgubo telesne mase za ≥ 5 % je bil 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) v primerjavi z 29 % v skupini, ki je prejemala placebo. Za odmerke 2,4 mg in 1,0 mg je NNT = 9. Neželeni učinki so bili med različnimi odmerki podobni. V randomiziranem kontroliranem preskušanju vzdrževanja telesne teže (N = 803) so udeleženci brez sladkorne bolezni 20 tednov prejemali tedensko zdravljenje z 2,4 mg semaglutida, nato pa so bili naključno razdeljeni v skupino, ki je nadaljevala zdravljenje s semaglutidom, ali skupino, ki je prejemala placebo. Po 48 tednih je skupina, ki je nadaljevala zdravljenje s semaglutidom, izgubila 8 % svoje telesne teže, medtem ko je skupina, ki je prejemala placebo, pridobila 7 % svoje telesne teže.
Skratka, semaglutid je agonist receptorjev GLP-1 z uporabno vrednostjo na več področjih. Na področju zdravljenja sladkorne bolezni učinkovito nadzoruje raven glukoze v krvi z vezavo na receptorje GLP-1, pospeševanjem izločanja insulina in zaviranjem sproščanja glukagona, kar je pomembna možnost zdravljenja za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2. Z vidika zdravljenja debelosti Semaglutid znatno zmanjša vnos energije z mehanizmi, kot sta centralno zaviranje apetita in zakasnjeno praznjenje želodca, kar pomaga debelim bolnikom pri izgubi teže in izboljšanju njihovega presnovnega stanja. Poleg tega semaglutid kaže tudi potencialne možnosti uporabe pri preprečevanju in zdravljenju bolezni srca in ožilja. Njegovo izboljšanje dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni zagotavlja nov pristop k zmanjševanju incidence kardiovaskularnih dogodkov.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Hegner P je raziskovalec na Univerzi v Regensburgu. Njegovo delo obsega kemijo, kardiovaskularni sistem in kardiologijo. Pri kemiji raziskuje reakcije, povezane z zdravjem srca in ožilja. V študijah kardiovaskularnega sistema preiskuje delovanje srca in ožilja ter išče terapevtske vpoglede. Njegove kardiološke raziskave se osredotočajo na preprečevanje, diagnozo in zdravljenje bolezni srca.
Hegnerjevi prispevki so pomembni. Njegovi kemijski vpogledi so spodbudili razvoj novih zdravil za srce in ožilje. Njegovo delo o mehanizmih srca in ožilja je izboljšalo razumevanje bolezni srca in ožilja. Klinično so njegove raziskave izboljšale obvladovanje bolezni srca in dvignile standarde oskrbe bolnikov. Na splošno Hegnerjev multidisciplinarni pristop bogati kardiovaskularno medicino in ponuja upanje za zmanjšanje bremen bolezni in boljše rezultate pri bolnikih. Hegner P je naveden v sklicu citata [9].
