|
1 комплет (10 бочица)
| Количина: | |
|---|---|
▎ Терипаратидна структура
Извор: ПубЦхем |
Секвенца: СВСЕИКЛМХНЛГКХЛНСМЕРВЕВЛРККЛКДВХНФ Молекуларна формула: Ц 181Х 291Н 55О 51С2 Молекулска тежина: 4118 г/мол ЦАС број: 52232-67-4 ПубЦхем ЦИД: 16133850 Синоними: Терипаратида; Терипаратидум; 1-34-ПТХ код људи |
▎ Терипаратид Ресеарцх
Која је дефиниција Терипаратида?
Терипаратид је аналог рекомбинантног хуманог паратироидног хормона (ПТХ) који се састоји од прве 34 аминокиселине хуманог паратироидног хормона. Регулише метаболизам костију опонашајући физиолошка дејства ендогеног паратироидног хормона. Терипаратид је први синтетички анаболички лек одобрен за тешку остеопорозу. Његова структура показује високу хомологију са ендогеним ПТХ, омогућавајући активацију ПТХ рецептора за модулацију метаболичке активности остеокласта.
Који је механизам деловања Терипаратида?
Ефекти на остеобласте:
Промовише пролиферацију остеобласта: Терипаратид стимулише пролиферацију ћелија прекурсора остеобласта, повећавајући број остеобласта. У студијама на животињама, интермитентна примена терипаратида значајно је убрзала пролиферацију мезенхималних матичних ћелија способних да се диференцирају у остеобласте у коштаној сржи. Ово је омогућило да се више ћелија диференцира у зреле остеобласте, обезбеђујући довољно ћелијске залихе за формирање костију. Експерименти са ћелијском културом ин витро су показали да је стопа деобе ћелија прекурсора остеобласта у групи која је третирана Терипаратидом била значајно већа него у контролној групи, што указује да Терипаратид директно промовише пролиферацију ћелија прекурсора остеобласта [1,2].
Побољшана активност остеобласта: Терипаратид не само да повећава број остеобласта већ и подиже њихову активност. Он појачава експресију гена повезаних са синтезом коштаног матрикса у остеобластима, као што су они који кодирају колаген типа И и остеокалцин, који показују значајно повећан ниво експресије. Колаген типа И, примарна органска компонента коштаног матрикса, доприноси формирању робуснијег оквира матрикса кроз повећану синтезу. Остеокалцин игра кључну улогу у минерализацији костију промовишући таложење јона калцијума унутар матрикса, чиме се побољшава минерализација костију. Преко ових механизама, остеобласти ефикасније синтетишу и луче коштани матрикс, олакшавајући формирање нове кости [2,3].
Инхибиција апоптозе остеоцита: У нормалним физиолошким условима, остеоцити се подвргавају апоптози након што заврше специфичне задатке формирања костију. Терипаратид потискује овај апоптотички процес, продужавајући животни век остеоцита. Терипаратид активира релевантне ћелијске сигналне путеве, као што је ПИ3К/Акт пут. Након активације, овај пут потискује експресију протеина повезаних са апоптозом, омогућавајући остеобластима да одрже своје функције формирања кости и одржавају континуитет и стабилност формирања кости [1,3].
Ефекти на остеокласте: Ефекти Терипаратида на остеокласте су сложени. Током повременог дозирања, утиче на остеокласте преко индиректних механизама. Промовише секрецију остеобласта остеопротегерина (ОПГ), цитокина који се компетитивно везује за активатор рецептора лиганда нуклеарног фактора κБ (РАНКЛ). РАНКЛ је кључни регулатор диференцијације и активације остеокласта. Када се ОПГ веже за РАНКЛ, РАНКЛ се не може везати за РАНК рецептор на површини прекурсорских ћелија остеокласта, чиме се инхибира диференцијација и сазревање остеокласта и смањује ресорпција кости. Код пацијената са остеопорозом, где ресорпција кости премашује формирање што доводи до губитка кости, терипаратид смањује активност остеокласта кроз овај механизам. Ово враћа равнотежу између ресорпције и формирања, промовишући добијање кости [2,3].
Слика 1 Места деловања за лечење остеопорозе прве линије. Терипаратид, рекомбинантни фрагмент паратироидног хормона, стимулише формирање кости повећањем активности остеобласта и, у мањој мери, инхибирајући регрутацију остеокласта [4].
Модулација сигналних путева везаних за метаболизам костију:
Внт/β-катенин сигнални пут: Внт/β-катенин сигнални пут игра кључну улогу у развоју костију и одржавању хомеостазе костију. Терипаратид активира овај пут, промовишући интрацелуларну акумулацију и нуклеарну транслокацију β-катенина. Нуклеарни β-катенин се везује за повезане транскрипционе факторе, иницирајући транскрипцију гена повезаних са формирањем костију и појачавајући експресију фактора транскрипције Рунк2 специфичног за остеобласт. Рунк2 даље регулише диференцијацију и функцију остеобласта, чиме се промовише формирање костију. Активација овог пута такође инхибира диференцијацију остеобласта према адипоцитима, обезбеђујући већу диференцијацију мезенхималних матичних ћелија коштане сржи према линији остеобласта, чиме се повећава коштана маса [1,3].
Сигнални пут ПТХ/ПТХрП рецептора: Терипаратид, аналог паратироидног хормона (ПТХ), првенствено испољава своје ефекте везивањем за ПТХ/ПТХрП рецептор. Након везивања, Терипаратид активира низводне сигналне путеве као што су цАМП/ПКА пут и ПЛЦ/ПКЦ пут. Активација ових путева регулише функцију остеобласта и остеокласта, промовишући формирање костију. цАМП/ПКА пут побољшава експресију гена повезаних са остеобластом модулацијом активности фактора транскрипције, док ПЛЦ/ПКЦ пут утиче на реорганизацију цитоскелета и покретљивост ћелија, утичући на миграцију и функцију остеобласта [2,5].
Које су примене Терипаратида?
Лечење остеопорозе
Остеопороза у постменопаузи: Терипаратид је први синтетички анаболички агенс одобрен за лечење жена у постменопаузи са тешком остеопорозом. Стимулишући формирање костију, повећава коштану масу, чиме се смањује ризик од прелома. Код жена у постменопаузи, свакодневна употреба терипаратида повећава минералну густину костију, смањујући ризик од прелома пршљенова за 65% и фрактура не-пршљенова за 53% у поређењу са плацебом. Мета-анализа података на нивоу појединачних пацијената показала је смањење ризика од прелома кука за 56% у поређењу са контролном скупином. Штавише, у поређењу са риседронатом, Терипаратид је смањио ризик од нових вертебралних и клиничких прелома за 56% и 52%, респективно, код жена са тешком остеопорозом [3,6,7].
Остеопороза код мушкараца: Такође је одобрен за лечење мушке остеопорозе. Куаттроццхи Е ет ал. показало је да код пацијената са остеопорозом код мушкараца, Терипаратид (20μг и 40μг дневне ињекције) доводи до статистички значајног повећања минералне густине костију лумбалне кичме: 5,9% у групи од 20μг и 9,0% у групи од 40μг (оба П < 0,001). На врату бутне кости, густина костију повећана је за 1,5% у групи од 20 μг (П = 0,021) и за 0,9% у групи од 40 μг (П < 0,001) [7].
Остеопороза повезана са глукокортикоидима: Терипаратид се такође користи за лечење остеопорозе изазване глукокортикоидима код мушких и женских пацијената са преломима, помажући овим пацијентима да повећају коштану масу и смање губитак кости и ризик од прелома повезан са употребом глукокортикоида [8].
Подршка зарастању прелома: За пацијенте са преломима, пролазно повећање формирања кости на месту прелома је критично за поправку, улогу коју терипаратид може да има. Проучаван је и на животињским моделима и на пацијентима као потенцијални агенс за побољшање зарастања прелома. Док су потребна даља истраживања, постојећа истраживања показују њен потенцијал у промовисању зарастања прелома [3].
Регенерација алвеоларне кости: Повезане студије показују да Терипаратид може бити применљив за регенерацију алвеоларне кости у стањима као што су некроза вилице, хронични пародонтитис, остеоинтеграција зубних имплантата и ортодонтско померање зуба, где побољшава формирање алвеоларне кости. Међутим, потребна су даља клиничка испитивања на људима да би се потврдила његова примена и штетни ефекти на различите болести оралних костију [9].
Остеопороза повезана са трудноћом и дојењем: Код пацијената са остеопорозом повезаном са трудноћом и лактацијом (ПЛО), третман Терипаратидом (20 μг/дан) у комбинацији са калцијумом и витамином Д је резултирао значајно већим повећањем минералне густине костију лумбалног дела кичме за 12 и 24 месеца у поређењу са само калцијумом и витамином Д. После 12 месеци, просечно повећање минералне густине костију лумбалне кичме било је 20,9 ± 11,9% у групи која је примала терипаратид у односу на 6,2 ± 4,8% у контролној групи (П < 0,001). После 24 месеца, просечно повећање минералне густине костију лумбалне кичме било је 32,9 ± 13,4% код 7 пацијената лечених Терипаратидом и 12,2 ± 4,2% код 6 контролних пацијената (П = 0,001). Током лечења није дошло до нових клиничких прелома [10].
Посебне примене: Терипаратид је забележен у студијама случајева за специфичне поремећаје костију, као што је остеодистрофија повезана са хипопаратироидизмом (АБД) са хиперкалцемијом. 51-годишња жена зависна од дијализе развила је хиперкалцемију након паратироидектомије, што је потврђено биопсијом кости као АБД. После 12 месеци лечења Терипаратидом, нивои калцијума у серуму су се нормализовали, што представља први документовани случај да Терипаратид решава хиперкалцемију повезану са АБД [11].
Закључак
Терипаратид је ефикасан за тешку остеопорозу са високим ризиком од прелома. Индикован је за пацијенте са историјом вишеструких остеопоротских прелома, изузетно ниском минералном густином костију и ограниченим одговором на конвенционалне третмане остеопорозе.
Абоут Тхе Аутхор
Све горе поменуте материјале је истраживао, уређивао и састављао Цоцер Пептидес.
Аутор научног часописа
Сузан В. Буката је истраживач на Медицинском и стоматолошком факултету Универзитета у Рочестеру, специјализована за ортопедију и мускулоскелетне болести. Коаутор је бројних публикација које се фокусирају на биологију костију, зарастање прелома и клиничку примену анаболичких агенаса као што је терипаратид у ортопедској пракси. Њен рад је допринео разумевању терапијских стратегија за побољшање поправке и регенерације костију. Сусан В. Буката је наведена у цитирању [1].
