Терипаратид 750мг

▎ терипаратидов Структура

▎ терипаратидов Исследования

Какое определение для Терипаратида?

Терипаратид представляет собой рекомбинантный аналог паратироидного гормона человека (ПТГ), состоящий из первых 34 аминокислот паратироидного гормона человека. Он регулирует метаболизм костной ткани, имитируя физиологическое действие эндогенного паратиреоидного гормона. Терипаратид — первый синтетический анаболический препарат, одобренный для лечения тяжелого остеопороза. Его структура демонстрирует высокую гомологию с эндогенным ПТГ, что позволяет активировать рецептор ПТГ для модуляции метаболической активности остеокластов.

Каков механизм действия Терипаратида?

Воздействие на остеобласты:

Способствует пролиферации остеобластов: Терипаратид стимулирует пролиферацию клеток-предшественников остеобластов, увеличивая количество остеобластов. В исследованиях на животных периодическое введение терипаратида значительно ускоряло пролиферацию мезенхимальных стволовых клеток, способных дифференцироваться в остеобласты в костном мозге. Это позволило большему количеству клеток дифференцироваться в зрелые остеобласты, обеспечивая достаточный запас клеток для формирования кости. Эксперименты с культурой клеток in vitro продемонстрировали, что скорость деления клеток-предшественников остеобластов в группе, получавшей терипаратид, была значительно выше, чем в контрольной группе, что указывает на то, что терипаратид напрямую способствует пролиферации клеток-предшественников остеобластов ^[1,2].

Повышенная активность остеобластов: Терипаратид не только увеличивает количество остеобластов, но и повышает их активность. Он усиливает экспрессию генов, связанных с синтезом костного матрикса в остеобластах, таких как гены, кодирующие коллаген I типа и остеокальцин, которые демонстрируют значительно повышенный уровень экспрессии. Коллаген типа I, основной органический компонент костного матрикса, способствует формированию более прочного каркаса матрикса за счет увеличения синтеза. Остеокальцин играет решающую роль в минерализации костей, способствуя отложению ионов кальция в матриксе, тем самым усиливая минерализацию костей. Благодаря этим механизмам остеобласты более эффективно синтезируют и секретируют костный матрикс, способствуя образованию новой кости ^[2,3]..

Ингибирование апоптоза остеоцитов. В нормальных физиологических условиях остеоциты подвергаются апоптозу после выполнения определенных задач по костеобразованию. Терипаратид подавляет этот апоптотический процесс, продлевая продолжительность жизни остеоцитов. Терипаратид активирует соответствующие клеточные сигнальные пути, такие как путь PI3K/Akt. После активации этот путь подавляет экспрессию белков, связанных с апоптозом, позволяя остеобластам поддерживать свои костеобразующие функции и поддерживать непрерывность и стабильность костеобразования ^[1,3].

Влияние на остеокласты. Эффекты Терипаратида на остеокласты сложны. При прерывистом приеме он влияет на остеокласты посредством непрямых механизмов. Он способствует секреции остеобластами остеопротегерина (OPG), цитокина, который конкурентно связывается с рецептором-активатором лиганда ядерного фактора κB (RANKL). RANKL является ключевым регулятором дифференцировки и активации остеокластов. Когда OPG связывается с RANKL, RANKL не может связываться с рецептором RANK на поверхности клеток-предшественников остеокластов, тем самым ингибируя дифференцировку и созревание остеокластов и уменьшая резорбцию кости. У пациентов с остеопорозом, у которых резорбция кости превышает образование, что приводит к потере костной массы, терипаратид снижает активность остеокластов посредством этого механизма. Это восстанавливает баланс между резорбцией и образованием, способствуя увеличению костной массы ^[2,3].

Рисунок 1. Места действия первой линии лечения остеопороза. Терипаратид, рекомбинантный фрагмент паратиреоидного гормона, стимулирует костеобразование за счет увеличения активности остеобластов и, в меньшей степени, ингибирования рекрутирования остеокластов ^[4]..

Модуляция сигнальных путей, связанных с костным метаболизмом:

Сигнальный путь Wnt/β-катенин: Сигнальный путь Wnt/β-катенин играет решающую роль в развитии костей и поддержании костного гомеостаза. Терипаратид активирует этот путь, способствуя внутриклеточному накоплению и ядерной транслокации β-катенина. Ядерный β-катенин связывается со связанными факторами транскрипции, инициируя транскрипцию генов, связанных с образованием кости, и усиливая экспрессию специфичного для остеобластов транскрипционного фактора Runx2. Runx2 дополнительно регулирует дифференцировку и функцию остеобластов, тем самым способствуя образованию кости. Активация этого пути также ингибирует дифференцировку остеобластов в сторону адипоцитов, обеспечивая большую дифференциацию мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в сторону остеобластов, тем самым увеличивая костную массу ^[1,3].

Сигнальный путь рецептора ПТГ/ПТГрП: Терипаратид, аналог паратиреоидного гормона (ПТГ), в первую очередь оказывает свое действие путем связывания с рецептором ПТГ/ПТГрП. При связывании Терипаратид активирует нижестоящие сигнальные пути, такие как путь цАМФ/PKA и путь PLC/PKC. Активация этих путей регулирует функцию остеобластов и остеокластов, способствуя образованию кости. Путь цАМФ/PKA усиливает экспрессию генов, связанных с остеобластами, путем модуляции активности транскрипционных факторов, тогда как путь PLC/PKC влияет на реорганизацию цитоскелета и подвижность клеток, влияя на миграцию и функцию остеобластов ^[2,5].

Каковы применения Терипаратида?

Лечение остеопороза

Постменопаузальный остеопороз: Терипаратид — первый синтетический анаболический агент, одобренный для лечения женщин в постменопаузе с тяжелым остеопорозом. Стимулируя костеобразование, он увеличивает костную массу, тем самым снижая риск переломов. У женщин в постменопаузе ежедневное применение терипаратида увеличивает минеральную плотность костей, снижая риск переломов позвонков на 65% и непозвоночных хрупких переломов на 53% по сравнению с плацебо. Метаанализ данных на уровне отдельных пациентов продемонстрировал снижение риска перелома бедра на 56% по сравнению с контрольной группой. Кроме того, по сравнению с ризедронатом терипаратид снижал риск новых переломов позвонков и клинических переломов на 56% и 52% соответственно у женщин с тяжелым остеопорозом ^[3,6,7].

Мужской остеопороз: он также одобрен для лечения мужского остеопороза. Quattrocchi E и др. продемонстрировали, что у пациентов мужского пола с остеопорозом терипаратид (20 мкг и 40 мкг ежедневных инъекций) вызывал статистически значимое увеличение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника: 5,9% в группе 20 мкг и 9,0% в группе 40 мкг (оба P <0,001). В шейке бедренной кости плотность кости увеличилась на 1,5% в группе, принимавшей 20 мкг (P = 0,021) и на 0,9% в группе, принимавшей 40 мкг (P <0,001) ^[7]..

Глюкокортикоид-ассоциированный остеопороз: Терипаратид также используется для лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у пациентов мужского и женского пола с переломами, помогая этим пациентам увеличить костную массу и снизить потерю костной массы и риск переломов, связанный с использованием глюкокортикоидов ^[8]..

Поддержка заживления переломов. Для пациентов с переломами временное увеличение костеобразования в месте перелома имеет решающее значение для восстановления, и эту роль может выполнять терипаратид. Он был изучен как на животных моделях, так и на пациентах как потенциальный агент, ускоряющий заживление переломов. Хотя необходимы дальнейшие исследования, существующие исследования демонстрируют его потенциал в содействии заживлению переломов ^[3]..

Регенерация альвеолярной кости: Сопутствующие исследования показывают, что терипаратид может быть применим для регенерации альвеолярной кости при таких состояниях, как некроз челюстной кости, хронический пародонтит, остеоинтеграция дентальных имплантатов и ортодонтическое перемещение зубов, где он усиливает образование альвеолярной кости. Тем не менее, необходимы дальнейшие клинические испытания на людях для подтверждения его применения и побочных эффектов при различных заболеваниях костей полости рта ^[9]..

Остеопороз, связанный с беременностью и лактацией. У пациенток с остеопорозом, связанным с беременностью и лактацией (PLO), лечение Терипаратидом (20 мкг/день) в сочетании с кальцием и витамином D приводило к значительно большему увеличению минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника через 12 и 24 месяца по сравнению с лечением только кальцием и витамином D. Через 12 месяцев среднее увеличение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника составило 20,9 ± 11,9% в группе терипаратида по сравнению с 6,2 ± 4,8% в контрольной группе (P <0,001). Через 24 месяца среднее увеличение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника составило 32,9 ± 13,4% у 7 пациентов, получавших терипаратид, и 12,2 ± 4,2% у 6 пациентов контрольной группы (P = 0,001). Во время лечения новых клинических переломов не произошло ^[10]..

Особые применения: о терипаратиде сообщалось в исследованиях конкретных заболеваний костей, таких как остеодистрофия, связанная с гипопаратиреозом (АБД), с гиперкальциемией. У 51-летней женщины, находящейся на диализе, после паратиреоидэктомии развилась гиперкальциемия, подтвержденная биопсией кости как АБД. Через 12 месяцев лечения терипаратидом уровень кальция в сыворотке нормализовался, что представляет собой первый документально подтвержденный случай разрешения терипаратидом гиперкальциемии, связанной с АБД ^[11]..

Заключение

Терипаратид эффективен при тяжелом остеопорозе с высоким риском переломов. Он показан пациентам с множественными остеопорозными переломами в анамнезе, чрезвычайно низкой минеральной плотностью костной ткани и ограниченным ответом на традиционные методы лечения остеопороза.

Об авторе

Все вышеупомянутые материалы исследованы, отредактированы и собраны компанией Cocer Peptides.

Автор научного журнала

Сьюзан В. Буката — научный сотрудник Школы медицины и стоматологии Рочестерского университета, специализирующаяся на ортопедии и заболеваниях опорно-двигательного аппарата. Она является соавтором множества публикаций, посвященных биологии костей, заживлению переломов и клиническому применению анаболических агентов, таких как терипаратид, в ортопедической практике. Ее работа способствовала пониманию терапевтических стратегий, направленных на улучшение восстановления и регенерации костей. Сьюзан В. Буката указана в ссылке на цитирование [1].

▎ Соответствующие цитаты

[1] Буката С.В., Пузас Дж.Е. Ортопедическое применение терипаратида. Текущие отчеты об остеопорозе, 2010 г.; 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3.

[2] Хасэгава Т., Миямото Ю., Ямамото Т., Амизука Н. [Анаболическое действие терипаратида на пациентов с остеопорозом]. Нихон Якуригаку Засси 2019; 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16.

[3] Марин Ф, Ма ЮЛ. Остеопоротический перелом и системные заболевания скелета: механизм, оценка и лечение. В: Такахаши Х.Э., Берр Д.Б., Ямамото Н., ред. Терипаратид. Сингапур: Springer Сингапур; 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22.

[4] Хэнли Д., Адачи Дж., Белл А., Браун В. Деносумаб: механизм действия и клинические результаты. Международный журнал клинической практики, 2012 г.; 66. ДОИ: 10.1111/ijcp.12022.

[5] Ким С. Механизм и эффективность паратироидного гормона при остеопорозе. Журнал Корейской медицинской ассоциации 2022; 65: 361-365.DOI: 10.5124/jkma.2022.65.6.361.

[6] Строуп Дж.С., Кейн М.П., ​​Абу-Бейкер А. Терипаратид в лечении остеопороза. Американский журнал фармацевтики системы здравоохранения: Ajhp: Официальный журнал Американского общества фармацевтов системы здравоохранения, 2008 г.; 65 6: 532-539. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:207290777.

[7] Кватрокки Э., Курлас Х. Терипаратид: обзор. Клиническая терапия 2004; 26 6: 841-854. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673.

[8] Минисола С., Чиприани С., Гротта Г.Д. и др. Обновленная информация о безопасности и эффективности терипаратида при лечении остеопороза. Достижения в области терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата, 2019 г.; DOI: 10.1177/1759720X19877994.

[9] Агнихотри Р., Гаур С. Применение терипаратида для регенерации альвеолярной кости: систематический обзор. Журнал Международного общества профилактической и общественной стоматологии 2021; 11(6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21.

[10] Лампропулу-Адамиду К., Тровас Г., Триантафиллопулос И.К. и др. Лечение терипаратидом у пациенток с остеопорозом, связанным с беременностью и лактацией. Кальцифицированная ткань International 2021; 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y.

[11] Пью Дж., Халил А., Чан М.Р., Хансен К.Е. Лечение терипаратидом гиперкальциемии, связанной с адинамическим заболеванием костей. Джбмр Плюс 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176.

ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.  

Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.