تيريباراتيد 750 ميكروجرام

▎ الثلاثي الهيكل

▎ تيريباراتيد بحث

ما هو تعريف تيريباراتيد؟

Teriparatid هو نظير هرمون الغدة الدرقية البشري (PTH) المؤتلف ويتكون من أول 34 حمضًا أمينيًا من هرمون الغدة الدرقية البشري. ينظم عملية التمثيل الغذائي للعظام عن طريق محاكاة الإجراءات الفسيولوجية لهرمون الغدة الدرقية الذاتية. Teriparatid هو أول دواء ابتنائي اصطناعي تمت الموافقة عليه لعلاج هشاشة العظام الشديدة. يُظهر هيكلها تماثلًا عاليًا مع هرمون PTH الداخلي، مما يتيح تنشيط مستقبل PTH لتعديل النشاط الأيضي للناقضات العظمية.

ما هي آلية عمل دواء تيريباراتيد؟

التأثيرات على الخلايا العظمية:

يعزز تكاثر الخلايا العظمية: يحفز Teriparatid تكاثر الخلايا الأولية للخلايا العظمية، مما يزيد من أعداد الخلايا العظمية. في الدراسات التي أجريت على الحيوانات، أدى التناول المتقطع للتيريباراتيد إلى تسريع تكاثر الخلايا الجذعية الوسيطة القادرة على التمايز إلى خلايا عظمية في نخاع العظم. وقد مكّن هذا المزيد من الخلايا من التمايز إلى خلايا عظمية ناضجة، مما يوفر إمدادات خلوية وافرة لتكوين العظام. أظهرت تجارب زراعة الخلايا في المختبر أن معدل انقسام الخلايا الأولية للخلايا العظمية في المجموعة المعالجة بـ Teriparatid كان أعلى بكثير منه في المجموعة الضابطة، مما يشير إلى أن Teriparatid يعزز بشكل مباشر تكاثر الخلايا الأولية للخلايا العظمية ^[1،2].

تعزيز نشاط بانيات العظم: لا يزيد Teriparatid من أعداد بانيات العظم فحسب، بل يزيد من نشاطها أيضًا. إنه ينظم التعبير عن الجينات المرتبطة بتخليق مصفوفة العظام في الخلايا العظمية، مثل تلك التي تشفر الكولاجين من النوع الأول والأوستيوكالسين، والتي تظهر مستويات تعبير متزايدة بشكل ملحوظ. يساهم النوع الأول من الكولاجين، وهو المكون العضوي الأساسي لمصفوفة العظام، في تكوين إطار مصفوفة أكثر قوة من خلال زيادة التوليف. يلعب الأوستيوكالسين دورًا حاسمًا في تمعدن العظام من خلال تعزيز ترسب أيونات الكالسيوم داخل المصفوفة، وبالتالي تعزيز تمعدن العظام. من خلال هذه الآليات، تقوم الخلايا العظمية بتصنيع وإفراز مصفوفة العظام بشكل أكثر كفاءة، مما يسهل تكوين العظام الجديدة ^[2،3].

تثبيط موت الخلايا العظمية: في ظل الظروف الفسيولوجية الطبيعية، تخضع الخلايا العظمية لموت الخلايا المبرمج بعد الانتهاء من مهام تكوين العظام المحددة. يقوم Teriparatid بقمع عملية موت الخلايا المبرمج، مما يطيل عمر الخلايا العظمية. يقوم Teriparatid بتنشيط مسارات الإشارات الخلوية ذات الصلة، مثل مسار PI3K/Akt. عند التنشيط، يثبط هذا المسار التعبير عن البروتينات المرتبطة بموت الخلايا المبرمج، مما يمكّن الخلايا العظمية من الحفاظ على وظائف تكوين العظام والحفاظ على استمرارية واستقرار تكوين العظام ^[1،3].

التأثيرات على الخلايا الآكلة: تأثيرات Teriparatid على الخلايا الآكلة العظمية معقدة. أثناء الجرعات المتقطعة، فإنه يؤثر على الخلايا الآكلة من خلال آليات غير مباشرة. إنه يعزز إفراز الخلايا العظمية للعظم العظمي (OPG)، وهو السيتوكين الذي يرتبط بشكل تنافسي بمنشط مستقبل العامل النووي κB ligand (RANKL). RANKL هو منظم رئيسي للتمايز والتنشيط العظمي. عندما يرتبط OPG بـ RANKL، لا يمكن لـ RANKL الارتباط بمستقبل RANK الموجود على سطح الخلايا السليفة العظمية، وبالتالي تثبيط تمايز ونضج العظم، ويقلل ارتشاف العظم. في مرضى هشاشة العظام، حيث يتجاوز ارتشاف العظم تكوينه مما يؤدي إلى فقدان العظام، يقلل تيريباراتيد من نشاط ناقضات العظم من خلال هذه الآلية. وهذا يعيد التوازن بين الارتشاف والتكوين، مما يعزز نمو العظام ^[2،3].

الشكل 1: مواقع العمل لعلاجات هشاشة العظام في الخط الأول. Teriparatid، جزء مؤتلف من هرمون الغدة الدرقية، يحفز تكوين العظام عن طريق زيادة نشاط الخلايا العظمية، وبدرجة أقل، تثبيط تجنيد الخلايا العظمية ^[4].

تعديل مسارات الإشارات المتعلقة باستقلاب العظام:

مسار إشارات Wnt/β-Catenin: يلعب مسار إشارات Wnt/β-Catenin دورًا حاسمًا في نمو العظام والحفاظ على توازن العظام. يقوم Teriparatid بتنشيط هذا المسار، مما يعزز التراكم داخل الخلايا والانتقال النووي لـ β-catenin. يرتبط الكاتينين النووي بعوامل النسخ المرتبطة، مما يؤدي إلى بدء نسخ الجينات المرتبطة بتكوين العظام وتعزيز التعبير عن عامل النسخ الخاص بالأورام العظمية Runx2. ينظم Runx2 أيضًا تمايز ووظيفة الخلايا العظمية، وبالتالي يعزز تكوين العظام. يؤدي تنشيط هذا المسار أيضًا إلى منع تمايز الخلايا العظمية تجاه الخلايا الشحمية، مما يضمن تمايزًا أكبر للخلايا الجذعية الوسيطة لنخاع العظم تجاه سلالة الخلايا العظمية، وبالتالي زيادة كتلة العظام ^[1،3].

مسار إشارات مستقبل PTH/PTHrP: Teriparatid، وهو نظير لهرمون الغدة الدرقية (PTH)، يمارس تأثيراته في المقام الأول عن طريق الارتباط بمستقبل PTH/PTHrP. عند الارتباط، يقوم Teriparatid بتنشيط مسارات الإشارات النهائية مثل مسار cAMP/PKA ومسار PLC/PKC. يؤدي تنشيط هذه المسارات إلى تنظيم وظيفة الخلايا العظمية والناقضة للعظم، مما يعزز تكوين العظام. يعزز مسار cAMP/PKA التعبير عن الجينات المرتبطة بانيات العظم عن طريق تعديل نشاط عامل النسخ، بينما يؤثر مسار PLC/PKC على إعادة تنظيم الهيكل الخلوي وحركية الخلية، مما يؤثر على هجرة بانيات العظم ووظيفتها ^[2،5].

ما هي استخدامات تيريباراتيد؟

علاج هشاشة العظام

هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث: Teriparatid هو أول عامل ابتنائي اصطناعي معتمد لعلاج النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بهشاشة العظام الشديدة. من خلال تحفيز تكوين العظام، فهو يزيد من كتلة العظام، وبالتالي يقلل من خطر الإصابة بالكسور. في النساء بعد انقطاع الطمث، يؤدي استخدام تيريباراتيد يوميًا إلى زيادة كثافة المعادن في العظام، مما يقلل من خطر كسور العمود الفقري بنسبة 65٪ وكسور الهشاشة غير الفقرية بنسبة 53٪ مقارنةً بالعلاج الوهمي. أظهر التحليل التلوي للبيانات الفردية على مستوى المريض انخفاضًا بنسبة 56% في خطر الإصابة بكسور الورك مقارنةً بالضوابط. علاوة على ذلك، بالمقارنة مع ريسدرونات، قلل Teriparatid من خطر حدوث كسور فقرية وكسور سريرية جديدة بنسبة 56% و52%، على التوالي، لدى النساء المصابات بهشاشة العظام الشديدة ^[3،6،7].

هشاشة العظام عند الرجال: تمت الموافقة عليه أيضًا لعلاج هشاشة العظام عند الرجال. كواتروتشي وآخرون. أظهر أنه في مرضى هشاشة العظام الذكور، أنتج عقار Teriparatid (حقن يومية 20 ميكروجرام و40 ميكروجرام) زيادات ذات دلالة إحصائية في كثافة المعادن في عظام العمود الفقري القطني: 5.9% في مجموعة 20 ميكروجرام و9.0% في مجموعة 40 ميكروجرام (كلاهما P <0.001). في عنق الفخذ، زادت كثافة العظام بنسبة 1.5% في مجموعة 20 ميكروجرام (P = 0.021) وبنسبة 0.9% في مجموعة 40 ميكروجرام (P <0.001) ^[7].

هشاشة العظام المرتبطة بالجلوكوكورتيكويد: يستخدم تيريباراتيد أيضًا لعلاج هشاشة العظام الناجمة عن الجلوكورتيكويد لدى المرضى من الذكور والإناث الذين يعانون من الكسور، مما يساعد هؤلاء المرضى على زيادة كتلة العظام وتقليل فقدان العظام وخطر الكسر المرتبط باستخدام الجلوكورتيكويد ^[8].

دعم شفاء الكسور: بالنسبة لمرضى الكسور، تعد زيادة تكوين العظام بشكل عابر في موقع الكسر أمرًا بالغ الأهمية للإصلاح، وهو الدور الذي يمكن أن يؤديه تيريباراتيد. تمت دراسته في كل من النماذج الحيوانية والمرضى كعامل محتمل لتعزيز شفاء الكسور. في حين أن هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث، فإن الاستكشافات الحالية تثبت إمكاناتها في تعزيز شفاء الكسور ^[3].

تجديد العظام السنخية: تشير الدراسات ذات الصلة إلى أن تيريباراتيد قد يكون قابلاً للتطبيق لتجديد العظام السنخية في حالات مثل نخر عظم الفك، والتهاب اللثة المزمن، والاندماج العظمي لزراعة الأسنان، وحركة الأسنان التقويمية، حيث يعزز تكوين العظام السنخية. ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من التجارب السريرية البشرية للتحقق من صحة تطبيقه وآثاره الضارة عبر أمراض عظام الفم المختلفة ^[9].

هشاشة العظام المرتبطة بالحمل والرضاعة: في المرضى الذين يعانون من هشاشة العظام المرتبطة بالحمل والرضاعة (PLO)، أدى العلاج باستخدام تريباراتيد (20 ميكروغرام / يوم) مع الكالسيوم وفيتامين د إلى زيادات أكبر بكثير في كثافة المعادن في عظام العمود الفقري القطني عند 12 و 24 شهرًا مقارنة بالكالسيوم وفيتامين د وحدهما. في 12 شهرًا، كان متوسط ​​الزيادة في كثافة المعادن في عظام العمود الفقري القطني 20.9 ± 11.9% في مجموعة تيريباراتيد مقابل 6.2 ± 4.8% في مجموعة التحكم (P <0.001). في 24 شهرًا، كان متوسط ​​الزيادة في كثافة المعادن في عظام العمود الفقري القطني 32.9 ± 13.4% في 7 مرضى عولجوا بـ Teriparatid و12.2 ± 4.2% في 6 مرضى تحكم (P = 0.001). لم تحدث أي كسور سريرية جديدة أثناء العلاج ^[10].

تطبيقات خاصة: تم الإبلاغ عن Teriparatid في دراسات الحالة لاضطرابات عظام معينة، مثل الحثل العظمي المرتبط بقصور جارات الدرق (ABD) مع فرط كالسيوم الدم. أصيبت امرأة تبلغ من العمر 51 عامًا تعتمد على غسيل الكلى بفرط كالسيوم الدم بعد استئصال جارات الدرق، وهو ما أكدته خزعة العظام على أنه ABD. بعد 12 شهرًا من العلاج بـ Teriparatid، عادت مستويات الكالسيوم في الدم إلى طبيعتها، وهو ما يمثل أول حالة موثقة لـ Teriparatid الذي حل فرط كالسيوم الدم المرتبط بـ ABD ^[11].

خاتمة

Teriparatid فعال في علاج هشاشة العظام الشديدة مع ارتفاع خطر الكسر. يوصى به للمرضى الذين لديهم تاريخ من كسور هشاشة العظام المتعددة، وكثافة المعادن في العظام منخفضة للغاية، والاستجابة المحدودة لعلاجات هشاشة العظام التقليدية.

عن المؤلف

تم بحث جميع المواد المذكورة أعلاه وتحريرها وتجميعها بواسطة Cocer Peptides.

مؤلف المجلة العلمية

سوزان بوكاتا هي باحثة في كلية الطب وطب الأسنان بجامعة روتشستر، متخصصة في جراحة العظام وأمراض العضلات والعظام. وقد شاركت في تأليف العديد من المنشورات التي تركز على بيولوجيا العظام، وشفاء الكسور، والتطبيقات السريرية للعوامل الابتنائية مثل تيريباراتيد في ممارسة جراحة العظام. وقد ساهم عملها في فهم الاستراتيجيات العلاجية لتعزيز إصلاح العظام وتجديدها. سوزان ف. بوكاتا مدرجة في مرجع الاقتباس [1].

▎ الاستشهادات ذات الصلة

[1] بوكاتا إس في، بوزاس جي إي. استخدامات العظام للتيريباراتيد. تقارير هشاشة العظام الحالية 2010؛ 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3.

[2] هاسيغاوا تي، مياموتو واي، ياماموتو تي، أميزوكا إن. [التأثير الابتنائي للتريباراتيد لمرضى هشاشة العظام]. نيهون ياكوريجاكو زاشي 2019؛ 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16.

[3] مارين إف، ما ييل. كسور هشاشة العظام واضطرابات الهيكل العظمي الجهازية: الآلية والتقييم والعلاج. في: تاكاهاشي سعادة، بور دي بي، ياماموتو إن، محرران. تيريباراتيد. سنغافورة: سبرينغر سنغافورة؛ 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22.

[4] هانلي د، أداتشي ج، بيل أ، براون ف. دينوسوماب: آلية العمل والنتائج السريرية. المجلة الدولية للممارسة السريرية 2012؛ 66.DOI: 10.1111/ijcp.12022.

[5] كيم س. آلية وفعالية هرمون الغدة الدرقية في هشاشة العظام. مجلة الجمعية الطبية الكورية 2022؛ 65: 361-365.DOI: 10.5124/jkma.2022.65.6.361.

[6] ستروب جي إس، كين إم بي، أبو بكر أ. تيريباراتيد في علاج هشاشة العظام. المجلة الأمريكية لصيدلة النظام الصحي: Ajhp: الجريدة الرسمية للجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي 2008؛ 65 6: 532-539. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:207290777.

[7] كواتروتشي إي، كورلاس إتش. تيريباراتيد: مراجعة. العلاجات السريرية 2004؛ 26 6: 841-854. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673.

[8] مينيسولا إس، سيبرياني سي، جروتا جي دي، وآخرون. تحديث حول سلامة وفعالية تيريباراتيد في علاج هشاشة العظام. التطورات العلاجية في أمراض العضلات والعظام 2019؛DOI: 10.1177/1759720X19877994.

[9] Agnihotri R, Gaur S. تطبيقات Teriparatid لتجديد العظام السنخية: مراجعة منهجية. مجلة الجمعية الدولية لطب الأسنان الوقائي والمجتمعي 2021؛ 11(6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21.

[10] لامبروبولو-أداميدو ك، تروفاس جي، تريانتافيلوبولوس آي كيه، وآخرون. علاج تيريباراتيد للمرضى الذين يعانون من هشاشة العظام المرتبطة بالحمل والرضاعة. الأنسجة المتكلسة الدولية 2021؛ 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y.

[11] بيوج ج، خليل أ، تشان إم آر، هانسن كيه إي. علاج Teriparatid لفرط كالسيوم الدم المرتبط بمرض العظام الديناميكي. جي بي ام ار بلس 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176.

جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.  

المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو علة. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.