Semaglutid 10mg

▎ מבנה Semaglutid

▎ מחקר סמגלוטי

מהו הרקע המחקרי של Semaglutid?

Semaglutid הוא אנלוגי פפטיד-1 (GLP-1) דמוי-גלוקגון אנושי, המסווג כאגוניסט לקולטן GLP-1. GLP-1 הוא הורמון טבעי המופרש מתאי המעי לאחר אכילה. הוא ממלא תפקיד בקידום הפרשת אינסולין ועיכוב הפרשת גלוקגון, ובכך מווסת את רמות הגלוקוז בדם. הפיתוח של Semaglutid מקורו במחקרים מעמיקים של התפקודים הפיזיולוגיים של GLP-1. עם זאת, ל-GLP-1 זמן מחצית חיים קצר ביותר בגוף, הנמשך רק כ-1 עד 2 דקות, אשר מיוחסת לרגישותו לפירוק על ידי אנזימים דיפפטידיל פפטידאז-4 (DPP-4) בגוף. כדי להתגבר על מגבלה זו, מדענים שינו את המבנה של GLP-1 באמצעות תחליפי חומצות אמינו ספציפיות והוספת קבוצות הגנה, הגבירו את עמידותו לאנזימי DPP-4 ובכך האריכו את משך פעולתו ^[1] . במבנה של Semaglutid, אלנין במיקום 8 מוחלף בחומצה α-aminoisobutyric (Aib). שינוי זה לא רק משפר את יציבות התרופה אלא גם מחזק את הקישור שלה לקולטן GLP-1 (Ma H, 2020). בנוסף, שרשרת צד ייחודית של חומצות שומן המחוברת לקצה ה-C שלה, מקושרת באמצעות γ-גלוטמין לשאריות ליזין, מאריכה עוד יותר את זמן מחצית החיים, ומאפשרת הזרקה אחת לשבוע או מתן פומי פעם יומי ^[1] . בתחילה בהתבסס על המחקר והשינוי של GLP-1 טבעי, Semaglutid שואפת לספק אפשרויות טיפול יעילות יותר לחולים עם סוכרת מסוג 2 ^{[1, 2]} . לאחר אופטימיזציה מבנית, הוא שומר על הפעילות הפיזיולוגית של GLP-1 תוך שיפור משמעותי בתכונות הפרמקוקינטיות שלו, והופך לאגוניסט חשוב לקולטן GLP-1 בעל טווח ארוך. למחקר ולפיתוח של Semaglutid יש משמעות רבה לטיפול בסוכרת מסוג 2, ומציעים אפשרויות חדשות לחולים. על ידי ייעול המבנה, הוא מתגבר על בעיית מחצית החיים הקצרה של GLP-1 טבעי, ומשפר את יציבות התרופה ומשך פעולתה.

מהו מנגנון הפעולה של Semaglutid?

Semaglutid הוא אגוניסט לרצפטור של פפטיד-1 (GLP-1) דמוי גלוקגון טווח ארוך, ומנגנון הפעולה שלו הוא כדלקמן:

ויסות רמת הסוכר בדם: כאגוניסט חדש לקולטן פפטיד-1 (GLP-1RA), Semaglutid מפחית בעיקר את התשוקה של החולים למזון ומפחית את העדפתם למזון עתיר שומן על ידי דיכוי התיאבון. הוא מסדיר את מרכז ההזנה בהיפותלמוס, מפחית את צריכת המזון, מגביר את השובע, מעכב את ריקון הקיבה ומפחית את תנועתיות מערכת העיכול, ובכך משיג את מטרת הירידה במשקל. ירידה במשקל עוזרת לשפר את העמידות לאינסולין ומווסתת עוד יותר את רמות הגלוקוז בדם ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutid גורם לירידה במשקל במכרסמים דרך המסלולים העצביים המפוזרים. מחקרים הראו שסמגלוטיד פועל ישירות על אזורים כמו גזע המוח, גרעין המחיצה וההיפותלמוס. למרות שהוא אינו חוצה את מחסום הדם-מוח, הוא מקיים אינטראקציה עם המוח דרך איברים circumventricular ואזורים ספציפיים ליד החדרים. זה משרה הפעלת c-Fos מרכזית ב-10 אזורי מוח, כולל אזורי המוח האחורי הממוקדים ישירות על ידי Semaglutid ואזורים משניים ללא אינטראקציה ישירה של GLP-1R, כגון הגרעין הפרברכיאלי לרוחב. ניתוח אוטומטי מצביע על כך שההפעלה עשויה להיות קשורה להפסקת ארוחות הנשלטות על ידי נוירונים בגרעין הפרברכיאלי הצדי, ובכך מווסתת את רמות הגלוקוז בדם ^[4].

ויסות מערכת העיכול: Semaglutid פועל על קולטני GLP-1 במערכת העיכול. דרך המסלול האפרנטי של עצב הוואגוס, הוא פועל על אזורים במוח כמו הגרעין של מערכת הבודדים והגרעין המוטורי הגבי של עצב הוואגוס כדי לווסת את תנועתיות מערכת העיכול. זה יכול לעכב את התכווצות האנטרום הקיבה, להגביר את המתח של הסוגר הפילורי, להאריך את זמן השהות של המזון בקיבה, ולדחות את כניסתו לתריסריון, למנוע עלייה מהירה ברמת הגלוקוז בדם לאחר הארוחה ולהפוך את השינויים בגלוקוז בדם ליציבים יותר ^[5] (Katsurada K, 2016). בנוסף, Semaglutid פועל על קולטני GLP-1 במערכת העצבים המרכזית, בעיקר באזורים כמו הגרעין הקשתי והגרעין הפרה-חדרי של ההיפותלמוס. הוא מעכב שחרור של גורמים מעוררי תיאבון כגון נוירופפטיד Y (NPY) וחלבון קשור לאגוטי (AgRP), ובמקביל מפעיל נוירונים פרו-אופיומלנוקורטין (POMC), מקדם הפרשת הורמון מגרה α-מלנוציטים (α-MSH) ^[5] . השפעות אלו יוצרות תחושת שובע, מפחיתות רעב ומקטינות את צריכת המזון, ובעקיפין יש השפעה חיובית על בקרת הגלוקוז בדם.

הגנה קרדיווסקולרית: Semaglutid יכול לקדם תאי אנדותל כלי דם לשחרר גורמים מרחיבי כלי דם כגון תחמוצת חנקן (NO), שיפור יכולת הרחבת כלי הדם ושיפור זלוף זרימת הדם. במקביל, הוא מעכב תגובות דלקתיות ולחץ חמצוני, מפחית נזק לתאי אנדותל כלי דם ומוריד את הסיכון לטרשת עורקים. יתרה מכך, על ידי הפחתת התיאבון וצריכת המזון, Semaglutid מסייע בירידה במשקל, משפר הפרעות בחילוף החומרים של שומנים, מפחית את רמות הטריגליצרידים וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), ומעלה את רמת הכולסטרול בצפיפות גבוהה (HDL-C). כמו כן עשויה להיות לו השפעות מועילות על לחץ הדם על ידי ויסות המודינמיקה הכלייתית ותפקודים נוירואנדוקריניים, תוך הפחתת הסיכון ליתר לחץ דם ולגורמי סיכון למחלות לב וכלי דם ^[6].

סמגלוטייד וויסות תעתיק של המרת WAT ל-BAT והפעלת BAT.

מקור: PubMed ^[12]

מהם הניסויים והמחקרים המרכזיים?

עיצוב ואופטימיזציה של מבנה כימי: בעת תכנון Semaglutid, אומצה שיטה של ​​קישור הפיך לאלבומין כדי להאריך את משך הפעולה של התרופה. על ידי קביעת השילוב האופטימלי של חומצות שומן ומקשרים, תוך שמירה על היעילות של הקולטן GLP-1 (GLP-1R), יכולת הקישור לאלבומין הוגדלה ^[7].

יישום תרופה: Semaglutid הוא אגוניסט לקולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1 RA) עם זמן מחצית חיים ארוך יחסית, המאפשר הזרקה תת-עורית פעם שבועית. בחולים עם סוכרת מסוג 2 (T2DM), השפעת הירידה במשקל של הזרקה תת עורית פעם שבועית של Semaglutid עדיפה על זו של GLP-1RAs פעם שבועית אחרים. בניסוי שלב II של בדיקת מינון לחולים שמנים ללא T2DM, הזרקה תת עורית פעם יומית של Semaglutid הראתה אפקט ירידה במשקל טוב יותר מאשר פלצבו ו-3.0 מ'ג לירגלוטיד פעם ביום. מידת הירידה במשקל שנגרמה על ידי Semaglutid במחקר זה חרגה מהסטנדרטים לתרופות להרזיה שנקבעו על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA) ומנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), והיא בטוחה, מה שמעיד על כך שלהזרקה תת עורית פעם יומית של Semaglutid יש פוטנציאל להפוך לתרופה עתידית לירידה במשקל ^[8].

טיפול במחלות לב וכלי דם על ידי שיפור תפקוד הלב: תוצאות ניסוי STEP-HFpEF הראו שאגוניסט של פפטיד 1 אגוניסטית נוגדת סוכרת אנטי-סוכרתית במינון גבוה שיפר משמעותית את התסמינים הקשורים לאי ספיקת לב עם מקטע פליטה משומר (HFpEF) והפחית את רמת ה-N-Terminal pro-B-peptide naNTtri pro-B-peptide). בדיקות מחקר מצאו שטיפול אקוטי ב-Semaglutid יכול להגביר את המתח של טרבקולות פרוזדורים אנושיים ביותר מפי שלושה באופן תלוי מינון, ללא נטייה מוגברת להפרעות קצב. השפעה זו עשויה לנבוע מעלייה בספיגת Ca2+ על ידי הרשת הסרקופלזמית. טיפול במינון גבוה של Semaglutid בחולים עם אי ספיקת לב יכול לשפר את תפקוד פרוזדורים, ובכך להקל על הסימפטומים ^[9].

Semaglutid נמצא בחקירה לטיפול בסטאטהפטיטיס לא-אלכוהולית (NASH): העיצוב הרציונלי של Semaglutid תרם רבות לשיפור בקרת הגלוקוז בדם, משקל גוף, לחץ דם, שומנים בדם, תפקוד תאי β ומערכת הלב וכלי הדם בחולים עם סוכרת מסוג 2. בנוסף, פיתוח פורמולציה פומית של Semaglutid עשויה לספק יתרון נוסף במונחים של עמידה בטיפול של המטופלים ^[7].

מהם ההבדלים בהשפעות הירידה במשקל של Semaglutid בין אוכלוסיות שונות?

מבוגרים עם מחלות לב וכלי דם קיימות, עודף משקל או השמנת יתר אך ללא סוכרת: בניסוי SELECT Cardiovascular Outcomes, Semaglutid הפחית אירועים קרדיווסקולריים חמורים ב-20% ב-17,604 מבוגרים עם מחלות קרדיווסקולריות קיימות, עודף משקל או השמנת יתר, וללא סוכרת ^[10] . בניתוח שצוין מראש זה, החוקרים בחנו את ההשפעות של Semaglutid על משקל הגוף, התוצאות האנתרופומטריות, הבטיחות והסבילות לפי מדד מסת הגוף הבסיסי (BMI). מטופלים שקיבלו Semaglutid חוו ירידה מתמשכת במשקל הגוף תוך 65 שבועות, שנמשכה עד 4 שנים. לאחר 208 שבועות, בהשוואה לקבוצת הפלצבו, Semaglutid הובילה לירידה ממוצעת במשקל הגוף (-10.2%), היקף המותניים (-7.7 ס'מ) ויחס מותניים לגובה (-6.9%), בעוד שבקבוצת הפלצבו היו ירידה של (-1.5%, -1.3 ס'מ ו-1.0%-כל-%), בהתאמה, בהשוואה סטטיסטית ל-Placebo. אובדן משקל משמעותי מבחינה קלינית התרחש אצל גברים ונשים כאחד, בכל הקבוצות האתניות, סוגי הגוף והאזורים. Semaglutid היה קשור עם פחות תופעות לוואי חמורות. עבור כל קטגוריית BMI (<30, 30 עד <35, 35 עד <40, ו-≥40 ק'ג/מ'ר 2;), השכיחות של תופעות לוואי חמורות של Semaglutid (מספר האירועים שנצפו ל-100 שנות אדם) הייתה נמוכה יותר (43.23, 43.54, 51.07, ו-Semaglutid, 51.07, ו-54.07, ו-Semaglutid. 49.66, 52.73 ו-60.85 עבור הפלצבו). Semaglutid היה קשור לשיעור מוגבר של הפסקת מוצר הניסוי. ככל שקטגוריית ה-BMI ירדה, שיעור ההפסקות עלה. בניסוי SELECT, לאחר 208 שבועות, Semaglutid יצרה ירידה קלינית משמעותית במשקל ושיפורים בערכים האנתרופומטריים בהשוואה לפלסבו, והירידה במשקל נמשכה 4 שנים.

אנשים הסובלים מהשמנת יתר או עודף משקל אך ללא סוכרת: סקירה שיטתית העריכה את היעילות והבטיחות של Semaglutid באנשים הסובלים מהשמנת יתר או עודף משקל אך ללא סוכרת ^[11] . סקירה זו סינתזה את התוצאות של ניסויים קליניים מרובים, תוך שימת דגש על ההשפעות של Semaglutid על ירידה במשקל, פרמטרים מטבוליים ותוצאות בריאותיות כלליות. התוצאות הראו ש-Semaglutid היה קשור לירידה משמעותית במשקל ולשיפורים באינדיקטורים בריאותיים הקשורים להשמנה, והוא עשוי להיות אפשרות טיפול רבת ערך עבור חולים שמנים.

חולים שאינם סוכרתיים (עדויות ממספר RCTs): ב-4 מחקרים אקראיים מבוקרים, חולים עם משקל גוף בסיסי של 96 עד 105 ק'ג קיבלו זריקה תת עורית שבועית של 2.4 מ'ג של Semaglutid והתערבויות באורח חיים (ייעוץ, דיאטה ופעילות גופנית) לטיפול בירידה במשקל. מחקר אקראי מבוקר אחד לחולים שאינם סוכרתיים (N = 1961) הראה כי לאחר 68 שבועות, הירידה הממוצעת במשקל הייתה 15% (15 ק'ג), שהייתה שונה באופן מובהק סטטיסטית מ-2% (3 ק'ג) בקבוצת הפלצבו. שיעור החולים עם ירידה במשקל של ≥5% היה 86% בהשוואה ל-32% בקבוצת הפלצבו, והמספר הדרוש לטיפול (NNT) = 2; שיעור החולים עם ירידה במשקל של ≥10% היה 69% בהשוואה ל-12% בקבוצת הפלצבו, ו-NNT = 2. הירידה במשקל התאזנה לאחר כ-60 שבועות. השכיחות של תופעות לוואי במערכת העיכול (AEs) הייתה 74% בהשוואה ל-48% בקבוצת הפלצבו, והמספר הדרוש להזיק (NNH) = 3. שיעור החולים שהפסיקו את הטיפול עקב תופעות לוואי היה 7% לעומת 3% בקבוצת הפלצבו, ו-NNH = 25. במצב אחר עם ירידה אקראית של 6 אורח חיים מבוקרת, ירידה במשקל 1 קבוצת ה-Semaglutid הייתה 16% (17 ק'ג), אשר היה שונה באופן מובהק סטטיסטית מ-6% (6 ק'ג) בקבוצת הפלצבו. בניסוי אקראי מבוקר של מינון לחולים סוכרתיים (N=1210), חולים קיבלו 2.4 מ'ג של Semaglutid מדי שבוע, 1.0 מ'ג של Semaglutid, או פלצבו. לאחר 68 שבועות, הירידה הממוצעת במשקל הייתה 10% (2.4 מ'ג), 7% (1.0 מ'ג) ו-3% (פלצבו) בהתאמה. שיעור החולים עם ירידה במשקל של ≥5% היה 69% (2.4 מ'ג), 57% (1.0 מ'ג) בהשוואה ל-29% בקבוצת הפלצבו. עבור המינונים של 2.4 מ'ג ו-1.0 מ'ג, NNT = 9. תופעות הלוואי היו דומות בין המינונים השונים. בניסוי מבוקר אקראי לשמירה על משקל (N=803), משתתפים שאינם חולי סוכרת קיבלו טיפול שבועי עם 2.4 מ'ג של Semaglutid למשך 20 שבועות, ולאחר מכן חולקו באופן אקראי לקבוצה שהמשיכה בטיפול ב-Semaglutid או לקבוצת פלצבו. לאחר 48 שבועות, הקבוצה שהמשיכה בטיפול ב-Semaglutid איבדה 8% ממשקל גופה, בעוד שקבוצת הפלצבו עלתה ב-7% ממשקל גופה.

לסיכום, Semaglutid היא תרופה אגוניסטית לקולטן GLP-1 עם ערך יישום במספר תחומים. בתחום הטיפול בסוכרת, הוא שולט ביעילות ברמות הגלוקוז בדם על ידי קשירה לקולטני GLP-1, קידום הפרשת אינסולין ועיכוב שחרור גלוקגון, מה שמספק אפשרות טיפול חשובה לחולים עם סוכרת מסוג 2. בהיבט של טיפול בהשמנת יתר, Semaglutid מפחית משמעותית את צריכת האנרגיה באמצעות מנגנונים כגון דיכוי תיאבון מרכזי ועיכוב בריקון קיבה, מסייע לחולים שמנים לרדת במשקל ולשפר את המצב המטבולי שלהם. בנוסף, Semaglutid מראה גם סיכויי יישום פוטנציאליים במניעה וטיפול במחלות לב וכלי דם. השיפור שלו בגורמי הסיכון הקרדיווסקולריים מספק גישה חדשה להפחתת השכיחות של אירועים קרדיווסקולריים.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

הגנר פ הוא חוקר באוניברסיטת רגנסבורג. עבודתו מקיפה כימיה, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה. בכימיה, הוא חוקר תגובות הקשורות לבריאות הלב וכלי הדם. במחקרי מערכת הלב וכלי הדם, הוא חוקר את תפקודי הלב וכלי הדם, מחפש תובנות טיפוליות. המחקר הקרדיולוגי שלו מתמקד במניעת מחלות לב, אבחון וטיפול.

תרומותיו של הגנר משמעותיות. התובנות הכימיות שלו דרבנו פיתוח תרופות קרדיווסקולריות חדשות. עבודתו על מנגנוני הלב וכלי הדם שיפרה את ההבנה של מחלות לב וכלי דם. מבחינה קלינית, המחקר שלו שיפר את הטיפול במחלות לב, והעלה את הסטנדרטים של טיפול בחולים. בסך הכל, הגישה הרב-תחומית של הגנר מעשירה את הרפואה הקרדיווסקולרית, ומציעה תקווה להפחתת עומסי המחלה ותוצאות טובות יותר של המטופל. הגנר פ רשום בהפניה לציטוט ^[9].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] ממון א, תהרים מ, קומרי ב. סמגלוטיד: שחר חדש לחולי סוכרת[J]. Journal of the Pakistan Medical Association, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. תובנות מבניות לגבי ההפעלה של GLP-1R על ידי אגוניסט מולקולה קטנה [J]. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, האגוניסט הראשון לקולטן פפטיד-1 הניתן לבליעה: האם זה יכול להיות כדור קסם לסוכרת מסוג 2?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutid מוריד את משקל הגוף במכרסמים דרך מסלולים עצביים מבוזרים[J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. השפעות עצביות של פפטיד-1 דמוי גלוקגון שמקורו במעיים ובמוח והאגוניסט שלו לקולטן [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. השפעות Semaglutid על תוצאות קרדיווסקולריות אצל אנשים עם עודף משקל או השמנת יתר (SELECT) רציונל ועיצוב[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutid[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid כתרופה מבטיחה נגד השמנת יתר[J]. השמנת יתר ביקורות, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Semaglutid משפר את תפקוד ההתכווצות באטריום אנושי מבודד[J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. השפעות ארוכות טווח של ירידה במשקל של semaglutide בהשמנת יתר ללא סוכרת בניסוי SELECT[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. השפעת Semaglutid באנשים עם השמנת יתר או עודף משקל ללא סוכרת[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. זרקור על מנגנון הפעולה של Semaglutid[J]. סוגיות עכשוויות בביולוגיה מולקולרית, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.