Терипаратид 750 мкг

▎ Терипаратидтік құрылым

▎ Терипаратидтерді зерттеу

Терипаратидтің анықтамасы қандай?

Терипаратид - адамның паратироид гормонының алғашқы 34 аминқышқылынан тұратын рекомбинантты адамның паратироид гормонының (PTH) аналогы. Ол эндогендік паратироид гормонының физиологиялық әрекеттерін имитациялау арқылы сүйек метаболизмін реттейді. Терипаратид ауыр остеопорозға рұқсат етілген алғашқы синтетикалық анаболикалық препарат болып табылады. Оның құрылымы остеокласттың метаболикалық белсенділігін модуляциялау үшін PTH рецепторын белсендіруге мүмкіндік беретін эндогендік PTH-мен жоғары гомологияны көрсетеді.

Терипаратидтің әсер ету механизмі қандай?

Остеобласттарға әсері:

Остеобласттардың көбеюіне ықпал етеді: Терипаратид остеобласттың прекурсорлық жасушаларының пролиферациясын ынталандырады, остеобласт санын арттырады. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде терипаратидті мезгіл-мезгіл енгізу сүйек кемігіндегі остеобласттарға дифференциациялануға қабілетті мезенхимальды дің жасушаларының пролиферациясын айтарлықтай жылдамдатқан. Бұл көптеген жасушалардың жетілген остеобласттарға дифференциациялануына мүмкіндік берді, бұл сүйек түзілуі үшін мол жасушалық қамтамасыз етуді қамтамасыз етті. In vitro жасуша культурасы эксперименттері Терипаратидпен өңделген топтағы остеобласт прекурсорлық жасушаларының бөліну жылдамдығы бақылау тобына қарағанда айтарлықтай жоғары екенін көрсетті, бұл Терипаратид остеобласт прекурсорлық жасушаларының пролиферациясына тікелей ықпал ететінін көрсетеді ^[1,2].

Остеобласт белсенділігінің жоғарылауы: Терипаратид остеобласттардың санын көбейтіп қана қоймайды, сонымен қатар олардың белсенділігін арттырады. Ол остеобласттарда сүйек матрицасы синтезімен байланысты гендердің экспрессиясын жоғарылатады, мысалы, I типті коллагенді және остеокальцинді кодтайтындар, олар экспрессия деңгейін айтарлықтай жоғарылатады. I типті коллаген, сүйек матрицасының негізгі органикалық құрамдас бөлігі, синтездің жоғарылауы арқылы берік матрицалық құрылымның қалыптасуына ықпал етеді. Остеокальцин матрица ішінде кальций ионының тұндырылуын ынталандыру арқылы сүйек минерализациясында шешуші рөл атқарады, осылайша сүйек минералдануын арттырады. Осы механизмдер арқылы остеобласттар сүйек матрицасын тиімдірек синтездеп, бөледі, бұл жаңа сүйек түзілуін жеңілдетеді ^[2,3].

Остеоциттер апоптозын тежеу: Қалыпты физиологиялық жағдайларда остеоциттер сүйек түзудің арнайы тапсырмаларын орындағаннан кейін апоптозға ұшырайды. Терипаратид остеоциттердің өмір сүру ұзақтығын ұзарта отырып, осы апоптоздық процесті басады. Терипаратид PI3K/Akt жолы сияқты тиісті жасушалық сигнал беру жолдарын белсендіреді. Белсендірілгеннен кейін бұл жол апоптозбен байланысты белоктардың экспрессиясын басады, остеобласттардың сүйек түзетін функцияларын сақтауға және сүйек түзілуінің үздіксіздігі мен тұрақтылығын сақтауға мүмкіндік береді ^[1,3].

Остеокласттарға әсері: Терипаратидтің остеокласттарға әсері күрделі. Үзіліспен дозалау кезінде ол остеокласттарға жанама механизмдер арқылы әсер етеді. Ол ядролық фактор κB лигандының (RANKL) рецепторлық активаторымен бәсекеге қабілетті байланыстыратын цитокин – остеопротегериннің (OPG) остеобласт секрециясына ықпал етеді. RANKL остеокласт дифференциациясының және активтенуінің негізгі реттеушісі болып табылады. OPG RANKL-мен байланысқан кезде, RANKL остеокласттың прекурсорлық жасушаларының бетіндегі RANK рецепторларымен байланыса алмайды, осылайша остеокласттардың дифференциациясын және жетілуін тежейді және сүйек резорбциясын азайтады. Сүйек резорбциясы түзілуден асып түсетін остеопорозбен ауыратын науқастарда терипаратид осы механизм арқылы остеокластардың белсенділігін төмендетеді. Бұл резорбция мен түзілу арасындағы тепе-теңдікті қалпына келтіреді, сүйектің өсуіне ықпал етеді ^[2,3].

Сурет 1 Бірінші қатардағы остеопорозды емдеуге арналған әсер ету орындары. Терипаратид, паратироид гормонының рекомбинантты фрагменті, остеобласт белсенділігін арттыру арқылы сүйек түзілуін ынталандырады және аз дәрежеде остеокласттардың тартылуын тежейді ^[4].

Сүйек метаболизмімен байланысты сигналдық жолдарды модуляциялау:

Wnt/β-катениннің сигналдық жолы: Wnt/β-катениннің сигнал беру жолы сүйек дамуы мен сүйек гомеостазын қолдауда шешуші рөл атқарады. Терипаратид бұл жолды белсендіреді, β-катениннің жасушаішілік жинақталуына және ядролық транслокациясына ықпал етеді. Ядролық β-катенин ілеспе транскрипция факторларымен байланысады, сүйек түзілуіне байланысты гендердің транскрипциясын бастайды және остеобласт-спецификалық Runx2 транскрипция факторының экспрессиясын күшейтеді. Runx2 одан әрі остеобласт дифференциациясын және қызметін реттейді, осылайша сүйек түзілуіне ықпал етеді. Бұл жолды белсендіру сонымен қатар остеобласттың адипоциттерге қарай дифференциациясын тежейді, сүйек кемігінің мезенхималық бағаналы жасушаларының остеобласт линиясына қарай үлкен дифференциациясын қамтамасыз етеді, осылайша сүйек массасын арттырады ^[1,3].

PTH/PTHrP рецепторларының сигнал беру жолы: Терипаратид, паратироид гормонының (PTH) аналогы, ең алдымен өз әсерін PTH/PTHrP рецепторымен байланысу арқылы көрсетеді. Байланысқан кезде Терипаратид cAMP/PKA жолы және PLC/PKC жолы сияқты төменгі ағындық сигналдық жолдарды белсендіреді. Бұл жолдарды белсендіру остеобласт пен остеокласт қызметін реттеп, сүйек түзілуіне ықпал етеді. cAMP/PKA жолы транскрипция факторының белсенділігін модуляциялау арқылы остеобластпен байланысты гендердің экспрессиясын күшейтеді, ал PLC/PKC жолы цитоскелеттік қайта құруға және жасуша қозғалғыштығына әсер етіп, остеобласттардың миграциясы мен қызметіне әсер етеді ^[2,5].

Терипаратид қандай қолданбалы болып табылады?

Остеопорозды емдеу

Менопаузадан кейінгі остеопороз: Терипаратид - ауыр остеопорозы бар постменопаузадағы әйелдерді емдеуге рұқсат етілген алғашқы синтетикалық анаболикалық агент. Сүйек түзілуін ынталандыру арқылы ол сүйек массасын арттырады, осылайша сыну қаупін азайтады. Постменопаузадағы әйелдерде терипаратидті күнделікті қолдану сүйектің минералды тығыздығын арттырады, плацебомен салыстырғанда омыртқалардың сыну қаупін 65%-ға және омыртқа сынықтары сынықтарын 53%-ға төмендетеді. Пациент деңгейіндегі жеке деректердің мета-талдауы бақылаумен салыстырғанда жамбас сыну қаупінің 56%-ға төмендегенін көрсетті. Сонымен қатар, риседронатпен салыстырғанда, Терипаратид ауыр остеопорозы бар әйелдерде жаңа омыртқа және клиникалық сынықтар қаупін тиісінше 56% және 52% төмендетті ^[3,6,7].

Ерлердің остеопорозы: ол ерлер остеопорозын емдеуге де рұқсат етілген. Quattrocchi E және т.б. Ерлер остеопорозы бар науқастарда Терипаратид (тәулігіне 20 мкг және 40 мкг инъекциялар) бел омыртқасының минералды тығыздығының статистикалық маңызды жоғарылауын көрсетті: 20 мкг тобында 5,9% және 40 мкг тобында 9,0% (екеуі де P <0,001). Сан сүйегінің мойнында сүйек тығыздығы 20 мкг тобында 1,5%-ға (P = 0,021) және 40 мкг тобында 0,9%-ға артты (P <0,001) ^[7].

Глюкокортикоидтармен байланысты остеопороз: Терипаратид сонымен қатар сынықтары бар ерлер мен әйелдердегі глюкокортикоидтармен туындаған остеопорозды емдеу үшін қолданылады, бұл науқастарға сүйек массасын арттыруға және глюкокортикоидтарды қолданумен байланысты сүйек жоғалуы мен сыну қаупін азайтуға көмектеседі ^[8].

Сынықты емдеуге қолдау көрсету: Сынықпен ауыратын науқастар үшін сыну орнында сүйек түзілуінің уақытша ұлғаюы жөндеу үшін өте маңызды, терипаратид рөлін атқара алады. Ол жануарлардың үлгілерінде де, пациенттерде де сынықтарды емдеуді жақсарту үшін әлеуетті агент ретінде зерттелді. Қосымша зерттеулер қажет болғанымен, бар барлаулар оның сынықтарды емдеуге ықпал етудегі әлеуетін көрсетеді ^[3].

Альвеолярлы сүйек регенерациясы: қатысты зерттеулер Терипаратидті жақ сүйегінің некрозы, созылмалы периодонтит, тіс имплантының оссеоинтеграциясы және тістердің ортодонтиялық қозғалысы сияқты жағдайларда альвеолярлы сүйек регенерациясына қолдануға болатынын көрсетеді, онда ол альвеолярлы сүйектің түзілуін күшейтеді. Дегенмен, оның қолданылуын және ауыз қуысының әртүрлі сүйек ауруларына жағымсыз әсерлерін растау үшін адамға қосымша клиникалық сынақтар қажет ^[9].

Жүктілік және лактациямен байланысты остеопороз: жүктілік және лактациямен байланысты остеопорозы (ПЛО) бар емделушілерде кальций және D дәруменімен біріктірілген Терипаратидпен (20 мкг/тәулік) емдеу 12 және 24 айдағы жалғыз D дәруменімен салыстырғанда бел омыртқа сүйектерінің минералды тығыздығының айтарлықтай жоғарылауына әкелді. 12 айда бел омыртқа сүйектерінің минералды тығыздығының орташа ұлғаюы терипаратидтер тобында 20,9 ± 11,9% құрады, ал бақылау тобындағы 6,2 ± 4,8% (P <0,001). 24 айда бел омыртқа сүйектерінің минералды тығыздығының орташа ұлғаюы Терипаратидпен емделген 7 емделушіде 32,9 ± 13,4% және бақылаудағы 6 емделушіде 12,2 ± 4,2% құрады (P = 0,001). Емдеу кезінде жаңа клиникалық сынықтар болған жоқ ^[10].

Арнайы қолданулар: Терипаратид гиперкальциемиямен бірге гипопаратиреозбен байланысты остеодистрофия (АБД) сияқты спецификалық сүйек бұзылыстарын зерттеуде хабарланған. 51 жастағы диализге тәуелді әйелде паратиреодэктомиядан кейінгі гиперкальциемия дамыды, сүйек биопсиясы АБД деп расталды. Терипаратидпен 12 айлық емдеуден кейін қан сарысуындағы кальций деңгейі қалыпқа келді, бұл терипаратидтің АҚШ-пен байланысты гиперкальциемияны шешетін құжатталған бірінші жағдайын білдіреді ^[11].

Қорытынды

Терипаратид сыну қаупі жоғары ауыр остеопорозда тиімді. Ол көптеген остеопороздық сынықтары бар, сүйектің минералды тығыздығы өте төмен және дәстүрлі остеопорозды емдеуге шектеулі реакциясы бар емделушілерге көрсетілген.

Автор туралы

Жоғарыда аталған материалдардың барлығы Cocer Peptides компаниясымен зерттелген, өңделген және құрастырылған.

Ғылыми журналдың авторы

Сюзан В.Буката – ортопедия және тірек-қимыл аппараты аурулары бойынша маманданған Рочестер университетінің медицина және стоматология мектебінің ғылыми қызметкері. Ол сүйек биологиясына, сынықтарды емдеуге және ортопедиялық тәжірибеде терипаратид сияқты анаболикалық агенттердің клиникалық қолданылуына бағытталған көптеген жарияланымдардың бірлескен авторы болды. Оның жұмысы сүйек қалпына келтіру мен регенерацияны жақсартудың терапиялық стратегияларын түсінуге ықпал етті. Сюзан В. Буката дәйексөз [1] сілтемесінде келтірілген.

▎ Сәйкес сілтемелер

[1] Bukata SV, Puzas JE. Терипаратидті ортопедиялық қолдану. Ағымдағы остеопороз есептері 2010; 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3.

[2] Hasegawa T, Miyamoto Y, Yamamoto T, Amizuka N. [Терипаратидтің остеопорозды науқастарға анаболикалық әрекеті]. Нихон Якуригаку Засши 2019; 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16.

[3] Марин Ф, Ма Ю.Л. Остеопороздық сынықтар және жүйелік қаңқалық бұзылулар: механизм, бағалау және емдеу. Онда: Такахаши HE, Burr DB, Yamamoto N, eds. Терипаратид. Сингапур: Springer Singapore; 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22.

[4] Hanley D, Adachi J, Bell A, Brown V. Denosumab: Әсер ету механизмі және клиникалық нәтижелер. International Journal of Clinical Practice 2012; 66.DOI: 10.1111/ijcp.12022.

[5] Ким С. Остеопороздағы паратироид гормонының механизмі мен тиімділігі. Корей медициналық қауымдастығының журналы 2022; 65: 361-365.DOI: 10.5124/jkma.2022.65.6.361.

[6] Stroup JS, Kane MP, Abu-Baker A. Teriparatid остеопорозды емдеуде. American Journal of Health-System Pharmacy : Ajhp: Американдық денсаулық жүйесі фармацевтері қоғамының ресми журналы 2008; 65 6: 532-539. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:207290777.

[7] Quattrocchi E, Kurlas H. Teriparatid: шолу. Clinical Therapeutics 2004; 26 6: 841-854. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673.

[8] Minisola S, Cipriani C, Grotta GD, т.б. Терипаратидтің остеопорозды емдеудегі қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы жаңарту. Тірек-қимыл аппараты ауруындағы терапевтік жетістіктер 2019;DOI: 10.1177/1759720X19877994.

[9] Agnihotri R, Gaur S. Терипаратидтің альвеолярлы сүйек регенерациясына арналған қолданбалары: жүйелі шолу. Халықаралық профилактикалық және қоғамдық стоматология қоғамының журналы 2021; 11(6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21.

[10] Lampropoulou-Adamidou K, Trovas G, Triantafyllopoulos IK, т.б. Жүктілік және лактациямен байланысты остеопорозы бар емделушілерде терипаратидті емдеу. Calcified Tissue International 2021; 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y.

[11] Пью Дж, Халил А, Чан МР, Хансен К.Е. Адинамикалық сүйек ауруымен байланысты гиперкальциемияны терипаратидпен емдеу. Jbmr Plus 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176.

ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.  

Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.