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1 Kits (10 Fläschchen)
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▎ Teriparatid- Struktur
Quelle: PubChem |
Sequenz: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Summenformel: C 181H 291N 55O 51S2 Molekulargewicht: 4118 g/mol CAS-Nummer: 52232-67-4 PubChem-CID: 16133850 Synonyme: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-Menschliches PTH |
▎ Teriparatid- Forschung
Was ist die Definition von Teriparatid?
Teriparatid ist ein rekombinantes Analogon des menschlichen Parathormons (PTH), das aus den ersten 34 Aminosäuren des menschlichen Parathormons besteht. Es reguliert den Knochenstoffwechsel, indem es die physiologischen Wirkungen des endogenen Parathormons nachahmt. Teriparatid ist das erste synthetische Anabolikum, das für die Behandlung schwerer Osteoporose zugelassen ist. Seine Struktur weist eine hohe Homologie mit endogenem PTH auf und ermöglicht die Aktivierung des PTH-Rezeptors zur Modulation der Stoffwechselaktivität von Osteoklasten.
Was ist der Wirkmechanismus von Teriparatid?
Auswirkungen auf Osteoblasten:
Fördert die Osteoblastenproliferation: Teriparatid stimuliert die Proliferation von Osteoblastenvorläuferzellen und erhöht so die Osteoblastenzahl. In Tierversuchen beschleunigte die intermittierende Verabreichung von Teriparatid die Proliferation mesenchymaler Stammzellen, die sich im Knochenmark zu Osteoblasten differenzieren können, erheblich. Dies ermöglichte es mehr Zellen, sich zu reifen Osteoblasten zu differenzieren, was für eine ausreichende Zellversorgung für die Knochenbildung sorgte. In-vitro-Zellkulturexperimente zeigten, dass die Teilungsrate von Osteoblasten-Vorläuferzellen in der mit Teriparatid behandelten Gruppe deutlich höher war als in der Kontrollgruppe, was darauf hindeutet, dass Teriparatid die Proliferation von Osteoblasten-Vorläuferzellen direkt fördert [1,2].
Erhöhte Osteoblastenaktivität: Teriparatid erhöht nicht nur die Anzahl der Osteoblasten, sondern erhöht auch deren Aktivität. Es reguliert die Expression von Genen hoch, die mit der Knochenmatrixsynthese in Osteoblasten in Verbindung stehen, wie etwa der Gene, die für Typ-I-Kollagen und Osteocalcin kodieren und die deutlich erhöhte Expressionsniveaus aufweisen. Kollagen Typ I, der primäre organische Bestandteil der Knochenmatrix, trägt durch erhöhte Synthese zur Bildung eines robusteren Matrixgerüsts bei. Osteocalcin spielt eine entscheidende Rolle bei der Knochenmineralisierung, indem es die Ablagerung von Kalziumionen in der Matrix fördert und dadurch die Knochenmineralisierung verbessert. Durch diese Mechanismen synthetisieren und sezernieren Osteoblasten die Knochenmatrix effizienter und erleichtern so die Bildung neuer Knochen [2,3].
Hemmung der Osteozyten-Apoptose: Unter normalen physiologischen Bedingungen unterliegen Osteozyten der Apoptose, nachdem sie bestimmte Knochenbildungsaufgaben abgeschlossen haben. Teriparatid unterdrückt diesen apoptotischen Prozess und verlängert so die Lebensdauer der Osteozyten. Teriparatid aktiviert relevante zelluläre Signalwege, wie beispielsweise den PI3K/Akt-Weg. Bei Aktivierung unterdrückt dieser Signalweg die Expression von Apoptose-bezogenen Proteinen, wodurch Osteoblasten ihre knochenbildenden Funktionen aufrechterhalten und die Kontinuität und Stabilität der Knochenbildung aufrechterhalten können [1,3].
Auswirkungen auf Osteoklasten: Die Auswirkungen von Teriparatid auf Osteoklasten sind komplex. Bei intermittierender Dosierung beeinflusst es Osteoklasten über indirekte Mechanismen. Es fördert die Osteoblastensekretion von Osteoprotegerin (OPG), einem Zytokin, das kompetitiv an den Rezeptoraktivator des Kernfaktor-κB-Liganden (RANKL) bindet. RANKL ist ein wichtiger Regulator der Differenzierung und Aktivierung von Osteoklasten. Wenn OPG an RANKL bindet, kann RANKL nicht an den RANK-Rezeptor auf der Oberfläche von Osteoklasten-Vorläuferzellen binden, wodurch die Differenzierung und Reifung von Osteoklasten gehemmt und die Knochenresorption verringert wird. Bei Osteoporosepatienten, bei denen die Knochenresorption die Knochenbildung übersteigt und zu Knochenverlust führt, reduziert Teriparatid durch diesen Mechanismus die Osteoklastenaktivität. Dadurch wird das Gleichgewicht zwischen Resorption und Bildung wiederhergestellt und der Knochenaufbau gefördert [2,3].
Abbildung 1 Wirkorte der Erstbehandlung bei Osteoporose. Teriparatid, ein rekombinantes Fragment des Parathormons, stimuliert die Knochenbildung, indem es die Osteoblastenaktivität erhöht und in geringerem Maße die Osteoklastenrekrutierung hemmt [4].
Modulation knochenstoffwechselbezogener Signalwege:
Wnt/β-Catenin-Signalweg: Der Wnt/β-Catenin-Signalweg spielt eine entscheidende Rolle bei der Knochenentwicklung und der Aufrechterhaltung der Knochenhomöostase. Teriparatid aktiviert diesen Weg und fördert die intrazelluläre Akkumulation und nukleare Translokation von β-Catenin. Kerniges β-Catenin bindet an assoziierte Transkriptionsfaktoren, initiiert die Transkription von Genen, die mit der Knochenbildung in Zusammenhang stehen, und verstärkt die Expression des Osteoblasten-spezifischen Transkriptionsfaktors Runx2. Runx2 reguliert darüber hinaus die Differenzierung und Funktion von Osteoblasten und fördert dadurch die Knochenbildung. Die Aktivierung dieses Signalwegs hemmt auch die Osteoblastendifferenzierung in Richtung Adipozyten, wodurch eine stärkere Differenzierung der mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks in Richtung der Osteoblastenlinie gewährleistet wird, wodurch die Knochenmasse erhöht wird [1,3].
PTH/PTHrP-Rezeptor-Signalweg: Teriparatid, ein Analogon des Parathormons (PTH), übt seine Wirkung hauptsächlich durch Bindung an den PTH/PTHrP-Rezeptor aus. Bei der Bindung aktiviert Teriparatid nachgeschaltete Signalwege wie den cAMP/PKA-Weg und den PLC/PKC-Weg. Die Aktivierung dieser Signalwege reguliert die Osteoblasten- und Osteoklastenfunktion und fördert so die Knochenbildung. Der cAMP/PKA-Weg steigert die Expression osteoblastenbezogener Gene durch Modulation der Transkriptionsfaktoraktivität, während der PLC/PKC-Weg die Reorganisation des Zytoskeletts und die Zellmotilität beeinflusst und so die Migration und Funktion der Osteoblasten beeinflusst [2,5].
Welche Anwendungsgebiete gibt es für Teriparatid?
Osteoporose-Behandlung
Postmenopausale Osteoporose: Teriparatid ist das erste synthetische Anabolikum, das für die Behandlung postmenopausaler Frauen mit schwerer Osteoporose zugelassen ist. Durch die Stimulierung der Knochenbildung erhöht es die Knochenmasse und verringert so das Frakturrisiko. Bei postmenopausalen Frauen erhöht die tägliche Anwendung von Teriparatid die Knochenmineraldichte und reduziert das Risiko von Wirbelfrakturen um 65 % und nicht-vertebralen Fragilitätsfrakturen um 53 % im Vergleich zu Placebo. Eine Metaanalyse individueller Daten auf Patientenebene zeigte eine Reduzierung des Risikos für Hüftfrakturen um 56 % im Vergleich zu Kontrollpersonen. Darüber hinaus reduzierte Teriparatid im Vergleich zu Risedronat das Risiko neuer Wirbelfrakturen und klinischer Frakturen bei Frauen mit schwerer Osteoporose um 56 % bzw. 52 % [3,6,7]..
Osteoporose bei Männern: Es ist auch zur Behandlung von Osteoporose bei Männern zugelassen. Quattrocchi E et al. zeigten, dass Teriparatid (20 μg und 40 μg tägliche Injektionen) bei männlichen Osteoporosepatienten zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule führte: 5,9 % in der 20 μg-Gruppe und 9,0 % in der 40 μg-Gruppe (beide P < 0,001). Am Oberschenkelhals erhöhte sich die Knochendichte um 1,5 % in der 20 μg-Gruppe (P = 0,021) und um 0,9 % in der 40 μg-Gruppe (P < 0,001) [7].
Glukokortikoid-assoziierte Osteoporose: Teriparatid wird auch zur Behandlung von Glukokortikoid-induzierter Osteoporose bei männlichen und weiblichen Patienten mit Frakturen eingesetzt und hilft diesen Patienten, die Knochenmasse zu erhöhen und den Knochenschwund und das Frakturrisiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Glukokortikoiden zu reduzieren [8].
Unterstützung der Frakturheilung: Bei Frakturpatienten ist die vorübergehend zunehmende Knochenbildung an der Frakturstelle für die Reparatur von entscheidender Bedeutung, eine Rolle, die Teriparatid erfüllen kann. Es wurde sowohl an Tiermodellen als auch an Patienten als potenzieller Wirkstoff zur Verbesserung der Frakturheilung untersucht. Während weitere Forschung erforderlich ist, zeigen bestehende Untersuchungen, dass es das Potenzial hat, die Frakturheilung zu fördern [3].
Regeneration des Alveolarknochens: Verwandte Studien deuten darauf hin, dass Teriparatid zur Regeneration des Alveolarknochens bei Erkrankungen wie Kieferknochennekrose, chronischer Parodontitis, Osseointegration von Zahnimplantaten und kieferorthopädischen Zahnbewegungen eingesetzt werden kann, wo es die Alveolarknochenbildung fördert. Allerdings sind weitere klinische Studien am Menschen erforderlich, um seine Anwendung und Nebenwirkungen bei verschiedenen oralen Knochenerkrankungen zu validieren [9].
Schwangerschafts- und laktationsbedingte Osteoporose: Bei Patienten mit schwangerschafts- und laktationsbedingter Osteoporose (PLO) führte die Behandlung mit Teriparatid (20 μg/Tag) in Kombination mit Kalzium und Vitamin D nach 12 und 24 Monaten zu einem deutlich stärkeren Anstieg der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Kalzium und Vitamin D. Nach 12 Monaten betrug der mittlere Anstieg der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule 20,9 ± 11,9 % in der Teriparatid-Gruppe gegenüber 6,2 ± 4,8 % in der Kontrollgruppe (P < 0,001). Nach 24 Monaten betrug der mittlere Anstieg der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule 32,9 ± 13,4 % bei 7 mit Teriparatid behandelten Patienten und 12,2 ± 4,2 % bei 6 Kontrollpatienten (P = 0,001). Während der Behandlung traten keine neuen klinischen Frakturen auf [10].
Spezielle Anwendungen: In Fallstudien wurde über Teriparatid bei bestimmten Knochenerkrankungen berichtet, wie z. B. Hypoparathyreoidismus-assoziierter Osteodystrophie (ABD) mit Hyperkalzämie. Eine 51-jährige dialysepflichtige Frau entwickelte nach einer Parathyreoidektomie eine Hyperkalzämie, die durch eine Knochenbiopsie als ABD bestätigt wurde. Nach 12-monatiger Behandlung mit Teriparatid normalisierten sich die Serumkalziumspiegel, was den ersten dokumentierten Fall einer ABD-bedingten Hyperkalzämie mit Teriparatid darstellte [11].
Abschluss
Teriparatid ist wirksam bei schwerer Osteoporose mit hohem Frakturrisiko. Es ist indiziert für Patienten mit mehreren osteoporotischen Frakturen in der Vorgeschichte, einer extrem niedrigen Knochenmineraldichte und einem begrenzten Ansprechen auf herkömmliche Osteoporosebehandlungen.
Über den Autor
Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.
Autor wissenschaftlicher Zeitschriften
Susan V. Bukata ist Forscherin an der School of Medicine and Dentistry der University of Rochester und auf Orthopädie und Erkrankungen des Bewegungsapparates spezialisiert. Sie ist Mitautorin zahlreicher Veröffentlichungen mit Schwerpunkt auf Knochenbiologie, Frakturheilung und der klinischen Anwendung von Anabolika wie Teriparatid in der orthopädischen Praxis. Ihre Arbeit hat zum Verständnis therapeutischer Strategien zur Verbesserung der Knochenreparatur und -regeneration beigetragen. Susan V. Bukata ist in der Quellenangabe aufgeführt [1].
