|
1 truse (10 fiole)
| Cantitate: | |
|---|---|
▎ Teriparatid Structura
Sursa: PubChem |
Secvență: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Formula moleculară: 181CH 291N 55O 51S2 Greutate moleculară: 4118 g/mol Număr CAS: 52232-67-4 PubChem CID: 16133850 Sinonime: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-PTH umană |
▎ teriparatidelor Cercetarea
Care este definiția Teriparatid?
Teriparatid este un analog recombinant al hormonului paratiroidian uman (PTH) compus din primii 34 de aminoacizi ai hormonului paratiroidian uman. Reglează metabolismul osos, mimând acțiunile fiziologice ale hormonului paratiroidian endogen. Teriparatid este primul medicament anabolic sintetic aprobat pentru osteoporoza severă. Structura sa prezintă o omologie ridicată cu PTH endogen, permițând activarea receptorului PTH pentru a modula activitatea metabolică a osteoclastelor.
Care este mecanismul de acțiune pentru Teriparatid?
Efecte asupra osteoblastelor:
Promovează proliferarea osteoblastelor: Teriparatid stimulează proliferarea celulelor precursoare de osteoblast, crescând numărul de osteoblasti. În studiile pe animale, administrarea intermitentă de teriparatid a accelerat semnificativ proliferarea celulelor stem mezenchimale capabile să se diferențieze în osteoblaste în măduva osoasă. Acest lucru a permis mai multor celule să se diferențieze în osteoblaste mature, oferind o aprovizionare celulară amplă pentru formarea osului. Experimentele de cultură celulară in vitro au demonstrat că rata de diviziune a celulelor precursoare de osteoblast în grupul tratat cu Teriparatid a fost semnificativ mai mare decât în grupul de control, ceea ce indică faptul că Teriparatid promovează în mod direct proliferarea celulelor precursoare de osteoblast [1,2].
Activitate îmbunătățită a osteoblastelor: Teriparatid nu numai că crește numărul de osteoblaste, dar le crește și activitatea. Reglează expresia genelor asociate cu sinteza matricei osoase în osteoblaste, cum ar fi cele care codifică colagenul de tip I și osteocalcina, care prezintă niveluri de expresie semnificativ crescute. Colagenul de tip I, componenta organică primară a matricei osoase, contribuie la formarea unui cadru de matrice mai robust prin sinteza crescută. Osteocalcina joaca un rol crucial in mineralizarea osoasa prin promovarea depunerii de ioni de calciu in matrice, sporind astfel mineralizarea osoasa. Prin aceste mecanisme, osteoblastele sintetizează și secretă matricea osoasă mai eficient, facilitând formarea de oase noi [2,3].
Inhibarea apoptozei osteocitelor: În condiții fiziologice normale, osteocitele suferă apoptoză după finalizarea sarcinilor specifice de formare osoasă. Teriparatid suprimă acest proces apoptotic, prelungind durata de viață a osteocitelor. Teriparatid activează căile relevante de semnalizare celulară, cum ar fi calea PI3K/Akt. La activare, această cale suprimă expresia proteinelor legate de apoptoză, permițând osteoblastelor să-și susțină funcțiile de formare osoasă și să mențină continuitatea și stabilitatea formării osoase [1,3].
Efecte asupra osteoclastelor: Efectele teriparatidului asupra osteoclastelor sunt complexe. În timpul dozării intermitente, influențează osteoclastele prin mecanisme indirecte. Promovează secreția osteoblastică de osteoprotegerină (OPG), o citokină care se leagă competitiv de activatorul receptor al ligandului factorului nuclear κB (RANKL). RANKL este un regulator cheie al diferențierii și activării osteoclastelor. Când OPG se leagă de RANKL, RANKL nu se poate lega de receptorul RANK de pe suprafața celulelor precursoare de osteoclaste, inhibând astfel diferențierea și maturarea osteoclastelor și reducând resorbția osoasă. La pacienții cu osteoporoză, unde resorbția osoasă depășește formarea, ceea ce duce la pierderea osoasă, teriparatida reduce activitatea osteoclastelor prin acest mecanism. Aceasta restabilește echilibrul între resorbție și formare, promovând creșterea osoasă [2,3].
Figura 1 Locurile de acțiune pentru tratamentele de primă linie pentru osteoporoză. Teriparatid, un fragment recombinant al hormonului paratiroidian, stimulează formarea osului prin creșterea activității osteoblastelor și, într-o măsură mai mică, inhibarea recrutării osteoclastelor [4].
Modularea căilor de semnalizare legate de metabolismul osos:
Calea de semnalizare Wnt/β-catenina: Calea de semnalizare Wnt/β-catenina joacă un rol crucial în dezvoltarea osului și menținerea homeostaziei osoase. Teriparatid activează această cale, promovând acumularea intracelulară și translocarea nucleară a β-cateninei. β-catenina nucleară se leagă de factorii de transcripție asociați, inițiind transcrierea genelor legate de formarea osoasă și sporind expresia factorului de transcripție Runx2 specific osteoblastului. Runx2 reglează în continuare diferențierea și funcția osteoblastelor, promovând astfel formarea osului. Activarea acestei căi inhibă, de asemenea, diferențierea osteoblastelor către adipocite, asigurând o diferențiere mai mare a celulelor stem mezenchimale din măduva osoasă față de descendența osteoblastelor, crescând astfel masa osoasă [1,3].
Calea de semnalizare a receptorului PTH/PTHrP: Teriparatid, un analog al hormonului paratiroidian (PTH), își exercită efectele în primul rând prin legarea de receptorul PTH/PTHrP. La legare, Teriparatid activează căile de semnalizare în aval, cum ar fi calea cAMP/PKA și calea PLC/PKC. Activarea acestor căi reglează funcția osteoblastelor și osteoclastelor, promovând formarea osului. Calea cAMP/PKA îmbunătățește expresia genelor legate de osteoblaste prin modularea activității factorului de transcripție, în timp ce calea PLC/PKC influențează reorganizarea citoscheletică și motilitatea celulelor, afectând migrarea și funcția osteoblastelor [2,5].
Care sunt aplicațiile Teriparatid?
Tratamentul osteoporozei
Osteoporoza postmenopauză: Teriparatid este primul agent anabolic sintetic aprobat pentru tratarea femeilor aflate în postmenopauză cu osteoporoză severă. Prin stimularea formării osoase, crește masa osoasă, reducând astfel riscul de fractură. La femeile aflate în postmenopauză, utilizarea zilnică a teriparatidei crește densitatea minerală osoasă, reducând riscul fracturilor vertebrale cu 65% și fracturilor de fragilitate non-vertebrală cu 53% comparativ cu placebo. O meta-analiză a datelor individuale la nivel de pacient a demonstrat o reducere cu 56% a riscului de fractură de șold în comparație cu martorii. În plus, comparativ cu risedronatul, Teriparatid a redus riscul de noi fracturi vertebrale și clinice cu 56% și, respectiv, 52%, la femeile cu osteoporoză severă [3,6,7].
Osteoporoza masculină: este, de asemenea, aprobată pentru tratarea osteoporozei masculine. Quattrocchi E și colab. a demonstrat că la pacienții de sex masculin cu osteoporoză, Teriparatid (injecții zilnice de 20μg și 40μg) a produs creșteri semnificative statistic ale densității minerale osoase a coloanei lombare: 5,9% în grupul de 20μg și 9,0% în grupul de 40μg (ambele P < 0,001). La nivelul colului femural, densitatea osoasă a crescut cu 1,5% în grupul cu 20μg (P = 0,021) și cu 0,9% în grupul cu 40μg (P <0,001) [7].
Osteoporoza asociată cu glucocorticoizi: Teriparatid este, de asemenea, utilizat pentru a trata osteoporoza indusă de glucocorticoizi la pacienții de sex masculin și feminin cu fracturi, ajutând acești pacienți să crească masa osoasă și să reducă pierderea osoasă și riscul de fractură asociat cu utilizarea glucocorticoizilor [8].
Suport pentru vindecarea fracturilor: Pentru pacienții cu fracturi, creșterea tranzitorie a formării osoase la locul fracturii este esențială pentru reparare, un rol pe care îl poate îndeplini teriparatida. A fost studiat atât la modele animale, cât și la pacienți ca un potențial agent pentru a îmbunătăți vindecarea fracturilor. Deși sunt necesare cercetări suplimentare, explorările existente demonstrează potențialul său în promovarea vindecării fracturilor [3].
Regenerarea osoasă alveolară: studiile înrudite indică că Teriparatid poate fi aplicabil pentru regenerarea osului alveolar în condiții precum necroza maxilarului, parodontita cronică, osteointegrarea implantului dentar și mișcarea ortodontică a dinților, unde îmbunătățește formarea osului alveolar. Cu toate acestea, sunt necesare studii clinice umane suplimentare pentru a valida aplicarea și efectele adverse asupra diferitelor boli osoase orale [9].
Osteoporoză asociată sarcinii și alăptării: La pacienții cu osteoporoză asociată sarcinii și alăptării (PLO), tratamentul cu Teriparatid (20 μg/zi) combinat cu calciu și vitamina D a dus la creșteri semnificativ mai mari ale densității minerale osoase a coloanei lombare la 12 și 24 de luni, comparativ cu calciul și vitamina D singure. La 12 luni, creșterea medie a densității minerale osoase a coloanei lombare a fost de 20,9 ± 11,9% în grupul cu teriparatidă față de 6,2 ± 4,8% în grupul de control (P < 0,001). La 24 de luni, creșterea medie a densității minerale osoase a coloanei lombare a fost de 32,9 ± 13,4% la 7 pacienți tratați cu Teriparatid și de 12,2 ± 4,2% la 6 pacienți martor (P = 0,001). Nu au apărut noi fracturi clinice în timpul tratamentului [10].
Aplicații speciale: Teriparatid a fost raportat în studii de caz pentru tulburări osoase specifice, cum ar fi osteodistrofia asociată hipoparatiroidismului (ABD) cu hipercalcemie. O femeie în vârstă de 51 de ani dependentă de dializă a dezvoltat hipercalcemie post-paratiroidectomie, confirmată prin biopsie osoasă ca ABD. După 12 luni de tratament cu Teriparatid, nivelurile de calciu seric s-au normalizat, reprezentând primul caz documentat de hipercalcemie asociată cu ABD care rezolvă Teriparatid [11].
Concluzie
Teriparatid este eficient pentru osteoporoza severă cu risc ridicat de fractură. Este indicat pacienților cu antecedente de fracturi osteoporotice multiple, densitate minerală osoasă extrem de scăzută și răspuns limitat la tratamentele convenționale pentru osteoporoză.
Despre Autor
Materialele menționate mai sus sunt toate cercetate, editate și compilate de Cocer Peptides.
Jurnal Științific Autor
Susan V. Bukata este cercetător la Universitatea din Rochester, Școala de Medicină și Stomatologie, specializată în ortopedie și boli musculo-scheletice. Ea a fost co-autor a numeroase publicații care se concentrează pe biologia oaselor, vindecarea fracturilor și aplicațiile clinice ale agenților anabolizanți precum teriparatida în practica ortopedică. Munca ei a contribuit la înțelegerea strategiilor terapeutice pentru îmbunătățirea reparării și regenerării osoase. Susan V. Bukata este enumerată în referința citației [1].
