Teriparatid 750 mcg

▎ Teriparatidná štruktúra

▎ Teriparatidný výskum

Aká je definícia Teriparatidu?

Teriparatid je analóg rekombinantného ľudského parathormónu (PTH) zložený z prvých 34 aminokyselín ľudského parathormónu. Reguluje metabolizmus kostí napodobňovaním fyziologických účinkov endogénneho parathormónu. Teriparatid je prvé syntetické anabolické liečivo schválené pre ťažkú ​​osteoporózu. Jeho štruktúra vykazuje vysokú homológiu s endogénnym PTH, čo umožňuje aktiváciu receptora PTH na moduláciu metabolickej aktivity osteoklastov.

Aký je mechanizmus účinku lieku Teriparatid?

Účinky na osteoblasty:

Podporuje proliferáciu osteoblastov: Teriparatid stimuluje proliferáciu prekurzorových buniek osteoblastov, čím zvyšuje počet osteoblastov. V štúdiách na zvieratách intermitentné podávanie teriparatidu významne urýchlilo proliferáciu mezenchymálnych kmeňových buniek schopných diferenciácie na osteoblasty v kostnej dreni. To umožnilo viacerým bunkám diferencovať sa na zrelé osteoblasty, čo poskytuje dostatočnú bunkovú zásobu pre tvorbu kostí. Experimenty s bunkovou kultúrou in vitro ukázali, že miera delenia prekurzorových buniek osteoblastov v skupine liečenej Teriparatidom bola významne vyššia ako v kontrolnej skupine, čo naznačuje, že Teriparatid priamo podporuje proliferáciu prekurzorových buniek osteoblastov ^[1,2]..

Zvýšená aktivita osteoblastov: Teriparatid nielen zvyšuje počet osteoblastov, ale tiež zvyšuje ich aktivitu. Zvyšuje reguláciu expresie génov spojených so syntézou kostnej matrice v osteoblastoch, ako sú tie, ktoré kódujú kolagén typu I a osteokalcín, ktoré vykazujú výrazne zvýšené hladiny expresie. Kolagén typu I, primárna organická zložka kostnej matrice, prispieva k vytvoreniu pevnejšej matrice prostredníctvom zvýšenej syntézy. Osteokalcín hrá kľúčovú úlohu pri mineralizácii kostí tým, že podporuje ukladanie iónov vápnika v matrici, čím zvyšuje mineralizáciu kostí. Prostredníctvom týchto mechanizmov osteoblasty efektívnejšie syntetizujú a vylučujú kostnú matricu, čo uľahčuje tvorbu novej kosti ^[2,3].

Inhibícia apoptózy osteocytov: Za normálnych fyziologických podmienok prechádzajú osteocyty apoptózou po dokončení špecifických úloh tvorby kosti. Teriparatid potláča tento apoptotický proces, čím predlžuje životnosť osteocytov. Teriparatid aktivuje relevantné bunkové signálne dráhy, ako je dráha PI3K/Akt. Po aktivácii táto dráha potláča expresiu proteínov súvisiacich s apoptózou, čo umožňuje osteoblastom udržiavať ich kostotvorné funkcie a udržiavať kontinuitu a stabilitu tvorby kosti ^[1,3]..

Účinky na osteoklasty: Účinky Teriparatidu na osteoklasty sú komplexné. Pri prerušovanom dávkovaní nepriamymi mechanizmami ovplyvňuje osteoklasty. Podporuje osteoblastovú sekréciu osteoprotegerínu (OPG), cytokínu, ktorý sa kompetitívne viaže na receptorový aktivátor ligandu jadrového faktora κB (RANKL). RANKL je kľúčovým regulátorom diferenciácie a aktivácie osteoklastov. Keď sa OPG viaže na RANKL, RANKL sa nemôže viazať na RANK receptor na povrchu prekurzorových buniek osteoklastov, čím sa inhibuje diferenciácia a dozrievanie osteoklastov a znižuje sa kostná resorpcia. U pacientov s osteoporózou, kde kostná resorpcia prevyšuje tvorbu vedúcu k strate kostnej hmoty, teriparatid týmto mechanizmom znižuje aktivitu osteoklastov. Tým sa obnovuje rovnováha medzi resorpciou a tvorbou, čím sa podporuje rast kostí ^[2,3].

Obrázok 1 Miesta účinku pri liečbe osteoporózy prvej línie. Teriparatid, rekombinantný fragment parathormónu, stimuluje tvorbu kostí zvýšením aktivity osteoblastov a v menšej miere inhibíciou získavania osteoklastov ^[4]..

Modulácia signálnych dráh súvisiacich s kostným metabolizmom:

Signálna dráha Wnt/β-katenínu: Signálna dráha Wnt/β-katenínu hrá kľúčovú úlohu vo vývoji kostí a udržiavaní homeostázy kostí. Teriparatid aktivuje túto dráhu, podporuje intracelulárnu akumuláciu a jadrovú translokáciu β-katenínu. Jadrový β-katenín sa viaže na súvisiace transkripčné faktory, iniciuje transkripciu génov súvisiacich s tvorbou kostí a zvyšuje expresiu transkripčného faktora Runx2 špecifického pre osteoblasty. Runx2 ďalej reguluje diferenciáciu a funkciu osteoblastov, čím podporuje tvorbu kostí. Aktivácia tejto dráhy tiež inhibuje diferenciáciu osteoblastov smerom k adipocytom, čím zabezpečuje väčšiu diferenciáciu mezenchymálnych kmeňových buniek kostnej drene smerom k línii osteoblastov, čím sa zvyšuje kostná hmota ^[1,3]..

Signálna dráha receptora PTH/PTHrP: Teriparatid, analóg parathormónu (PTH), primárne uplatňuje svoje účinky väzbou na receptor PTH/PTHrP. Po naviazaní Teriparatid aktivuje downstream signálne dráhy, ako je dráha cAMP/PKA a dráha PLC/PKC. Aktivácia týchto dráh reguluje funkciu osteoblastov a osteoklastov, čím podporuje tvorbu kostí. Dráha cAMP/PKA zvyšuje expresiu génov súvisiacich s osteoblastmi moduláciou aktivity transkripčného faktora, zatiaľ čo dráha PLC/PKC ovplyvňuje reorganizáciu cytoskeletu a motilitu buniek, čo ovplyvňuje migráciu a funkciu osteoblastov ^[2,5]..

Aké sú aplikácie Teriparatidu?

Liečba osteoporózy

Postmenopauzálna osteoporóza: Teriparatid je prvé syntetické anabolické činidlo schválené na liečbu postmenopauzálnych žien s ťažkou osteoporózou. Stimuláciou tvorby kostí zvyšuje kostnú hmotu, čím znižuje riziko zlomenín. U žien po menopauze denné užívanie teriparatidu zvyšuje minerálnu hustotu kostí, čím sa v porovnaní s placebom znižuje riziko zlomenín stavcov o 65 % a zlomenín nevertebrálnej krehkosti o 53 %. Metaanalýza údajov na úrovni jednotlivých pacientov preukázala 56 % zníženie rizika zlomeniny bedra v porovnaní s kontrolami. Okrem toho, v porovnaní s risedronátom, Teriparatid znížil riziko nových vertebrálnych a klinických zlomenín o 56 % a 52 % u žien s ťažkou osteoporózou ^[3,6,7]..

Mužská osteoporóza: Je schválený aj na liečbu mužskej osteoporózy. Quattrocchi E a kol. preukázali, že u mužských pacientov s osteoporózou Teriparatid (20 μg a 40 μg denne injekcie) vyvolal štatisticky významné zvýšenie kostnej minerálnej denzity bedrovej chrbtice: 5,9 % v skupine 20 μg a 9,0 % v skupine 40 μg (obe P < 0,001). V krčku stehennej kosti sa hustota kostí zvýšila o 1,5 % v skupine s 20 μg (P = 0,021) a o 0,9 % v skupine so 40 μg (P < 0,001) ^[7].

Osteoporóza spojená s glukokortikoidmi: Teriparatid sa tiež používa na liečbu osteoporózy vyvolanej glukokortikoidmi u mužov a žien so zlomeninami, pričom týmto pacientom pomáha zvyšovať kostnú hmotu a znižovať stratu kostnej hmoty a riziko zlomenín spojené s užívaním glukokortikoidov ^[8]..

Podpora hojenia zlomeniny: Pre pacientov so zlomeninami je prechodné zvýšenie tvorby kosti v mieste zlomeniny rozhodujúce pre hojenie, čo môže plniť teriparatid. Bol študovaný na zvieracích modeloch aj na pacientoch ako potenciálny prostriedok na zlepšenie hojenia zlomenín. Zatiaľ čo je potrebný ďalší výskum, existujúce výskumy demonštrujú jeho potenciál pri podpore hojenia zlomenín ^[3].

Regenerácia alveolárnej kosti: Súvisiace štúdie naznačujú, že Teriparatid môže byť použiteľný na regeneráciu alveolárnej kosti pri stavoch, ako je nekróza čeľustnej kosti, chronická periodontitída, osseointegrácia zubného implantátu a ortodontický pohyb zubov, kde zvyšuje tvorbu alveolárnej kosti. Sú však potrebné ďalšie klinické štúdie na ľuďoch, aby sa potvrdila jeho aplikácia a nepriaznivé účinky na rôzne ochorenia kostí ústnej dutiny ^[9]..

Osteoporóza súvisiaca s graviditou a laktáciou: U pacientok s osteoporózou súvisiacou s tehotenstvom a laktáciou (PLO) viedla liečba Teriparatidom (20 μg/deň) v kombinácii s vápnikom a vitamínom D k výrazne väčšiemu zvýšeniu hustoty minerálov v driekovej chrbtici po 12 a 24 mesiacoch v porovnaní so samotným vápnikom a vitamínom D. Po 12 mesiacoch bolo priemerné zvýšenie kostnej denzity lumbálnej chrbtice 20,9 ± 11,9 % v skupine s teriparatidom oproti 6,2 ± 4,8 % v kontrolnej skupine (P < 0,001). Po 24 mesiacoch bol priemerný nárast minerálnej denzity lumbálnej chrbtice 32,9 ± 13,4 % u 7 pacientov liečených Teriparatidom a 12,2 ± 4,2 % u 6 kontrolných pacientov (P = 0,001). Počas liečby sa nevyskytli žiadne nové klinické zlomeniny ^[10].

Špeciálne aplikácie: Teriparatid bol hlásený v prípadových štúdiách špecifických porúch kostí, ako je osteodystrofia spojená s hypoparatyreoidizmom (ABD) s hyperkalcémiou. U 51-ročnej ženy závislej od dialýzy sa po paratyreoidektómii rozvinula hyperkalcémia, potvrdená kostnou biopsiou ako ABD. Po 12 mesiacoch liečby Teriparatidom sa hladiny vápnika v sére normalizovali, čo predstavuje prvý zdokumentovaný prípad hyperkalcémie súvisiacej s ABD ^[11]..

Záver

Teriparatid je účinný pri ťažkej osteoporóze s vysokým rizikom zlomenín. Je indikovaný pacientom s anamnézou viacerých osteoporotických zlomenín, extrémne nízkou hustotou kostných minerálov a obmedzenou odpoveďou na konvenčnú liečbu osteoporózy.

O autorovi

Všetky vyššie uvedené materiály sú preskúmané, upravené a zostavené spoločnosťou Cocer Peptides.

Autor vedeckého časopisu

Susan V. Bukata je výskumníčka na Fakulte medicíny a zubného lekárstva University of Rochester, ktorá sa špecializuje na ortopédiu a choroby pohybového ústrojenstva. Je spoluautorkou mnohých publikácií zameraných na biológiu kostí, hojenie zlomenín a klinické aplikácie anabolických látok, ako je teriparatid, v ortopedickej praxi. Jej práca prispela k pochopeniu terapeutických stratégií na zlepšenie opravy a regenerácie kostí. Susan V. Bukata je uvedená v citácii [1].

▎ Relevantné citácie

[1] Bukata SV, Puzas JE. Ortopedické použitie teriparatidu. Aktuálne správy o osteoporóze 2010; 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3.

[2] Hasegawa T, Miyamoto Y, Yamamoto T, Amizuka N. [Anabolický účinok teriparatidu na pacientov s osteoporózou]. Nihon Yakurigaku Zasshi 2019; 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16.

[3] Marin F, Ma YL. Osteoporotické zlomeniny a systémové poruchy skeletu: mechanizmus, hodnotenie a liečba. In: Takahashi HE, Burr DB, Yamamoto N, eds. Teriparatid. Singapur: Springer Singapore; 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22.

[4] Hanley D, Adachi J, Bell A, Brown V. Denosumab: Mechanizmus účinku a klinické výsledky. International Journal of Clinical Practice 2012; 66.DOI: 10.1111/ijcp.12022.

[5] Kim S. Mechanizmus a účinnosť parathormónu pri osteoporóze. Journal of the Korean Medical Association 2022; 65: 361-365.DOI: 10.5124/jkma.2022.65.6.361.

[6] Stroup JS, Kane MP, Abu-Baker A. Teriparatid v liečbe osteoporózy. American Journal of Health-System Pharmacy : Ajhp : Úradný vestník Americkej spoločnosti lekárnikov zdravotného systému 2008; 65 6: 532-539. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:207290777.

[7] Quattrocchi E, Kourlas H. Teriparatid: prehľad. Clinical Therapeutics 2004; 26 6: 841-854. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673.

[8] Minisola S, Cipriani C, Grotta GD a kol. Aktualizácia o bezpečnosti a účinnosti teriparatidu pri liečbe osteoporózy. Terapeutické pokroky pri ochoreniach pohybového ústrojenstva 2019; DOI: 10.1177/1759720X19877994.

[9] Agnihotri R, Gaur S. Applications of Teriparatid for Alveolar Bone Regeneration: A Systematic Review. Journal of International Society of Preventive and Community Dentistry 2021; 11(6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21.

[10] Lampropoulou-Adamidou K, Trovas G, Triantafyllopoulos IK a kol. Teriparatidová liečba u pacientov s osteoporózou spojenou s tehotenstvom a laktáciou. Calcified Tissue International 2021; 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y.

[11] Peugh J, Khalil A, Chan MR, Hansen KE. Teriparatidná liečba hyperkalcémie spojenej s adynamickým ochorením kostí. Jbmr Plus 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176.

VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.  

Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.