|
1 souprava (10 lahviček)
| Množství: | |
|---|---|
▎ Teriparatidní struktura
Zdroj: PubChem |
Sekvence: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF vzorec: 181CHN 291O 55S51Molekulární 2 Molekulová hmotnost: 4118 g/mol Číslo CAS: 52232-67-4 PubChem CID: 16133850 Synonyma: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-Lidský PTH |
▎ Teriparatidní výzkum
Jaká je definice Teriparatid?
Teriparatid je rekombinantní analog lidského parathormonu (PTH) složený z prvních 34 aminokyselin lidského parathormonu. Reguluje metabolismus kostí napodobováním fyziologických účinků endogenního parathormonu. Teriparatid je první syntetický anabolický lék schválený pro těžkou osteoporózu. Jeho struktura vykazuje vysokou homologii s endogenním PTH, což umožňuje aktivaci receptoru PTH k modulaci metabolické aktivity osteoklastů.
Jaký je mechanismus účinku přípravku Teriparatid?
Účinky na osteoblasty:
Podporuje proliferaci osteoblastů: Teriparatid stimuluje proliferaci prekurzorových buněk osteoblastů a zvyšuje počet osteoblastů. Ve studiích na zvířatech intermitentní podávání teriparatidu významně urychlilo proliferaci mezenchymálních kmenových buněk schopných diferenciace na osteoblasty v kostní dřeni. To umožnilo více buňkám diferencovat se na zralé osteoblasty, což poskytlo dostatečnou buněčnou zásobu pro tvorbu kosti. Experimenty s buněčnou kulturou in vitro prokázaly, že rychlost dělení prekurzorových buněk osteoblastů ve skupině léčené Teriparatidem byla významně vyšší než v kontrolní skupině, což naznačuje, že Teriparatid přímo podporuje proliferaci prekurzorových buněk osteoblastů [1,2]..
Zvýšená aktivita osteoblastů: Teriparatid nejen zvyšuje počet osteoblastů, ale také zvyšuje jejich aktivitu. Zvyšuje regulaci exprese genů spojených se syntézou kostní matrix v osteoblastech, jako jsou ty, které kódují kolagen typu I a osteokalcin, které vykazují významně zvýšené hladiny exprese. Kolagen typu I, primární organická složka kostní matrice, přispívá k vytvoření robustnější matrice prostřednictvím zvýšené syntézy. Osteokalcin hraje klíčovou roli v mineralizaci kostí tím, že podporuje ukládání iontů vápníku v matrici, čímž zvyšuje mineralizaci kostí. Prostřednictvím těchto mechanismů osteoblasty syntetizují a vylučují kostní matrix efektivněji, což usnadňuje tvorbu nové kosti [2,3].
Inhibice apoptózy osteocytů: Za normálních fyziologických podmínek podléhají osteocyty apoptóze po dokončení specifických úkolů tvorby kosti. Teriparatid potlačuje tento apoptotický proces a prodlužuje životnost osteocytů. Teriparatid aktivuje relevantní buněčné signální dráhy, jako je PI3K/Akt dráha. Po aktivaci tato dráha potlačuje expresi proteinů souvisejících s apoptózou, což umožňuje osteoblastům udržovat své kostotvorné funkce a udržovat kontinuitu a stabilitu tvorby kosti [1,3].
Účinky na osteoklasty: Účinky přípravku Teriparatid na osteoklasty jsou komplexní. Při přerušovaném dávkování nepřímými mechanismy ovlivňuje osteoklasty. Podporuje osteoblastovou sekreci osteoprotegerinu (OPG), cytokinu, který se kompetitivně váže na receptorový aktivátor ligandu jaderného faktoru κB (RANKL). RANKL je klíčovým regulátorem diferenciace a aktivace osteoklastů. Když se OPG váže na RANKL, RANKL se nemůže vázat na receptor RANK na povrchu prekurzorových buněk osteoklastů, čímž inhibuje diferenciaci a zrání osteoklastů a snižuje resorpci kosti. U pacientů s osteoporózou, kde kostní resorpce převyšuje tvorbu vedoucí ke ztrátě kostní hmoty, teriparatid tímto mechanismem snižuje aktivitu osteoklastů. Tím se obnovuje rovnováha mezi resorpcí a tvorbou, což podporuje nárůst kostní hmoty [2,3].
Obrázek 1 Místa působení pro léčbu osteoporózy první linie. Teriparatid, rekombinantní fragment parathormonu, stimuluje tvorbu kosti zvýšením aktivity osteoblastů a v menší míře inhibuje získávání osteoklastů [4]..
Modulace signálních drah souvisejících s kostním metabolismem:
Signální dráha Wnt/β-kateninu: Signální dráha Wnt/β-kateninu hraje klíčovou roli ve vývoji kostí a udržování kostní homeostázy. Teriparatid aktivuje tuto dráhu, podporuje intracelulární akumulaci a jadernou translokaci β-kateninu. Jaderný β-catenin se váže na asociované transkripční faktory, iniciuje transkripci genů souvisejících s tvorbou kosti a zvyšuje expresi transkripčního faktoru Runx2 specifického pro osteoblasty. Runx2 dále reguluje diferenciaci a funkci osteoblastů, čímž podporuje tvorbu kosti. Aktivace této dráhy také inhibuje diferenciaci osteoblastů směrem k adipocytům, čímž zajišťuje větší diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk kostní dřeně směrem k linii osteoblastů, čímž se zvyšuje kostní hmota [1,3].
Signální dráha receptoru PTH/PTHrP: Teriparatid, analog parathormonu (PTH), primárně uplatňuje své účinky vazbou na receptor PTH/PTHrP. Po navázání Teriparatid aktivuje downstream signální dráhy, jako je cAMP/PKA dráha a PLC/PKC dráha. Aktivace těchto drah reguluje funkci osteoblastů a osteoklastů a podporuje tvorbu kosti. Dráha cAMP/PKA zvyšuje expresi genů souvisejících s osteoblasty modulací aktivity transkripčního faktoru, zatímco dráha PLC/PKC ovlivňuje reorganizaci cytoskeletu a motilitu buněk, ovlivňuje migraci a funkci osteoblastů [2,5].
Jaké jsou aplikace Teriparatidu?
Léčba osteoporózy
Postmenopauzální osteoporóza: Teriparatid je první syntetické anabolické činidlo schválené pro léčbu postmenopauzálních žen s těžkou osteoporózou. Stimulací tvorby kostí zvyšuje kostní hmotu, čímž snižuje riziko zlomenin. U postmenopauzálních žen zvyšuje každodenní užívání teriparatidu kostní minerální denzitu, snižuje riziko vertebrálních fraktur o 65 % a nevertebrálních fraktur o 53 % ve srovnání s placebem. Metaanalýza dat na úrovni jednotlivých pacientů prokázala 56% snížení rizika zlomeniny kyčle ve srovnání s kontrolami. Navíc ve srovnání s risedronátem snížil Teriparatid u žen s těžkou osteoporózou riziko nových vertebrálních a klinických zlomenin o 56 % a 52 % [3,6,7]..
Mužská osteoporóza: Je také schválen pro léčbu mužské osteoporózy. Quattrocchi E a kol. prokázali, že u mužských pacientů s osteoporózou Teriparatid (20 μg a 40 μg denně injekce) vyvolal statisticky významné zvýšení kostní denzity bederní páteře: 5,9 % ve skupině 20 μg a 9,0 % ve skupině 40 μg (oba P < 0,001). Na krčku femuru se kostní denzita zvýšila o 1,5 % ve skupině 20μg (P = 0,021) a o 0,9 % ve skupině 40μg (P < 0,001) [7].
Osteoporóza spojená s glukokortikoidy: Teriparatid se také používá k léčbě osteoporózy vyvolané glukokortikoidy u mužů a žen se zlomeninami, přičemž těmto pacientům pomáhá zvýšit kostní hmotu a snížit ztrátu kostní hmoty a riziko zlomenin spojené s užíváním glukokortikoidů [8]..
Podpora hojení zlomenin: U pacientů se zlomeninami je přechodné zvýšení kostní tvorby v místě zlomeniny kritické pro nápravu, kterou může plnit teriparatid. Byl studován jak na zvířecích modelech, tak na pacientech jako potenciální prostředek ke zlepšení hojení zlomenin. I když je zapotřebí další výzkum, stávající výzkumy prokazují jeho potenciál při podpoře hojení zlomenin [3].
Regenerace alveolární kosti: Související studie naznačují, že Teriparatid může být použitelný pro regeneraci alveolární kosti u stavů, jako je nekróza čelistní kosti, chronická parodontitida, osseointegrace zubního implantátu a ortodontický pohyb zubů, kde zvyšuje tvorbu alveolární kosti. Jsou však zapotřebí další klinické studie na lidech, aby se potvrdila jeho aplikace a nežádoucí účinky na různá onemocnění kostí ústní dutiny [9].
Osteoporóza související s těhotenstvím a kojením: U pacientek s osteoporózou související s těhotenstvím a kojením (PLO) vedla léčba přípravkem Teriparatid (20 μg/den) v kombinaci s vápníkem a vitamínem D k významně většímu zvýšení minerální hustoty kostí bederní páteře ve 12. a 24. měsíci ve srovnání se samotným vápníkem a vitamínem D. Po 12 měsících bylo průměrné zvýšení kostní denzity bederní páteře 20,9 ± 11,9 % ve skupině teriparatidu oproti 6,2 ± 4,8 % v kontrolní skupině (P < 0,001). Po 24 měsících bylo průměrné zvýšení kostní denzity bederní páteře 32,9 ± 13,4 % u 7 pacientů léčených přípravkem Teriparatid a 12,2 ± 4,2 % u 6 kontrolních pacientů (P = 0,001). Během léčby se neobjevily žádné nové klinické zlomeniny [10].
Speciální aplikace: Teriparatid byl hlášen v případových studiích specifických poruch kostí, jako je osteodystrofie spojená s hypoparatyreózou (ABD) s hyperkalcémií. U 51leté ženy závislé na dialýze se po paratyreoidektomii rozvinula hyperkalcémie, potvrzená kostní biopsií jako ABD. Po 12 měsících léčby přípravkem Teriparatid se hladiny vápníku v séru normalizovaly, což představuje první dokumentovaný případ, kdy přípravek Teriparatid vyřešil hyperkalcémii související s ABD [11]..
Závěr
Teriparatid je účinný u těžké osteoporózy s vysokým rizikem zlomenin. Je indikován pro pacienty s anamnézou četných osteoporotických zlomenin, extrémně nízkou hustotou kostních minerálů a omezenou odpovědí na konvenční léčbu osteoporózy.
O autorovi
Všechny výše uvedené materiály jsou zkoumány, upravovány a sestavovány společností Cocer Peptides.
Autor vědeckého časopisu
Susan V. Bukata je výzkumná pracovnice na Lékařské a stomatologické fakultě University of Rochester se specializací na ortopedii a muskuloskeletální onemocnění. Je spoluautorkou řady publikací zaměřených na biologii kostí, hojení zlomenin a klinické aplikace anabolických látek, jako je teriparatid, v ortopedické praxi. Její práce přispěla k pochopení terapeutických strategií pro posílení opravy a regenerace kostí. Susan V. Bukata je uvedena v odkazu na citaci [1].
