|
1 komplekti (10 flakoni)
| Daudzums: | |
|---|---|
▎ Teriparatīdu struktūra
Avots: PubChem |
Secība: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Molekulārā formula: C 181H 291N 55O 51S2 Molekulmasa: 4118 g/mol CAS numurs: 52232-67-4 PubChem CID: 16133850 Sinonīmi: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-Cilvēka PTH |
▎ Teriparatīdu izpēte
Kāda ir Teriparatīda definīcija?
Teriparatīds ir rekombinants cilvēka parathormona (PTH) analogs, kas sastāv no pirmajām 34 cilvēka parathormona aminoskābēm. Tas regulē kaulu vielmaiņu, atdarinot endogēnā parathormona fizioloģiskās darbības. Teriparatīds ir pirmais sintētiskais anaboliskais medikaments, kas apstiprināts smagas osteoporozes ārstēšanai. Tās struktūrai ir augsta homoloģija ar endogēno PTH, kas ļauj aktivizēt PTH receptoru, lai modulētu osteoklastu metabolisma aktivitāti.
Kāds ir Teriparatid darbības mehānisms?
Ietekme uz osteoblastiem:
Veicina osteoblastu proliferāciju: Teriparatīds stimulē osteoblastu prekursoru šūnu proliferāciju, palielinot osteoblastu skaitu. Pētījumos ar dzīvniekiem periodiska teriparatīda ievadīšana ievērojami paātrināja mezenhimālo cilmes šūnu proliferāciju, kas kaulu smadzenēs spēj diferencēties par osteoblastiem. Tas ļāva vairākām šūnām diferencēties nobriedušos osteoblastos, nodrošinot plašu šūnu piegādi kaulu veidošanai. In vitro šūnu kultūras eksperimenti parādīja, ka ar Teriparatīdu ārstētajā grupā osteoblastu prekursoru šūnu dalīšanās ātrums bija ievērojami augstāks nekā kontroles grupā, kas norāda, ka Teriparatīds tieši veicina osteoblastu prekursoru šūnu proliferāciju [1,2].
Uzlabota osteoblastu aktivitāte: Teriparatīds ne tikai palielina osteoblastu skaitu, bet arī paaugstina to aktivitāti. Tas pārregulē ar kaulu matricas sintēzi saistīto gēnu ekspresiju osteoblastos, piemēram, tos, kas kodē I tipa kolagēnu un osteokalcīnu, kuriem ir ievērojami paaugstināts ekspresijas līmenis. I tipa kolagēns, kaulu matricas primārā organiskā sastāvdaļa, veicina spēcīgākas matricas struktūras veidošanos, palielinot sintēzi. Osteokalcīnam ir izšķiroša nozīme kaulu mineralizācijā, veicinot kalcija jonu nogulsnēšanos matricā, tādējādi uzlabojot kaulu mineralizāciju. Izmantojot šos mehānismus, osteoblasti efektīvāk sintezē un izdala kaulu matricu, veicinot jaunu kaulu veidošanos [2,3].
Osteocītu apoptozes inhibīcija: normālos fizioloģiskos apstākļos osteocīti tiek pakļauti apoptozei pēc specifisku kaulu veidošanās uzdevumu pabeigšanas. Teriparatīds nomāc šo apoptotisko procesu, pagarinot osteocītu dzīves ilgumu. Teriparatīds aktivizē attiecīgos šūnu signalizācijas ceļus, piemēram, PI3K/Akt ceļu. Pēc aktivizēšanas šis ceļš nomāc ar apoptozi saistīto proteīnu ekspresiju, ļaujot osteoblastiem uzturēt kaulu veidošanās funkcijas un uzturēt kaulu veidošanās nepārtrauktību un stabilitāti [1,3].
Ietekme uz osteoklastiem: Teriparatīda ietekme uz osteoklastiem ir sarežģīta. Periodiskas dozēšanas laikā tas ietekmē osteoklastus, izmantojot netiešus mehānismus. Tas veicina osteoprotegerīna (OPG), citokīna, kas konkurētspējīgi saistās ar kodolfaktora κB liganda (RANKL) receptoru aktivatoru, sekrēciju osteoblastos. RANKL ir galvenais osteoklastu diferenciācijas un aktivācijas regulators. Kad OPG saistās ar RANKL, RANKL nevar saistīties ar RANK receptoru uz osteoklastu prekursoru šūnu virsmas, tādējādi kavējot osteoklastu diferenciāciju un nobriešanu un samazinot kaulu rezorbciju. Osteoporozes pacientiem, kur kaulu rezorbcija pārsniedz veidošanos, kas izraisa kaulu zudumu, teriparatīds samazina osteoklastu aktivitāti, izmantojot šo mehānismu. Tas atjauno līdzsvaru starp rezorbciju un veidošanos, veicinot kaulu pieaugumu [2,3].
1. attēls. Darbības vietas pirmās izvēles osteoporozes ārstēšanai. Teriparatīds, rekombinants parathormona fragments, stimulē kaulu veidošanos, palielinot osteoblastu aktivitāti un mazākā mērā kavējot osteoklastu piesaisti [4].
Ar kaulu vielmaiņu saistīto signalizācijas ceļu modulācija:
Wnt/β-katenīna signalizācijas ceļš: Wnt/β-katenīna signalizācijas ceļam ir izšķiroša nozīme kaulu attīstībā un kaulu homeostāzes uzturēšanā. Teriparatīds aktivizē šo ceļu, veicinot β-katenīna intracelulāro uzkrāšanos un kodola translokāciju. Kodola β-katenīns saistās ar saistītajiem transkripcijas faktoriem, uzsākot ar kaulu veidošanos saistīto gēnu transkripciju un uzlabojot osteoblastiem specifiskā transkripcijas faktora Runx2 ekspresiju. Runx2 vēl vairāk regulē osteoblastu diferenciāciju un funkciju, tādējādi veicinot kaulu veidošanos. Šī ceļa aktivizēšana arī kavē osteoblastu diferenciāciju pret adipocītiem, nodrošinot lielāku kaulu smadzeņu mezenhimālo cilmes šūnu diferenciāciju pret osteoblastu līniju, tādējādi palielinot kaulu masu [1,3].
PTH/PTHrP receptoru signalizācijas ceļš: Teriparatīds, parathormona (PTH) analogs, galvenokārt iedarbojas, saistoties ar PTH/PTHrP receptoriem. Saistoties, Teriparatid aktivizē pakārtotos signalizācijas ceļus, piemēram, cAMP/PKA ceļu un PLC/PKC ceļu. Šo ceļu aktivizēšana regulē osteoblastu un osteoklastu darbību, veicinot kaulu veidošanos. cAMP/PKA ceļš uzlabo ar osteoblastiem saistīto gēnu ekspresiju, modulējot transkripcijas faktora aktivitāti, savukārt PLC/PKC ceļš ietekmē citoskeleta reorganizāciju un šūnu kustīgumu, ietekmējot osteoblastu migrāciju un darbību [2,5].
Kādi ir Teriparatid pielietojumi?
Osteoporozes ārstēšana
Pēcmenopauzes osteoporoze: Teriparatīds ir pirmais sintētiskais anaboliskais līdzeklis, kas apstiprināts, lai ārstētu sievietes pēcmenopauzes periodā ar smagu osteoporozi. Stimulējot kaulu veidošanos, tas palielina kaulu masu, tādējādi samazinot lūzumu risku. Sievietēm pēcmenopauzes periodā teriparatīda ikdienas lietošana palielina kaulu minerālo blīvumu, samazinot skriemeļu lūzumu risku par 65% un ar mugurkaula nesaistītu lūzumu risku par 53%, salīdzinot ar placebo. Atsevišķu pacientu līmeņa datu metaanalīze parādīja gūžas kaula lūzuma riska samazināšanos par 56%, salīdzinot ar kontroles grupu. Turklāt, salīdzinot ar risedronātu, Teriparatid samazināja jaunu skriemeļu un klīnisku lūzumu risku attiecīgi par 56% un 52% sievietēm ar smagu osteoporozi [3,6,7].
Vīriešu osteoporoze: tas ir apstiprināts arī vīriešu osteoporozes ārstēšanai. Quattrocchi E et al. parādīja, ka vīriešu osteoporozes pacientiem Teriparatid (20 μg un 40 μg ikdienas injekcijas) izraisīja statistiski nozīmīgu mugurkaula jostas daļas kaulu minerālā blīvuma palielināšanos: 5,9% 20 μg grupā un 9,0% 40 μg grupā (abi P < 0,001). Ciskas kaula kaklā kaulu blīvums palielinājās par 1,5% 20 μg grupā (P = 0,021) un par 0,9% grupā 40 μg (P < 0,001) [7].
Ar glikokortikoīdiem saistītā osteoporoze: Teriparatīdu lieto arī glikokortikoīdu izraisītas osteoporozes ārstēšanai vīriešiem un sievietēm ar lūzumiem, palīdzot šiem pacientiem palielināt kaulu masu un samazināt kaulu zudumu un lūzumu risku, kas saistīts ar glikokortikoīdu lietošanu [8].
Lūzumu dziedināšanas atbalsts: lūzumu pacientiem īslaicīgi palielināta kaulu veidošanās lūzuma vietā ir ļoti svarīga, lai veiktu ārstēšanu, un teriparatīds var pildīt šo lomu. Tas ir pētīts gan dzīvnieku modeļos, gan pacientiem kā potenciāls līdzeklis lūzumu dzīšanas uzlabošanai. Lai gan ir nepieciešami turpmāki pētījumi, esošie pētījumi parāda tās potenciālu lūzumu dzīšanas veicināšanā [3].
Alveolāro kaulu reģenerācija: Saistītie pētījumi liecina, ka Teriparatīds var būt piemērots alveolāro kaulu reģenerācijai tādos apstākļos kā žokļa kaula nekroze, hronisks periodontīts, zobu implantu osseointegrācija un ortodontiskā zobu kustība, kur tas uzlabo alveolāro kaulu veidošanos. Tomēr ir nepieciešami turpmāki klīniskie pētījumi ar cilvēkiem, lai apstiprinātu tā pielietojumu un nelabvēlīgo ietekmi uz dažādām mutes kaulu slimībām [9].
Ar grūtniecību un zīdīšanu saistīta osteoporoze: pacientēm ar grūtniecību un laktāciju saistītu osteoporozi (PLO) terapija ar Teriparatīdu (20 μg/dienā) kopā ar kalciju un D vitamīnu izraisīja ievērojami lielāku mugurkaula jostas daļas kaulu minerālā blīvuma palielināšanos 12. un 24. mēnešos, salīdzinot ar kalciju un D vitamīnu atsevišķi. Pēc 12 mēnešiem vidējais mugurkaula jostas daļas kaulu minerālā blīvuma pieaugums bija 20,9 ± 11,9 % teriparatīda grupā, salīdzinot ar 6,2 ± 4,8 % kontroles grupā (P < 0,001). Pēc 24 mēnešiem vidējais mugurkaula jostas daļas kaulu minerālā blīvuma pieaugums bija 32,9 ± 13,4% 7 ar Teriparatīdu ārstētiem pacientiem un 12,2 ± 4,2% 6 kontroles pacientiem (P = 0,001). Ārstēšanas laikā nenotika jauni klīniski lūzumi [10].
Īpaši lietojumi: ir ziņots par teriparatīdu gadījumu pētījumos par specifiskiem kaulu traucējumiem, piemēram, ar hipoparatireozi saistītu osteodistrofiju (ABD) ar hiperkalciēmiju. 51 gadu vecai no dialīzes atkarīgai sievietei pēc paratireoidektomijas attīstījās hiperkalciēmija, ko kaulu biopsija apstiprināja kā ABD. Pēc 12 mēnešu terapijas ar Teriparatīdu kalcija līmenis serumā normalizējās, kas ir pirmais dokumentētais Teriparatīda gadījums, kad tika novērsta ar ABD saistīta hiperkalciēmija [11].
Secinājums
Teriparatīds ir efektīvs smagas osteoporozes gadījumā ar augstu lūzumu risku. Tas ir indicēts pacientiem ar vairākiem osteoporozes izraisītiem lūzumiem anamnēzē, ārkārtīgi zemu kaulu minerālo blīvumu un ierobežotu atbildes reakciju uz tradicionālajām osteoporozes ārstēšanas metodēm.
Par Autoru
Visus iepriekš minētos materiālus pēta, rediģē un apkopo Cocer Peptides.
Zinātniskā žurnāla autors
Sjūzena V. Bukata ir Ročesteras Universitātes Medicīnas un zobārstniecības skolas pētniece, kas specializējas ortopēdijā un balsta un kustību aparāta slimībās. Viņa ir līdzautore daudzām publikācijām, kas koncentrējas uz kaulu bioloģiju, lūzumu dzīšanu un anabolisko līdzekļu, piemēram, teriparatīda, klīnisko pielietojumu ortopēdijas praksē. Viņas darbs ir veicinājis izpratni par terapeitiskajām stratēģijām kaulu remonta un reģenerācijas uzlabošanai. Sjūzena V. Bukata ir norādīta atsaucē uz atsauci [1].
