Semaglutid 10 mg

▎ Semaglutid Egitura

▎ Semaglutid Ikerketa

Zein da Semaglutid-en ikerketaren jatorria?

Semaglutid giza glukagonaren antzeko peptido-1 (GLP-1) analogo bat da, GLP-1 hartzaile agonista gisa sailkatuta. GLP-1 heste-zelulek jan ondoren jariatzen duten hormona natural bat da. Intsulinaren jariapena sustatzeko eta glukagonaren jariapena inhibitzeko zeregina du, eta, ondorioz, odoleko glukosa maila erregulatzen du. Semaglutid-en garapena GLP-1-en funtzio fisiologikoen esplorazio sakonetatik sortu zen. Hala ere, GLP-1ek gorputzeko erdi-bizitza oso laburra du, 1 eta 2 minutu inguru irauten du, eta horrek gorputzeko dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) entzimek degradatzeko duen sentikortasunari dagokio. Muga hori gainditzeko, zientzialariek GLP-1-en egitura aldatu zuten aminoazidoen ordezkapen espezifikoen bidez eta talde babesleen bidez, DPP-4 entzimekiko erresistentzia areagotuz eta, horrela, bere ekintza-iraupena luzatuz ^[1] . Semaglutid-en egituran, 8. posizioan dagoen alanina azido α-aminoisobutyric (Aib) ordezkatzen da. Aldaketa honek sendagaiaren egonkortasuna hobetzeaz gain, GLP-1 errezeptorearekiko lotura indartzen du (Ma H, 2020). Gainera, gantz-azidoen alboko kate berezi batek bere C-muturra konektatuta, γ-glutamina bidez lisina-hondarrei lotuta, erdibizitza gehiago luzatzen du, astean behin injekzioa edo egunero ahozko administrazioa ahalbidetuz ^[1] . Hasieran GLP-1 naturalaren ikerketan eta aldaketan oinarrituta, Semaglutid-ek tratamendu aukera eraginkorragoak eskaintzea du helburu 2 motako diabetesa duten pazienteentzat ^{[1, 2]} . Egitura optimizatu ondoren, GLP-1-en jarduera fisiologikoa mantentzen du bere propietate farmakokinetikoak nabarmen hobetzen dituen bitartean, ekintza luzeko GLP-1 hartzaile agonista garrantzitsu bihurtuz. Semaglutid-en ikerketak eta garapenak garrantzi handia du 2 motako diabetesa tratatzeko, pazienteei aukera berriak eskainiz. Egitura optimizatuz, GLP-1 naturalaren erdi-bizitza laburren arazoa gainditzen du, sendagaiaren egonkortasuna eta ekintzaren iraupena hobetuz.

Zein da Semaglutid-en ekintza-mekanismoa?

Semaglutid ekintza luzeko glukagonaren antzeko peptido-1 (GLP-1) hartzaile agonista bat da, eta bere ekintza-mekanismoa hau da:

Odoleko glukosaren erregulazioa: glukagonaren antzeko peptido-1 hartzaile agonista berri gisa (GLP-1RA), Semaglutidak batez ere pazienteen janari-irrikak murrizten ditu eta gantz handiko elikagaien lehentasuna murrizten du gosea kenduz. Hipotalamoko elikadura-zentroa erregulatzen du, elikagaien ingesta murriztuz, asetasuna areagotuz, urdaileko hustuketa galaraziz eta urdail-hesteetako mugikortasuna gutxituz, horrela pisua galtzearen helburua lortuz. Pisu galtzeak intsulinarekiko erresistentzia hobetzen laguntzen du eta odoleko glukosa maila gehiago erregulatzen du ^[3] (Kim HS, 2021). Semaglutidek pisu galera eragiten du karraskariengan, banatutako bide neuralen bidez. Ikerketek frogatu dute Semaglutidek zuzenean eragiten duela burmuinean, septal nukleoan eta hipotalamoan. Hemato-entzefalo-hesia zeharkatzen ez badu ere, garunarekin elkarreragin egiten du organo zirkunbentrikularren eta bentrikuluetatik gertu dauden eskualde zehatzen bidez. C-Fos aktibazio zentrala eragiten du 10 garuneko eskualdetan, Semaglutidek zuzenean zuzendutako atzeko garuneko eskualdeak barne eta GLP-1R interakzio zuzenik gabeko eskualde sekundarioak barne, hala nola alboko nukleo parabrakiala. Analisi automatikoak adierazten du aktibazioa alboko nukleo parabrakialeko neuronek kontrolatutako otorduen amaierarekin erlazionatuta egon daitekeela, eta horrela odoleko glukosa maila erregulatuz ^[4].

Erregulazio gastrointestinala: Semaglutidek traktu gastrointestinaleko GLP-1 hartzaileetan jarduten du. Nerbio bagoaren bide aferentearen bidez, garuneko guneetan jarduten du, hala nola, traktu bakartiaren nukleoan eta nerbio bagoaren dortsaleko motor-nukleoan, urdail-hesteetako mugikortasuna erregulatzeko. Antrum urdailaren uzkurdura eragotzi dezake, esfinter pilorikoaren tentsioa areagotu, urdaileko janariaren egoitza-denbora luzatzen du eta duodenoan sartzea atzeratu dezake, osteko glukosaren igoera azkarra ekidin eta odoleko glukosaren aldaketak egonkorrago bihurtuz ^[5] (Katsurada K, 2016). Horrez gain, Semaglutidek nerbio-sistema zentraleko GLP-1 errezeptoreetan jarduten du, batez ere hipotalamoaren nukleo arkutua eta nukleo parabentrikularra bezalako eremuetan. Y neuropeptidoa (NPY) eta agouti-lotutako proteina (AgRP) bezalako jatekoa estimulatzen duten faktoreen askapena inhibitzen du, eta, aldi berean, pro-opiomelanocortin (POMC) neuronak aktibatzen ditu, α-melanocyte-estimulatzaile hormona (α-MSH) jariatzea sustatuz ^[5] . Efektu hauek asetasun sentsazioa sortzen dute, gosea murrizten dute eta elikagaien kontsumoa murrizten dute, zeharka eragin positiboa dute odoleko glukosaren kontrolan.

Babes kardiobaskularra: Semaglutidek zelula endotelial baskularrak susta ditzake oxido nitrikoa (NO) bezalako faktore basodilatatzaileak askatzeko, dilatazio baskularren gaitasuna hobetuz eta odol-fluxuaren perfusioa hobetuz. Aldi berean, hanturazko erantzunak eta estres oxidatiboa inhibitzen ditu, zelula endotelio baskularren kalteak murrizten ditu eta aterosklerosi arriskua murrizten du. Gainera, gosea eta janaria hartzea murriztuz, Semaglutidek pisua galtzen laguntzen du, lipidoen metabolismoaren nahasteak hobetzen ditu, triglizeridoen eta dentsitate baxuko lipoproteinen kolesterolaren (LDL-C) mailak murrizten ditu eta dentsitate handiko lipoproteinen kolesterolaren (HDL-C) maila handitzen du. Odol-presioan ere eragin onuragarriak izan ditzake giltzurruneko hemodinamika eta funtzio neuroendokrinoak erregulatuz, hipertentsioaren arriskua eta gaixotasun kardiobaskularrak arrisku-faktoreak murriztuz ^[6].

WAT-en BAT bihurketa eta BAT aktibazioa semaglutida eta transkripzionala erregulatzea.

Iturria: PubMed ^[12]

Zeintzuk dira esperimentu eta azterketa nagusiak?

Egitura kimikoaren diseinua eta optimizazioa: Semaglutid diseinatzean, albuminarekin lotzeko metodo itzulgarri bat hartu zen sendagaiaren iraupena luzatzeko. Gantz-azidoen eta lokailuen konbinazio optimoa zehaztuz, GLP-1 hartzailearen (GLP-1R) eraginkortasuna mantenduz, albuminarekin lotzeko ahalmena maximizatu zen ^[7].

Droga-aplikazioa: Semaglutid glukagonaren antzeko peptido-1 hartzaile agonista (GLP-1 RA) ezabatze-erdi-bizitza nahiko luzea da, astean behin larruazalpeko injekzioa ahalbidetzen duena. 2 motako diabetesa (T2DM) duten pazienteetan, astean behin Semaglutid larruazalpeko injekzioaren pisua galtzearen eragina asteko beste GLP-1RA batzuena baino handiagoa da. T2DM gabeko paziente obesoentzako II faseko dosi-azterketa batean, Semaglutid-en larruazalpeko injekzioak egunero plazeboak eta egunean behin 3,0 mg liraglutidak baino pisu galera efektu hobea erakutsi zuen. Ikerketa honetan Semaglutid-ek eragindako pisu galera mailak Europako Medikuntza Agentziak (EMA) eta AEBetako Elikagaien eta Drogen Administrazioak (FDA) ezarritako pisua galtzeko botiken estandarrak gainditzen ditu, eta segurua da, eta Semaglutid-en larruazalpeko injekzioak etorkizunean pisua galtzeko sendagai bihurtzeko potentziala duela adierazten du ^[8].

Gaixotasun kardiobaskularren tratamendua bihotz-funtzioa hobetuz: STEP-HFpEF saiakeraren emaitzek erakutsi zuten dosi altuko glukagon-itxurako peptido antidiabetikoko 1 agonistak Semaglutid-ek nabarmen hobetu zituela bihotz-gutxiegitasunarekin lotutako sintomak ejekzio-frakzio kontserbatuarekin (HFpEF) eta N-terminal natrint-B peptido motaren maila murriztu zuen. Ikerketa-probek aurkitu dute Semaglutid-ekin tratamendu akutua giza trabekula aurikularren tentsioa hiru aldiz baino gehiago handitu dezakeela dosiaren araberako era batean, arritmiarako joera handitu gabe. Efektu hau sarkoplasmatiko erretikuluak Ca2+-aren aprobetxamendua handitzearen ondorioz izan daiteke. Bihotz-gutxiegitasuna duten pazienteetan Semaglutid dosi handiko tratamenduak aurikulako funtzioa hobetu dezake, eta horrela sintomak arintzen ditu ^[9].

Semaglutid esteatohepatitis ez-alkoholikoaren (NASH) tratamendurako ikertzen ari da: Semaglutid-en diseinu arrazionalak ekarpen handiak egin ditu odoleko glukosaren kontrola, gorputz-pisua, odol-presioa, odol-lipidoak, β-zelulen funtzioa eta sistema kardiobaskularra hobetzeko 2 motako diabetesa duten pazienteetan. Gainera, Semaglutid-en ahozko formulazio bat garatzeak abantaila gehigarri bat eman dezake pazienteen tratamendua betetzeko ^[7].

Zeintzuk dira Semaglutid-en pisua galtzearen ondorioetan populazio desberdinen artean?

Aurretik gaixotasun kardiobaskularra, gehiegizko pisua edo obesitatea duten helduak, baina diabetesa gabe: SELECT emaitza kardiobaskularrak saiakeran, Semaglutidek % 20 murriztu zituen gaixotasun kardiobaskularrak, gehiegizko pisua edo obesitatea zuten eta diabetesa ez zuten 17.604 heldutan ^[10] (Ryan DH, 2024). Aurrez zehaztutako analisi honetan, ikertzaileek Semaglutidek gorputz-pisuan, emaitza antropometrikoetan, segurtasunean eta tolerantzian dituen ondorioak aztertu zituzten oinarrizko gorputz-masaren indizearen (GMI) arabera. Semaglutid jasotzen zuten pazienteek gorputz-pisuaren etengabeko murrizketa izan zuten 65 astetan, 4 urtera arte. 208 asterekin, plazebo taldearekin alderatuta, Semaglutidek gorputzaren pisua (%-10,2), gerriaren zirkunferentzia (-7,7 cm) eta gerriaren eta altueraren arteko erlazioa (%-6,9) murriztea ekarri zuen, eta plazebo-taldeak (%-1,5, -1,3 cm eta -1,3 cm-ko murrizketa izan zituen, hurrenez hurren, plazeboaren estatistikoekin alderatuz gero, eta guztiak esanguratsuak izan ziren). Pisu galera klinikoki esanguratsua gizonezkoetan eta emakumezkoetan gertatu zen, talde etniko guztietan, gorputz mota eta eskualde guztietan. Semaglutid gertakari kaltegarri larri gutxiagorekin lotu zen. GMI kategoria bakoitzeko (<30, 30 eta <35, 35 eta <40 eta ≥40 kg/m²), Semaglutid-en aurkako gertakari larrien intzidentzia (100 pertsona-urteko ikusitako gertakari kopurua) txikiagoa izan zen (43,23, 43,54, 51,707, 54,70,6 eta Semaglutidentzat). 50,48, 49,66, 52,73 eta 60,85 plazeboarentzat). Semaglutid probako produktua eteteko tasa handitzearekin erlazionatu zen. GMI kategoria jaitsi ahala, eteteko tasa handitu egin zen. SELECT saiakuntzan, 208 astetan, Semaglutidek pisu galera kliniko garrantzitsua eta balio antropometrikoen hobekuntzak eragin zituen plazeboarekin alderatuta, eta pisu galerak 4 urtez iraun zuen.

Gizentasuna edo gehiegizko pisua duten baina diabetesa ez duten pertsonak: berrikuspen sistematiko batek Semaglutid-en eraginkortasuna eta segurtasuna ebaluatu zituen obesitatea edo gehiegizko pisua duten baina diabetesa ez duten pertsonengan ^[11] . Berrikuspen honek hainbat entsegu klinikoren emaitzak sintetizatu zituen, Semaglutidek pisu galeran, parametro metabolikoetan eta osasun-emaitza orokorrean dituen ondorioak azpimarratuz. Emaitzek erakutsi zuten Semaglutid pisu galera esanguratsuarekin eta obesitatearekin lotutako osasun-adierazleen hobekuntzarekin lotuta zegoela, eta gaixo obesoentzako tratamendu aukera baliotsua izan daitekeela.

Paziente ez-diabetikoak (RCT anitzetako frogak): 4 ausazko kontrolatutako saiakeretan, 96 eta 105 kg bitarteko oinarrizko gorputz-pisua zuten pazienteek astero Semaglutid 2,4 mg-ko larruazalpeko injekzioa jaso zuten eta bizimoduaren esku-hartzeak (aholkularitza, dieta eta jarduera fisikoa) pisua galtzeko tratamendurako. Diabetikorik gabeko pazienteentzako ausazko kontrolatutako saiakuntza batek (N = 1961) erakutsi zuen 68 asteren buruan, batez besteko pisu-galera % 15ekoa (15 kg) izan zela, eta plazebo taldeko % 2ko (3 kg) estatistikoki ezberdina izan zen. % ≥ 5eko pisu galera duten pazienteen proportzioa % 86koa izan zen, plazebo taldeko % 32aren aldean, eta tratatzeko behar den kopurua (NNT) = 2; % ≥ 10eko pisu galera duten pazienteen proportzioa % 69koa zen, plazebo taldeko % 12arekin alderatuta, eta NNT = 2. Pisu galera 60 aste ingururekin berdindu zen. Gertaera txar gastrointestinalen intzidentzia % 74 izan zen plazebo taldean % 48rekin alderatuta, eta kalte egin behar den kopurua (NNH) = 3. Gertaera kaltegarrien ondorioz tratamendua eten zuten pazienteen proportzioa % 7 izan zen plazebo taldeko % 3rekin alderatuta, eta NNH = 25. Beste ausazko kontrolatutako esku-hartze batean1 (N = pisua galtzea) bizi-estilo intentsiboko saiakuntza batean1. Semaglutid taldea % 16koa zen (17 kg), eta plazebo taldeko % 6aren (6 kg) estatistikoki ezberdina zen. Paziente diabetikoentzako dosi-esplorazio ausazko kontrolatutako saiakuntza batean (N = 1210), pazienteei astero 2,4 mg Semaglutid, astero 1,0 mg Semaglutid edo plazeboa eman zitzaien. 68 aste igaro ondoren, batez besteko pisu-galerak % 10 (2,4 mg), % 7 (1,0 mg) eta % 3 (plazeboa) izan ziren. Pisu galera ≥ 5eko pazienteen proportzioa % 69 (2,4 mg) izan zen, % 57 (1,0 mg) plazebo taldeko % 29aren aldean. 2,4 mg eta 1,0 mg dosietarako, NNT = 9. Kontrako gertakariak antzekoak izan ziren dosi desberdinen artean. Pisua mantentzeko ausazko kontrolatutako saiakuntza batean (N = 803), diabetikorik ez zuten parte-hartzaileek 2,4 mg Semaglutidarekin astero tratamendua jaso zuten 20 astez, eta, ondoren, ausaz Semaglutid tratamendua jarraitzen zuen talde batean edo plazebo talde batean banatu ziren. 48 asteren buruan, Semaglutid tratamendua jarraitzen zuen taldeak gorputz-pisuaren %8 galdu zuen, eta plazebo taldeak, berriz, gorputz-pisuaren %7.

Ondorioz, Semaglutid GLP-1 hartzaileen agonista sendagai bat da, hainbat eremutan aplikazio balioa duena. Diabetesaren tratamenduaren arloan, odoleko glukosa maila eraginkortasunez kontrolatzen du GLP-1 hartzaileei lotuz, intsulina jariapena sustatuz eta glukagonaren askapena inhibituz, 2 motako diabetesa duten pazienteentzako tratamendu aukera garrantzitsua eskainiz. Obesitatearen tratamenduari dagokionez, Semaglutidek energia-kontsumoa nabarmen murrizten du, hala nola, gosea zentrala kentzea eta urdaileko hustuketa atzeratua bezalako mekanismoen bidez, paziente obesoei pisua galtzen eta egoera metabolikoa hobetzen laguntzen die. Horrez gain, Semaglutidek gaixotasun kardiobaskularren prebentzioan eta tratamenduan aplikazio potentzialak ere erakusten ditu. Arrisku kardiobaskularren faktoreen hobekuntzak ikuspegi berri bat eskaintzen du gertakari kardiobaskularren intzidentzia murrizteko.

Egileari buruz

Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.

Aldizkari Zientifikoa Egilea

Hegner P Ratisbonako Unibertsitateko ikertzailea da. Bere lanak Kimika, Sistema Kardiobaskularra eta Kardiologia ditu. Kimikan, osasun kardiobaskularrari lotutako erreakzioak aztertzen ditu. Sistema Kardiobaskularren ikerketetan, bihotzaren eta hodien funtzioak aztertzen ditu, ikuspegi terapeutikoak bilatuz. Bere Kardiologiako ikerketak bihotzeko gaixotasunen prebentzioan, diagnostikoan eta tratamenduan oinarritzen dira.

Hegnerren ekarpenak esanguratsuak dira. Haren ikuspegi kimikoek sendagai kardiobaskular berriak garatzea bultzatu dute. Bihotzeko eta ontzien mekanismoei buruz egindako lanak gaixotasun kardiobaskularren ulermena hobetu du. Klinikoki, bere ikerketek bihotzeko gaixotasunen kudeaketa hobetu dute, pazienteen arretaren estandarrak igoz. Oro har, Hegner-en diziplina anitzeko ikuspegiak medikuntza kardiobaskularra aberasten du, gaixotasunen zama murrizteko eta pazientearen emaitza hobeak izateko itxaropena eskainiz. Hegner P aipamenaren erreferentzian ageri da ^[9].

▎ Aipamen garrantzitsuak

[1] Memon A, Tehrim M, Kumari B. Semaglutid: egunsenti berria diabetikoentzat[J]. Pakistango Mediku Elkartearen aldizkaria, 2023,73(3):721.DOI:10.47391/JPMA.7558.

[2] Ma H, Huang W, Wang X, et al. Molekula agonista txiki batek [J] GLP-1R aktibatzeari buruzko ikuspegi estrukturalak. Cell Research, 2020,30(12):1140-1142.DOI:10.1038/s41422-020-0384-8.

[3] Kim HS, Jung C H. Oral Semaglutid, Glucagon-Like Peptide-1 hartzailearen agonista irensten den lehena: 2 motako diabetesaren bala magikoa izan al daiteke?[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021,22(18).DOI:10.3390/ijms22189936.

[4] Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutidek karraskarien gorputzaren pisua murrizten du, bide neuronal banatuen bidez [J]. Jci Insight, 2020,5(6).DOI:10.1172/jci.insight.133429.

[5] Katsurada K, Yada T. gut- eta brain-derived glucagon-like peptide-1 eta bere hartzaile agonistaren efektu neuronalak [J]. Journal of Diabetes Investigation, 2016,7:64-69.DOI:10.1111/jdi.12464.

[6] Ryan DH, Lingvay I, Colhoun HM, et al. Gehiegizko pisua edo obesitatea duten pertsonen emaitz kardiobaskularretan semaglutidoaren efektuak (SELECT) arrazoia eta diseinua[J]. American Heart Journal, 2020,229:61-69.DOI:10.1016/j.ahj.2020.07.008.

[7] Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutid[J]. Endokrinologiako mugak, 2019,10.DOI:10.3389/fendo.2019.00155.

[8] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. Semaglutid obesitatearen aurkako sendagai itxaropentsu gisa [J]. Obesitatearen Iritziak, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[9] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. Semaglutidek funtzio uzkurkorra hobetzen du giza aurikula isolatuan [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[10] Ryan DH, Lingvay I, Deanfield J, et al. Semaglutidak epe luzerako pisu galeraren ondorioak diabetesa gabeko obesitatean SELECT saiakuntzan[J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2049-2057.DOI:10.1038/s41591-024-02996-7.

[11] Alanazi M, Alshahrani JA, Aljaberi AS, et al. Semaglutidaren eragina Diabetesik gabeko obesitatea edo gehiegizko pisua duten pertsonengan[J]. Cureus Journal of Medical Science, 2024,16(8).DOI:10.7759/cureus.67889.

[12] Papakonstantinou I, Tsioufis K, Katsi V. Semaglutid-en ekintza-mekanismoari buruzko fokua[J]. Current Issues in Molecular Biology, 2024,46(12):14514-14541.DOI:10.3390/cimb46120872.

WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.  

Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.