Терипаратид 750 мкг

▎ терипаратиду Будова

▎ Терипаратидні дослідження

Яке визначення Teriparatid?

Терипаратид є рекомбінантним аналогом паратгормону людини (ПТГ), що складається з перших 34 амінокислот гормону паращитовидної залози людини. Він регулює метаболізм кісткової тканини, імітуючи фізіологічні дії ендогенного паратиреоїдного гормону. Терипаратид — перший синтетичний анаболічний препарат, схвалений для лікування тяжкого остеопорозу. Його структура демонструє високу гомологію з ендогенним ПТГ, що дозволяє активувати рецептор ПТГ для модуляції метаболічної активності остеокластів.

Який механізм дії Терипаратиду?

Вплив на остеобласти:

Сприяє проліферації остеобластів: терипаратид стимулює проліферацію клітин-попередників остеобластів, збільшуючи кількість остеобластів. У дослідженнях на тваринах періодичне введення терипаратиду значно прискорило проліферацію мезенхімальних стовбурових клітин, здатних диференціюватися в остеобласти в кістковому мозку. Це дозволило більшій кількості клітин диференціюватися в зрілі остеобласти, забезпечуючи достатній запас клітин для формування кісток. Експерименти з культурою клітин in vitro показали, що швидкість поділу клітин-попередників остеобластів у групі, яка отримувала терипаратид, була значно вищою, ніж у контрольній групі, що вказує на те, що терипаратид безпосередньо сприяє проліферації клітин-попередників остеобластів ^[1,2].

Посилення активності остеобластів: терипаратид не тільки збільшує кількість остеобластів, але й підвищує їх активність. Він посилює експресію генів, пов’язаних із синтезом кісткового матриксу в остеобластах, таких як ті, що кодують колаген типу I та остеокальцин, які демонструють значно підвищені рівні експресії. Колаген типу I, основний органічний компонент кісткового матриксу, сприяє формуванню більш міцного матричного каркасу шляхом посиленого синтезу. Остеокальцин відіграє вирішальну роль у мінералізації кісток, сприяючи відкладенню іонів кальцію в матриксі, тим самим посилюючи мінералізацію кісток. Завдяки цим механізмам остеобласти синтезують і секретують кістковий матрикс більш ефективно, сприяючи формуванню нової кістки ^[2,3].

Інгібування апоптозу остеоцитів: за нормальних фізіологічних умов остеоцити піддаються апоптозу після виконання певних завдань формування кісткової тканини. Терипаратид пригнічує цей процес апоптозу, подовжуючи тривалість життя остеоцитів. Терипаратид активує відповідні клітинні сигнальні шляхи, такі як шлях PI3K/Akt. Після активації цей шлях пригнічує експресію білків, пов’язаних з апоптозом, дозволяючи остеобластам підтримувати свої кісткоутворювальні функції та підтримувати безперервність і стабільність формування кісток ^[1,3].

Вплив на остеокласти. Вплив терипаратиду на остеокласти є складним. Під час періодичного дозування він впливає на остеокласти через непрямі механізми. Він сприяє секреції остеопротегерину (OPG), цитокіну, який конкурентно зв’язується з рецепторним активатором ліганду ядерного фактора κB (RANKL). RANKL є ключовим регулятором диференціювання та активації остеокластів. Коли OPG зв’язується з RANKL, RANKL не може зв’язуватися з рецептором RANK на поверхні клітин-попередників остеокластів, тим самим пригнічуючи диференціювання та дозрівання остеокластів і зменшуючи резорбцію кістки. У пацієнтів з остеопорозом, де резорбція кісткової тканини перевищує утворення, що призводить до втрати кісткової маси, терипаратид знижує активність остеокластів за допомогою цього механізму. Це відновлює баланс між резорбцією та формуванням, сприяючи збільшенню кісткової тканини ^[2,3].

Рисунок 1 Місця дії для лікування остеопорозу першої лінії. Терипаратид, рекомбінантний фрагмент паратиреоїдного гормону, стимулює формування кісткової тканини шляхом підвищення активності остеобластів і, меншою мірою, пригнічення рекрутингу остеокластів ^[4].

Модуляція сигнальних шляхів, пов'язаних з кістковим метаболізмом:

Сигнальний шлях Wnt/β-катеніну: сигнальний шлях Wnt/β-катеніну відіграє вирішальну роль у розвитку кісток і підтримці кісткового гомеостазу. Терипаратид активує цей шлях, сприяючи внутрішньоклітинному накопиченню та ядерній транслокації β-катеніну. Ядерний β-катенін зв’язується з асоційованими факторами транскрипції, ініціюючи транскрипцію генів, пов’язаних із формуванням кісткової тканини, і посилюючи експресію остеобласт-специфічного фактора транскрипції Runx2. Runx2 додатково регулює диференціацію та функцію остеобластів, тим самим сприяючи формуванню кісток. Активація цього шляху також пригнічує диференціювання остеобластів у бік адипоцитів, забезпечуючи більшу диференціацію мезенхімальних стовбурових клітин кісткового мозку в бік лінії остеобластів, тим самим збільшуючи кісткову масу ^[1,3].

Шлях передачі сигналів рецептора ПТГ/ПТГРП: терипаратид, аналог паратиреоїдного гормону (ПТГ), в основному проявляє свою дію шляхом зв’язування з рецептором ПТГ/ПТГРП. Після зв’язування терипаратид активує наступні сигнальні шляхи, такі як шлях cAMP/PKA та шлях PLC/PKC. Активація цих шляхів регулює функцію остеобластів і остеокластів, сприяючи формуванню кісток. Шлях cAMP/PKA посилює експресію генів, пов’язаних з остеобластами, шляхом модуляції активності фактора транскрипції, тоді як шлях PLC/PKC впливає на реорганізацію цитоскелета та рухливість клітин, впливаючи на міграцію та функцію остеобластів ^[2,5]..

Яке застосування Терипаратид?

Лікування остеопорозу

Постменопаузальний остеопороз: Терипаратид є першим синтетичним анаболічним засобом, схваленим для лікування жінок у постменопаузі з тяжким остеопорозом. Стимулюючи формування кісток, він збільшує кісткову масу, тим самим знижуючи ризик переломів. У жінок у постменопаузі щоденне застосування терипаратиду підвищує мінеральну щільність кісткової тканини, знижуючи ризик переломів хребців на 65% і невертебральних переломів на 53% порівняно з плацебо. Мета-аналіз даних на рівні окремих пацієнтів продемонстрував зниження ризику перелому стегна на 56% порівняно з контрольною групою. Крім того, порівняно з ризедронатом терипаратид знижував ризик нових вертебральних і клінічних переломів на 56% і 52% відповідно у жінок з тяжким остеопорозом ^[3,6,7].

Остеопороз у чоловіків: він також схвалений для лікування остеопорозу у чоловіків. Quattrocchi E та ін. продемонстрували, що у пацієнтів чоловічої статі з остеопорозом терипаратид (20 мкг і 40 мкг щоденні ін’єкції) викликав статистично значуще збільшення мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта: 5,9% у групі 20 мкг і 9,0% у групі 40 мкг (обидва P < 0,001). У шийці стегнової кістки щільність кісткової тканини зросла на 1,5% у групі 20 мкг (P = 0,021) і на 0,9% у групі 40 мкг (P <0,001) ^[7].

Остеопороз, пов’язаний із застосуванням глюкокортикоїдів: терипаратид також використовується для лікування остеопорозу, спричиненого глюкокортикоїдами, у пацієнтів чоловічої та жіночої статі з переломами, допомагаючи таким пацієнтам збільшити кісткову масу та зменшити втрату кісткової маси та ризик переломів, пов’язаний із застосуванням глюкокортикоїдів ^[8].

Підтримка загоєння переломів: для пацієнтів з переломами короткочасне збільшення кісткової тканини в місці перелому має вирішальне значення для відновлення, роль терипаратиду може виконувати. Його досліджували як на моделях тварин, так і на пацієнтах як потенційний агент для прискорення загоєння переломів. Хоча необхідні подальші дослідження, існуючі дослідження демонструють його потенціал у сприянні загоєнню переломів ^[3].

Регенерація альвеолярної кістки: відповідні дослідження показують, що терипаратид може бути застосований для регенерації альвеолярної кістки при таких станах, як некроз щелепної кістки, хронічний періодонтит, остеоінтеграція зубного імплантату та ортодонтичне переміщення зуба, де він посилює формування альвеолярної кістки. Однак необхідні подальші клінічні випробування на людях, щоб підтвердити його застосування та побічні ефекти при різних захворюваннях кісток порожнини рота ^[9]..

Остеопороз, пов’язаний з вагітністю та лактацією: у пацієнтів із остеопорозом, пов’язаним із вагітністю та лактацією (PLO), лікування терипаратидом (20 мкг/день) у поєднанні з кальцієм і вітаміном D призвело до значно більшого збільшення мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта через 12 і 24 місяці порівняно з прийомом лише кальцію та вітаміну D. Через 12 місяців середнє збільшення мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта становило 20,9 ± 11,9 % у групі терипаратиду проти 6,2 ± 4,8 % у контрольній групі (P < 0,001). Через 24 місяці середнє збільшення мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта становило 32,9 ± 13,4% у 7 пацієнтів, які отримували терипаратид, і 12,2 ± 4,2% у 6 пацієнтів контрольної групи (P = 0,001). Під час лікування не було нових клінічних переломів ^[10].

Спеціальне застосування: Терипаратид повідомлялося в тематичних дослідженнях для специфічних захворювань кісток, таких як остеодистрофія, пов’язана з гіпопаратиреозом (ABD) з гіперкальціємією. У 51-річної жінки, яка перебуває на діалізі, після паратиреоїдектомії розвинулася гіперкальціємія, яка була підтверджена біопсією кістки як ABD. Після 12 місяців лікування терипаратидом рівень кальцію в сироватці крові нормалізувався, що стало першим задокументованим випадком лікування терипаратидом гіперкальціємії, пов’язаної з АБД ^[11].

Висновок

Терипаратид ефективний при тяжкому остеопорозі з високим ризиком переломів. Він показаний пацієнтам з множинними остеопоротичними переломами в анамнезі, надзвичайно низькою мінеральною щільністю кісткової тканини та обмеженою відповіддю на звичайне лікування остеопорозу.

Про автора

Всі вищезазначені матеріали досліджено, відредаговано та зібрано компанією Cocer Peptides.

Науковий журнал Автор

Сьюзан В. Буката є дослідником Школи медицини та стоматології Рочестерського університету, спеціалізується на ортопедії та захворюваннях опорно-рухового апарату. Вона є співавтором численних публікацій, присвячених біології кісток, загоєнню переломів і клінічному застосуванню анаболічних засобів, таких як терипаратид, в ортопедичній практиці. Її робота сприяла розумінню терапевтичних стратегій для покращення відновлення та регенерації кісток. Сюзан В. Буката вказана в посиланні для цитування [1].

▎ Релевантні цитати

[1] Буката С.В., Пузас Я.Є. Ортопедичне застосування терипаратиду. Current Osteoporosis Reports 2010; 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3.

[2] Hasegawa T, Miyamoto Y, Yamamoto T, Amizuka N. [Анаболічна дія терипаратиду на пацієнтів з остеопорозом]. Nihon Yakurigaku Zasshi 2019; 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16.

[3] Марін Ф., Ма Ю.Л. Остеопоротичні переломи та системні ураження скелета: механізм, оцінка та лікування. У: Такахаші HE, Burr DB, Yamamoto N, eds. Терипаратид. Сінгапур: Springer Singapore; 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22.

[4] Ханлі Д., Адачі Дж., Белл А., Браун В. Деносумаб: Механізм дії та клінічні результати. Міжнародний журнал клінічної практики 2012; 66.DOI: 10.1111/ijcp.12022.

[5] Кім С. Механізм і ефективність паратгормону при остеопорозі. Журнал Корейської медичної асоціації 2022; 65: 361-365.DOI: 10.5124/jkma.2022.65.6.361.

[6] Stroup JS, Kane MP, Abu-Baker A. Терипаратид у лікуванні остеопорозу. American Journal of Health-System Pharmacy : Ajhp : Офіційний журнал Американського товариства медичних фармацевтів 2008; 65 6: 532-539. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:207290777.

[7] Quattrocchi E, Kourlas H. Teriparatid: огляд. Клінічна терапія 2004; 26 6: 841-854. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673.

[8] Minisola S, Cipriani C, Grotta GD та ін. Оновлення щодо безпеки та ефективності терипаратиду при лікуванні остеопорозу. Терапевтичні досягнення при захворюваннях опорно-рухового апарату 2019; DOI: 10.1177/1759720X19877994.

[9] Agnihotri R, Gaur S. Застосування терипаратиду для регенерації альвеолярної кістки: систематичний огляд. Journal of International Society of Preventive and Community Dentistry 2021; 11(6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21.

[10] Lampropoulou-Adamidou K, Trovas G, Triantafyllopoulos IK, et al. Лікування терипаратидом у пацієнтів з остеопорозом, спричиненим вагітністю та лактацією. Calcified Tissue International 2021; 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y.

[11] Peugh J, Khalil A, Chan MR, Hansen KE. Лікування терипаратидом гіперкальціємії, пов'язаної з адинамічною хворобою кісток. Jbmr Plus 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176.

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.