سماگلوتید 10 میلی گرم

▎ ساختار سماگلوتید

▎ تحقیقات سماگلوتید

پیشینه تحقیقاتی Semaglutid چیست؟

سماگلوتید یک آنالوگ پپتید-1 (GLP-1) شبیه گلوکاگون انسانی است که به عنوان آگونیست گیرنده GLP-1 طبقه بندی می شود. GLP-1 یک هورمون طبیعی است که پس از خوردن غذا توسط سلول های روده ترشح می شود. در افزایش ترشح انسولین و مهار ترشح گلوکاگون نقش دارد و در نتیجه سطح گلوکز خون را تنظیم می کند. توسعه Semaglutid از اکتشافات عمیق عملکردهای فیزیولوژیکی GLP-1 سرچشمه گرفته است. با این حال، GLP-1 نیمه عمر بسیار کوتاهی در بدن دارد، که تنها حدود 1 تا 2 دقیقه طول می کشد، که به حساسیت آن نسبت به تخریب توسط آنزیم های دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) در بدن نسبت داده می شود. برای غلبه بر این محدودیت، دانشمندان ساختار GLP-1 را از طریق جایگزین‌های اسید آمینه خاص و افزودن گروه‌های محافظ، اصلاح کردند و مقاومت آن را در برابر آنزیم‌های DPP-4 افزایش دادند و در نتیجه مدت اثر آن را طولانی‌تر ^کردند . در ساختار سماگلوتید، آلانین در موقعیت 8 با اسید α-آمینو ایزوبوتیریک (Aib) جایگزین می شود. این تغییر نه تنها پایداری دارو را بهبود می بخشد، بلکه اتصال آن به گیرنده GLP-1 را نیز تقویت می کند (Ma H, 2020). علاوه بر این، یک زنجیره جانبی اسید چرب منحصر به فرد متصل به پایانه C آن، که از طریق γ-گلوتامین به باقی مانده های لیزین متصل است، نیمه عمر را بیشتر می کند و امکان تزریق یک بار در هفته یا تجویز خوراکی یک بار در روز را فراهم می کند ^[1] . در ابتدا بر اساس تحقیق و اصلاح GLP-1 طبیعی، Semaglutid قصد دارد گزینه های درمانی موثرتری را برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ارائه دهد ^{[1، 2]} . پس از بهینه سازی ساختاری، فعالیت فیزیولوژیکی GLP-1 را حفظ می کند در حالی که به طور قابل توجهی خواص فارماکوکینتیک آن را بهبود می بخشد و به یک آگونیست مهم گیرنده GLP-1 طولانی اثر تبدیل می شود. تحقیق و توسعه Semaglutid برای درمان دیابت نوع 2 اهمیت زیادی دارد و گزینه های جدیدی را به بیماران ارائه می دهد. با بهینه سازی ساختار، بر مشکل نیمه عمر کوتاه GLP-1 طبیعی غلبه کرده و پایداری و مدت اثر دارو را افزایش می دهد.

مکانیسم اثر سماگلوتید چیست؟

سماگلوتید آگونیست گیرنده پپتید 1 (GLP-1) شبه گلوکاگون طولانی اثر است و مکانیسم اثر آن به شرح زیر است:

تنظیم گلوکز خون: سماگلوتید به عنوان یک آگونیست جدید گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1RA)، عمدتاً میل بیماران به غذا را کاهش می دهد و با سرکوب اشتها، تمایل آنها به غذاهای پرچرب را کاهش می دهد. مرکز تغذیه در هیپوتالاموس را تنظیم می کند، مصرف غذا را کاهش می دهد، سیری را افزایش می دهد، مانع تخلیه معده می شود و حرکت دستگاه گوارش را کاهش می دهد و در نتیجه به هدف کاهش وزن می رسد. کاهش وزن به بهبود مقاومت به انسولین کمک می کند و سطح گلوکز خون را بیشتر تنظیم می کند ^[3] (Kim HS, 2021). سماگلوتید از طریق مسیرهای عصبی توزیع شده باعث کاهش وزن در جوندگان می شود. مطالعات نشان داده اند که سماگلوتید مستقیماً روی نواحی مانند ساقه مغز، هسته سپتال و هیپوتالاموس اثر می گذارد. اگرچه از سد خونی مغزی عبور نمی کند، اما از طریق اندام های دور بطنی و مناطق خاص نزدیک بطن ها با مغز در تعامل است. فعال‌سازی مرکزی C-Fos را در 10 ناحیه مغز، از جمله نواحی مغز عقبی که مستقیماً توسط سماگلوتید و مناطق ثانویه بدون تعامل مستقیم GLP-1R مورد هدف قرار می‌گیرند، مانند هسته پارابراکیال جانبی، تحریک می‌کند. تجزیه و تحلیل خودکار نشان می دهد که فعال سازی ممکن است مربوط به پایان دادن به وعده های غذایی باشد که توسط نورون ها در هسته جانبی parabrachial کنترل می شود و در نتیجه سطح گلوکز خون را تنظیم می کند ^[4].

تنظیم دستگاه گوارش: سماگلوتید روی گیرنده های GLP-1 در دستگاه گوارش اثر می گذارد. از طریق مسیر آوران عصب واگ، بر روی نواحی در مغز مانند هسته مجرای انفرادی و هسته حرکتی پشتی عصب واگ برای تنظیم حرکات دستگاه گوارش عمل می کند. می تواند انقباض آنتروم معده را مهار کند، کشش اسفنکتر پیلور را افزایش دهد، زمان ماندن غذا در معده را طولانی کند و ورود آن به دوازدهه را به تاخیر بیندازد، از افزایش سریع گلوکز خون پس از غذا جلوگیری کند و تغییرات قند خون را پایدارتر کند ^[5] (Katsurada K, 2). علاوه بر این، سماگلوتید روی گیرنده های GLP-1 در سیستم عصبی مرکزی، عمدتاً در مناطقی مانند هسته کمانی و هسته پارابطنی هیپوتالاموس، عمل می کند. این دارو از آزادسازی عوامل محرک اشتها مانند نوروپپتید Y (NPY) و پروتئین مرتبط با آگوتی (AgRP) جلوگیری می کند و در عین حال نورون های pro-opiomelanocortin (POMC) را فعال می کند و باعث ترشح هورمون محرک α-ملانوسیت (α-MSH) می شود ^[5] . این اثرات باعث ایجاد احساس سیری، کاهش گرسنگی و کاهش مصرف غذا می شود که به طور غیرمستقیم تأثیر مثبتی بر کنترل گلوکز خون دارد.

محافظت از قلب و عروق: سماگلوتید می‌تواند سلول‌های اندوتلیال عروقی را برای آزادسازی عوامل گشادکننده عروقی مانند اکسید نیتریک (NO)، افزایش توانایی اتساع عروق و بهبود جریان خون افزایش دهد. در عین حال، پاسخ های التهابی و استرس اکسیداتیو را مهار می کند، آسیب به سلول های اندوتلیال عروقی را کاهش می دهد و خطر تصلب شرایین را کاهش می دهد. علاوه بر این، سماگلوتید با کاهش اشتها و دریافت غذا، به کاهش وزن، بهبود اختلالات متابولیسم لیپید، کاهش سطح تری گلیسیرید و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) و افزایش سطح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) کمک می کند. همچنین ممکن است با تنظیم همودینامیک کلیه و عملکردهای عصبی غدد درون ریز، اثرات مفیدی بر فشار خون داشته باشد و خطر ابتلا به فشار خون بالا و عوامل خطر بیماری قلبی عروقی را کاهش دهد ^[6].

تنظیم سماگلوتید و رونویسی تبدیل WAT به BAT و فعال سازی BAT.

منبع: PubMed ^[12]

آزمایشات و مطالعات کلیدی چیست؟

طراحی و بهینه سازی ساختار شیمیایی: هنگام طراحی سماگلوتید، روشی برای اتصال برگشت پذیر به آلبومین برای افزایش مدت زمان اثر دارو اتخاذ شد. با تعیین ترکیب بهینه اسیدهای چرب و لینکرها، ضمن حفظ کارایی گیرنده GLP-1 (GLP-1R)، ظرفیت اتصال به آلبومین به حداکثر رسید ^[7].

کاربرد دارو: سماگلوتید یک آگونیست گیرنده پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1 RA) با نیمه عمر حذف نسبتاً طولانی است که امکان تزریق زیر جلدی یک بار در هفته را فراهم می کند. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 (T2DM)، اثر کاهش وزن تزریق زیر جلدی سماگلوتید یک بار در هفته نسبت به سایر GLP-1RAهای یک بار در هفته برتر است. در یک کارآزمایی اکتشافی دوز فاز II برای بیماران چاق بدون دیابت 2، تزریق زیر جلدی سماگلوتید یک بار در روز اثر کاهش وزن بهتری نسبت به دارونما و 3.0 میلی گرم لیراگلوتید در روز یک بار نشان داد. درجه کاهش وزن ناشی از سماگلوتید در این مطالعه از استانداردهای داروهای کاهش وزن تعیین شده توسط آژانس دارویی اروپا (EMA) و سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) فراتر رفته است، و بی خطر است، که نشان می دهد تزریق زیر جلدی سماگلوتید یک بار در روز، پتانسیل تبدیل شدن به یک داروی کاهش وزن در آینده را دارد ^[8].

درمان بیماری های قلبی عروقی با بهبود عملکرد قلب: نتایج کارآزمایی STEP-HFpEF نشان داد که سماگلوتید آگونیست پپتید 1 شبه گلوکاگون ضد دیابت با دوز بالا به طور قابل توجهی علائم مربوط به نارسایی قلبی را با حفظ کسر دفعی (HFpEF-TypeType-Type) بهبود می بخشد و باعث کاهش سطح N-TypeTypetic (NT-proBNP). آزمایش‌های تحقیقاتی نشان داده‌اند که درمان حاد با سماگلوتید می‌تواند کشش ترابکول‌های دهلیزی انسان را بیش از سه برابر به روشی وابسته به دوز افزایش دهد، بدون اینکه تمایل به آریتمی افزایش یابد. این اثر ممکن است به دلیل افزایش جذب Ca2 + توسط شبکه سارکوپلاسمی باشد. درمان با سماگلوتید با دوز بالا در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی می تواند عملکرد دهلیزی را بهبود بخشد و در نتیجه علائم را تسکین دهد ^[9].

سماگلوتید برای درمان استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) در دست بررسی است: طراحی منطقی سماگلوتید کمک زیادی به بهبود کنترل گلوکز خون، وزن بدن، فشار خون، چربی های خون، عملکرد سلول های بتا و سیستم قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کرده است. علاوه بر این، توسعه فرمول خوراکی سماگلوتید ممکن است یک مزیت اضافی از نظر انطباق با درمان بیماران ایجاد کند ^[7].

تفاوت در اثرات کاهش وزن سماگلوتید در بین جمعیت های مختلف چیست؟

بزرگسالان مبتلا به بیماری های قلبی عروقی از قبل، اضافه وزن یا چاقی اما بدون دیابت: در کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی SELECT، Semaglutid عوارض جانبی عمده قلبی عروقی را تا 20 درصد در 17604 بزرگسال با بیماری های قلبی عروقی از قبل موجود، اضافه وزن یا چاقی، و بدون دیابت کاهش داد ( ^D10 , Ryan). در این تجزیه و تحلیل از پیش تعیین شده، محققان اثرات سماگلوتید را بر وزن بدن، نتایج تن سنجی، ایمنی و تحمل با توجه به شاخص توده بدنی پایه (BMI) بررسی کردند. بیماران دریافت کننده سماگلوتید کاهش مداوم وزن بدن را طی 65 هفته تجربه کردند که تا 4 سال طول کشید. در هفته 208، در مقایسه با گروه دارونما، سماگلوتید منجر به کاهش متوسط ​​وزن بدن (10.2- درصد)، دور کمر (7.7- سانتی متر) و نسبت دور کمر به قد (6.9- درصد) شد، در حالی که گروه دارونما به ترتیب کاهش (1.5-، -1.3 سانتی متر، و -1.0- درصد) را در مقایسه با مکان نشان داد. کاهش وزن معنی‌دار بالینی در مردان و زنان، همه گروه‌های قومی، تیپ‌های بدنی و مناطق رخ داد. سماگلوتید با عوارض جانبی جدی کمتری همراه بود. برای هر دسته BMI (<30، 30 تا <35، 35 تا <40، و ≥40 kg/m⊃2؛)، بروز عوارض جانبی جدی سماگلوتید (تعداد حوادث مشاهده شده در هر 100 نفر در سال) کمتر بود (43.23، 43.54، 51.07 و 51.07 Semaglutid و Semaglutid. 50.48، 49.66، 52.73، و 60.85 برای دارونما). سماگلوتید با افزایش نرخ قطع محصول آزمایشی همراه بود. با کاهش رده BMI، میزان قطع مصرف افزایش یافت. در کارآزمایی SELECT، در 208 هفته، Semaglutid کاهش وزن بالینی قابل توجهی ایجاد کرد و در مقادیر تن سنجی در مقایسه با دارونما بهبود یافت و کاهش وزن به مدت 4 سال ادامه داشت.

افراد چاق یا اضافه وزن اما بدون دیابت: یک بررسی سیستماتیک اثربخشی و ایمنی سماگلوتید را در افراد چاق یا اضافه وزن اما بدون دیابت ارزیابی کرد ^[11] . این مرور نتایج آزمایش‌های بالینی متعدد را با تأکید بر اثرات سماگلوتید بر کاهش وزن، پارامترهای متابولیک و نتایج کلی سلامت ترکیب کرد. نتایج نشان داد که سماگلوتید با کاهش وزن قابل توجه و بهبود شاخص های سلامت مرتبط با چاقی همراه است و ممکن است یک گزینه درمانی ارزشمند برای بیماران چاق باشد.

بیماران غیر دیابتی (شواهد از RCT های متعدد): در 4 کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده، بیماران با وزن پایه بدن 96 تا 105 کیلوگرم تزریق زیر جلدی 2.4 میلی گرم سماگلوتید و مداخلات سبک زندگی (مشاوره، رژیم غذایی و فعالیت بدنی) را برای درمان کاهش وزن دریافت کردند. یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده برای بیماران غیر دیابتی (N = 1961) نشان داد که پس از 68 هفته، میانگین کاهش وزن 15٪ (15 کیلوگرم) بود که از نظر آماری تفاوت معنی داری با 2٪ (3 کیلوگرم) در گروه دارونما داشت. نسبت بیماران با کاهش وزن ≥5% در مقایسه با 32% در گروه دارونما 86% بود و تعداد مورد نیاز برای درمان (NNT) = 2 بود. نسبت بیماران با کاهش وزن ≥10% در مقایسه با 12% در گروه دارونما، 69% و NNT = 2 بود. کاهش وزن در حدود 60 هفته کاهش یافت. بروز عوارض جانبی گوارشی (AEs) 74٪ در مقایسه با 48٪ در گروه دارونما، و تعداد مورد نیاز برای آسیب (NNH) = 3 بود. نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند، 7٪ در مقایسه با 3٪ در گروه دارونما، و NNH = 25 بود. در گروه سماگلوتید 16 درصد (17 کیلوگرم) بود که از نظر آماری تفاوت معنی داری با 6 درصد (6 کیلوگرم) در گروه دارونما داشت. در یک کارآزمایی کنترل‌شده تصادفی با دوز برای بیماران دیابتی (N = 1210)، به بیماران 2.4 میلی‌گرم سماگلوتید، 1.0 میلی‌گرم سماگلوتید یا دارونما در هفته داده شد. پس از 68 هفته، میانگین کاهش وزن به ترتیب 10٪ (2.4 میلی گرم)، 7٪ (1.0 میلی گرم) و 3٪ (دارونما) بود. نسبت بیماران با کاهش وزن ≥5٪ 69٪ (2.4 میلی گرم)، 57٪ (1.0 میلی گرم) در مقایسه با 29٪ در گروه دارونما بود. برای دوزهای 2.4 و 1.0 میلی گرم، NNT = 9. عوارض جانبی در بین دوزهای مختلف مشابه بود. در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده حفظ وزن (N = 803)، شرکت کنندگان غیر دیابتی درمان هفتگی با 2.4 میلی گرم سماگلوتید را به مدت 20 هفته دریافت کردند و سپس به طور تصادفی به گروهی که درمان سماگلوتید را ادامه دادند یا گروه دارونما تقسیم شدند. پس از 48 هفته، گروهی که درمان سماگلوتید را ادامه دادند، 8 درصد از وزن بدن خود را از دست دادند، در حالی که گروه دارونما، 7 درصد از وزن بدن خود را افزایش دادند.

در نتیجه، Semaglutid یک داروی آگونیست گیرنده GLP-1 با ارزش کاربردی در زمینه های مختلف است. در زمینه درمان دیابت، با اتصال به گیرنده‌های GLP-1، ترشح انسولین و مهار ترشح گلوکاگون، به طور موثری سطح گلوکز خون را کنترل می‌کند و یک گزینه درمانی مهم برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 فراهم می‌کند. در جنبه درمان چاقی، سماگلوتید به طور قابل توجهی مصرف انرژی را از طریق مکانیسم هایی مانند سرکوب اشتها مرکزی و تاخیر در تخلیه معده کاهش می دهد و به بیماران چاق کمک می کند وزن خود را کاهش دهند و وضعیت متابولیک خود را بهبود بخشند. علاوه بر این، Semaglutid همچنین چشم اندازهای کاربردی بالقوه را در پیشگیری و درمان بیماری های قلبی عروقی نشان می دهد. بهبود عوامل خطر قلبی عروقی رویکرد جدیدی برای کاهش بروز حوادث قلبی عروقی ارائه می دهد.

درباره نویسنده

مطالب فوق الذکر همه توسط Cocer Peptides تحقیق، ویرایش و گردآوری شده است.

نویسنده مجله علمی

هگنر پی محقق دانشگاه رگنسبورگ است. کار او شامل شیمی، سیستم قلبی عروقی و قلب و عروق است. در شیمی، او واکنش های مرتبط با سلامت قلب و عروق را بررسی می کند. در مطالعات سیستم قلبی عروقی، او عملکرد قلب و عروق را بررسی می کند و به دنبال بینش های درمانی است. تحقیقات قلب و عروق او بر پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری قلبی متمرکز است.

مشارکت هگنر قابل توجه است. بینش شیمیایی او باعث توسعه داروهای قلبی عروقی جدید شده است. کار او بر روی مکانیسم های قلب و عروق درک بیماری های قلبی عروقی را افزایش داده است. از نظر بالینی، تحقیقات او مدیریت بیماری قلبی را بهبود بخشیده و استانداردهای مراقبت از بیمار را بالا برده است. به طور کلی، رویکرد چند رشته ای هگنر، پزشکی قلبی عروقی را غنی می کند و امیدی را برای کاهش بار بیماری و نتایج بهتر بیماران ارائه می دهد. هگنر P در مرجع استناد ذکر شده است ^[9].

▎ نقل قول های مرتبط

[1] Memon A، Tehrim M، Kumari B. Semaglutid: طلوع جدید برای دیابتی ها [J]. مجله انجمن پزشکی پاکستان، 2023،73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H، Huang W، Wang X، و همکاران. بینش های ساختاری در مورد فعال سازی GLP-1R توسط یک آگونیست مولکولی کوچک [J]. Cell Research، 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] کیم اچ اس، یونگ سی اچ. سماگلوتید خوراکی، اولین آگونیست گیرنده پپتید-1 مشابه گلوکاگون قابل بلعیدن: آیا می تواند یک گلوله جادویی برای دیابت نوع 2 باشد؟[J]. مجله بین المللی علوم مولکولی، 2021،22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S، Salinas CG، Paulsen SJ، و همکاران. سماگلوتید وزن بدن جوندگان را از طریق مسیرهای عصبی توزیع شده کاهش می دهد [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K، Yada T. اثرات عصبی پپتید-1 شبه گلوکاگون مشتق از روده و مغز و آگونیست گیرنده آن [J]. مجله بررسی دیابت، 1395، 7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH، Lingvay I، Colhoun HM، و همکاران. دلیل و طراحی تأثیرات سماگلوتید بر پیامدهای قلبی عروقی در افراد دارای اضافه وزن یا چاقی (SELECT) [J]. American Heart Journal, 2020, 229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB، Lau J. کشف و توسعه Liraglutide و Semaglutid[J]. Frontiers in Endocrinology, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] کریستو GA، Katsiki N، Blundell J، و همکاران. سماگلوتید به عنوان یک داروی امیدبخش ضد چاقی [J]. بررسی های چاقی، 2019، 20(6): 805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P، Seitz S، Schopka S، و همکاران. سماگلوتید عملکرد انقباضی را در دهلیز انسان ایزوله [J] بهبود می بخشد. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH، Lingvay I، Deanfield J، و همکاران. اثرات کاهش وزن طولانی مدت سماگلوتید در چاقی بدون دیابت در کارآزمایی SELECT [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] النازی م، الشهرانی ج.ا، الجابری ع، و همکاران. اثر سماگلوتید در افراد چاق یا اضافه وزن بدون دیابت [J]. مجله علوم پزشکی Cureus, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Spotlight on the Mechanism of Action of Semaglutid[J]. مسائل جاری در زیست شناسی مولکولی، 2024،46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.  

محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.