|
1 sett (10 hetteglass)
| Mengde: | |
|---|---|
▎ Semaglutidstruktur
Kilde: Pub Chem |
Sekvens: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-y-glu-oktadekandisyre)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekylformel: C 187H 291N 45O59 Molekylvekt: 4114 g/mol CAS-nummer 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Synonymer: Rybelsus; Ozempisk ; Wegovy |
▎ Semaglutid Research
Hva er forskningsbakgrunnen til Semaglutid?
Semaglutid er en human glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1)-analog, klassifisert som en GLP-1-reseptoragonist. GLP-1 er et naturlig hormon som skilles ut av tarmceller etter å ha spist. Det spiller en rolle i å fremme insulinsekresjon og hemme glukagonsekresjon, og regulerer dermed blodsukkernivået. Utviklingen av Semaglutid stammet fra dyptgående undersøkelser av de fysiologiske funksjonene til GLP-1. Imidlertid har GLP-1 en ekstremt kort halveringstid i kroppen, som varer bare rundt 1 til 2 minutter, noe som tilskrives dens mottakelighet for nedbrytning av dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) enzymer i kroppen. For å overvinne denne begrensningen modifiserte forskere strukturen til GLP-1 gjennom spesifikke aminosyresubstitusjoner og tilsetning av beskyttende grupper, noe som forbedret motstanden mot DPP-4-enzymer og dermed forlenget virkningsvarigheten [1] . I strukturen til Semaglutid er alanin i 8. posisjon erstattet av α-aminoisosmørsyre (Aib). Denne endringen forbedrer ikke bare stabiliteten til stoffet, men styrker også bindingen til GLP-1-reseptoren (Ma H, 2020). I tillegg forlenger en unik fettsyresidekjede koblet til sin C-terminal, koblet via γ-glutamin til lysinrester, halveringstiden ytterligere, noe som muliggjør injeksjon én gang i uken eller oral administrering én gang daglig [1] . I utgangspunktet basert på forskning og modifikasjon av naturlig GLP-1, har Semaglutid som mål å gi mer effektive behandlingsalternativer for pasienter med type 2 diabetes [1, 2] . Etter strukturell optimalisering beholder den den fysiologiske aktiviteten til GLP-1 samtidig som den forbedrer dens farmakokinetiske egenskaper betydelig, og blir en viktig langtidsvirkende GLP-1-reseptoragonist. Forskningen og utviklingen av Semaglutid er av stor betydning for behandling av type 2-diabetes, og tilbyr nye valg til pasientene. Ved å optimere strukturen overvinner den problemet med den korte halveringstiden til naturlig GLP-1, og forbedrer stoffets stabilitet og virkningsvarighet.
Hva er virkningsmekanismen til Semaglutid?
Semaglutid er en langtidsvirkende glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonist, og dens virkningsmekanisme er som følger:
Blodsukkerregulering: Som en ny glukagon-lignende peptid-1-reseptoragonist (GLP-1RA), reduserer Semaglutid hovedsakelig pasientenes trang til mat og reduserer deres preferanse for mat med høyt fettinnhold ved å undertrykke appetitten. Det regulerer fôringssenteret i hypothalamus, reduserer matinntaket, øker mettheten, hemmer magetømming og reduserer gastrointestinal motilitet, og oppnår dermed målet om vekttap. Vekttap bidrar til å forbedre insulinresistens og regulerer blodsukkernivået ytterligere [3] (Kim HS, 2021). Semaglutid induserer vekttap hos gnagere gjennom de distribuerte nevrale banene. Studier har vist at Semaglutid virker direkte på områder som hjernestammen, septalkjernen og hypothalamus. Selv om den ikke krysser blod-hjerne-barrieren, samhandler den med hjernen gjennom sirkumventrikulære organer og spesifikke områder nær ventriklene. Det induserer sentral c-Fos-aktivering i 10 hjerneregioner, inkludert bakhjerneregionene direkte målrettet av Semaglutid og sekundære regioner uten direkte GLP-1R-interaksjon, for eksempel den laterale parabrachiale kjernen. Automatisk analyse indikerer at aktiveringen kan være relatert til avslutning av måltider kontrollert av nevroner i den laterale parabrachiale kjernen, og derved regulere blodsukkernivået [4].
Gastrointestinal regulering: Semaglutid virker på GLP-1-reseptorer i mage-tarmkanalen. Gjennom den afferente banen til vagusnerven, virker den på områder i hjernen som kjernen i solitærkanalen og den dorsale motorkjernen til vagusnerven for å regulere gastrointestinal motilitet. Det kan hemme sammentrekningen av gastrisk antrum, øke spenningen i den pyloriske lukkemuskelen, forlenge oppholdstiden for mat i magen, og forsinke dens inntreden i tolvfingertarmen, forhindre en rask økning i postprandial blodsukker og gjøre blodsukkerendringene mer stabile [5] (Katsurada K, 2016). I tillegg virker Semaglutid på GLP-1-reseptorer i sentralnervesystemet, hovedsakelig i områder som den bueformede kjernen og den paraventrikulære kjernen i hypothalamus. Det hemmer frigjøringen av appetittstimulerende faktorer som nevropeptid Y (NPY) og agouti-relatert protein (AgRP), og aktiverer samtidig pro-opiomelanokortin (POMC) nevroner, og fremmer utskillelsen av α-melanocyttstimulerende hormon (α-MSH) [5] . Disse effektene genererer en følelse av metthet, reduserer sult og reduserer matinntaket, og har indirekte en positiv innvirkning på blodsukkerkontrollen.
Kardiovaskulær beskyttelse: Semaglutid kan fremme vaskulære endotelceller til å frigjøre vasodilatatoriske faktorer som nitrogenoksid (NO), forbedre vaskulær dilatasjonsevne og forbedre blodstrømperfusjon. Samtidig hemmer den inflammatoriske responser og oksidativt stress, reduserer skade på vaskulære endotelceller og reduserer risikoen for åreforkalkning. Ved å redusere appetitten og matinntaket hjelper Semaglutid dessuten med vekttap, forbedrer lipidmetabolismeforstyrrelser, reduserer nivåene av triglyserider og lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C), og øker nivået av høydensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C). Det kan også ha gunstige effekter på blodtrykket ved å regulere nyrehemodynamikk og nevroendokrine funksjoner, redusere risikoen for hypertensjon og risikofaktorer for hjerte- og karsykdommer [6].
Semaglutid og transkripsjonsregulering av WAT til BAT-konvertering og BAT-aktivering.
Kilde: PubMed [12]
Hva er de viktigste eksperimentene og studiene?
Design og optimalisering av kjemisk struktur: Ved utformingen av Semaglutid ble en metode for reversibel binding til albumin tatt i bruk for å forlenge stoffets virketid. Ved å bestemme den optimale kombinasjonen av fettsyrer og linkere, samtidig som effektiviteten til GLP-1-reseptoren (GLP-1R) opprettholdes, ble bindingskapasiteten til albumin maksimert [7].
Legemiddelanvendelse: Semaglutid er en glukagonlignende peptid-1-reseptoragonist (GLP-1 RA) med en relativt lang eliminasjonshalveringstid, noe som tillater subkutan injeksjon én gang i uken. Hos pasienter med type 2-diabetes (T2DM) er vekttapeffekten av en gang ukentlig subkutan injeksjon av Semaglutid overlegen den av andre en gang ukentlig GLP-1RA. I en fase II-doseutforskningsstudie for overvektige pasienter uten T2DM, viste subkutan injeksjon av Semaglutid en gang daglig en bedre vekttapeffekt enn placebo og 3,0 mg liraglutid én gang daglig. Graden av vekttap forårsaket av Semaglutid i denne studien oversteg standardene for vekttapsmedisiner satt av European Medicines Agency (EMA) og US Food and Drug Administration (FDA), og det er trygt, noe som indikerer at en gang daglig subkutan injeksjon av Semaglutid har potensial til å bli et fremtidig vekttapslegemiddel [8].
Behandling av kardiovaskulære sykdommer ved å forbedre hjertefunksjonen: Resultatene fra STEP-HFpEF-studien viste at høydose antidiabetisk glukagon-lignende peptid 1-agonist Semaglutid signifikant forbedret symptomene relatert til hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF) og reduserte nivået av N-terminalt pro-B-peptid (N-terminalt pro-B-peptid). Forskningstester har funnet at akutt behandling med Semaglutid kan øke spenningen i humane atriale trabekler med mer enn tre ganger på en doseavhengig måte, uten økt tendens til arytmi. Denne effekten kan skyldes en økning i opptak av Ca2+ av det sarkoplasmatiske retikulum. Behandling med høydose Semaglutid hos pasienter med hjertesvikt kan forbedre atriefunksjonen og dermed lindre symptomene [9].
Semaglutid er under utredning for behandling av ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH): Den rasjonelle utformingen av Semaglutid har gitt store bidrag til å forbedre blodsukkerkontrollen, kroppsvekt, blodtrykk, blodlipider, β-cellefunksjon og det kardiovaskulære systemet hos pasienter med type 2 diabetes. I tillegg kan utviklingen av en oral formulering av Semaglutid gi en ekstra fordel når det gjelder pasientens behandlingsoverholdelse [7].
Hva er forskjellene i vekttapseffektene av Semaglutid blant forskjellige populasjoner?
Voksne med allerede eksisterende kardiovaskulære sykdommer, overvekt eller fedme, men uten diabetes: I SELECT kardiovaskulære utfallsstudier reduserte Semaglutid alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser med 20 % hos 17 604 voksne med eksisterende kardiovaskulære sykdommer, overvekt eller fedme, og uten 2R0yan 2DH [10 ]. I denne forhåndsspesifiserte analysen undersøkte forskerne effekten av Semaglutid på kroppsvekt, antropometriske utfall, sikkerhet og tolerabilitet i henhold til baseline body mass index (BMI). Pasienter som fikk Semaglutid opplevde en kontinuerlig reduksjon i kroppsvekt innen 65 uker, som varte i opptil 4 år. Ved 208 uker, sammenlignet med placebogruppen, førte Semaglutid til en gjennomsnittlig reduksjon i kroppsvekt (-10,2 %), midjeomkrets (-7,7 cm) og midje-til-høyde-forhold (-6,9 %), mens placebogruppen hadde reduksjoner på (-1,5 %, -1,3 cm og -1,0 %), henholdsvis statistisk signifikante og placebo. Klinisk meningsfylt vekttap skjedde hos både menn og kvinner, alle etniske grupper, kroppstyper og regioner. Semaglutid var assosiert med færre alvorlige bivirkninger. For hver BMI-kategori (<30, 30 til <35, 35 til <40 og ≥40 kg/m²), var forekomsten av alvorlige bivirkninger av Semaglutid (antall hendelser observert per 100 personår) lavere (43,23, 43,54, 51,07, og for Semaglutid 51,07, og for Semag. 49,66, 52,73 og 60,85 for placebo). Semaglutid var assosiert med økt frekvens av seponering av prøveproduktet. Etter hvert som BMI-kategorien gikk ned, økte seponeringsraten. I SELECT-studien, etter 208 uker, ga Semaglutid signifikant klinisk vekttap og forbedringer i antropometriske verdier sammenlignet med placebo, og vekttapet vedvarte i 4 år.
Personer som er overvektige eller overvektige, men uten diabetes: En systematisk oversikt evaluerte effekten og sikkerheten til Semaglutid hos personer som er overvektige eller overvektige, men uten diabetes [11] . Denne gjennomgangen syntetiserte resultatene fra flere kliniske studier, og understreket effekten av Semaglutid på vekttap, metabolske parametere og generelle helseresultater. Resultatene viste at Semaglutid var assosiert med betydelig vekttap og forbedringer i fedme-relaterte helseindikatorer, og det kan være et verdifullt behandlingsalternativ for overvektige pasienter.
Ikke-diabetespasienter (bevis fra flere RCT): I 4 randomiserte kontrollerte studier fikk pasienter med en baseline kroppsvekt på 96 til 105 kg ukentlig subkutan injeksjon av 2,4 mg Semaglutid og livsstilsintervensjoner (rådgivning, kosthold og fysisk aktivitet) for vekttapsbehandling. En randomisert kontrollert studie for ikke-diabetespasienter (N = 1961) viste at etter 68 uker var gjennomsnittlig vekttap 15 % (15 kg), som var statistisk signifikant forskjellig fra 2 % (3 kg) i placebogruppen. Andelen pasienter med et vekttap på ≥5 % var 86 % sammenlignet med 32 % i placebogruppen, og antall nødvendig for å behandle (NNT) = 2; andelen pasienter med vekttap ≥10 % var 69 % sammenlignet med 12 % i placebogruppen, og NNT = 2. Vekttapet flatet ut ved ca. 60 uker. Forekomsten av gastrointestinale bivirkninger (AE) var 74 % sammenlignet med 48 % i placebogruppen, og antallet nødvendig for å skade (NNH) = 3. Andelen pasienter som avbrøt behandlingen på grunn av uønskede hendelser var 7 % sammenlignet med 3 % i placebogruppen, og NNH = 25. I en annen randomisert livsstilskontrollert 61 vekttap (N = 61 vekttap) Semaglutid-gruppen var 16 % (17 kg), som var statistisk signifikant forskjellig fra 6 % (6 kg) i placebogruppen. I en randomisert kontrollert studie med doseutforskning for diabetespasienter (N = 1210), fikk pasientene ukentlig 2,4 mg Semaglutid, 1,0 mg Semaglutid ukentlig eller placebo. Etter 68 uker var gjennomsnittlig vekttap henholdsvis 10 % (2,4 mg), 7 % (1,0 mg) og 3 % (placebo). Andelen pasienter med et vekttap på ≥5 % var 69 % (2,4 mg), 57 % (1,0 mg) sammenlignet med 29 % i placebogruppen. For 2,4 mg og 1,0 mg doser, NNT = 9. Bivirkningene var like blant ulike doser. I en randomisert kontrollert studie for vektvedlikehold (N = 803) fikk ikke-diabetikere ukentlig behandling med 2,4 mg Semaglutid i 20 uker, og ble deretter tilfeldig delt inn i en gruppe som fortsatte med Semaglutid-behandling eller en placebogruppe. Etter 48 uker mistet gruppen som fortsatte Semaglutid-behandlingen 8 % av kroppsvekten, mens placebogruppen gikk opp 7 % av kroppsvekten.
Som konklusjon er Semaglutid et GLP-1-reseptoragonistmedikament med bruksverdi i flere felt. Innenfor diabetesbehandling kontrollerer den effektivt blodsukkernivået ved å binde seg til GLP-1-reseptorer, fremme insulinsekresjon og hemme glukagonfrigjøring, noe som gir et viktig behandlingsalternativ for pasienter med type 2-diabetes. Når det gjelder fedmebehandling, reduserer Semaglutid energiinntaket betydelig gjennom mekanismer som sentral appetittundertrykkelse og forsinket magetømming, noe som hjelper overvektige pasienter med å gå ned i vekt og forbedre deres metabolske status. I tillegg viser Semaglutid også potensielle bruksmuligheter i forebygging og behandling av hjerte- og karsykdommer. Dens forbedring av kardiovaskulære risikofaktorer gir en ny tilnærming til å redusere forekomsten av kardiovaskulære hendelser.
Om forfatteren
De ovennevnte materialene er alle undersøkt, redigert og kompilert av Cocer Peptides.
Forfatter av vitenskapelig tidsskrift
Hegner P er forsker ved Universitetet i Regensburg. Arbeidet hans spenner over kjemi, kardiovaskulært system og kardiologi. I kjemi utforsker han reaksjoner knyttet til kardiovaskulær helse. I kardiovaskulære system-studier undersøker han hjerte- og karfunksjoner, og søker terapeutisk innsikt. Hans kardiologiske forskning fokuserer på forebygging, diagnose og behandling av hjertesykdom.
Hegners bidrag er betydelige. Hans kjemiske innsikt har ansporet til utvikling av nye kardiovaskulære legemidler. Hans arbeid med hjerte- og karmekanismer har forbedret forståelsen av hjerte- og karsykdommer. Klinisk har forskningen hans forbedret behandling av hjertesykdom, og hevet standardene for pasientbehandling. Samlet sett beriker Hegners tverrfaglige tilnærming kardiovaskulær medisin, og gir håp om redusert sykdomsbyrde og bedre pasientresultater. Hegner P er oppført i referansen til sitat [9].
