テリパラチド 750mcg

▎テリパラチドの 構造

出典: PubChem

シーケンス: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF 分子式: C 181H 291N 55O 51S2 分子量: 4118 g/mol CAS 番号: 52232-67-4 PubChem CID：16133850 同義語: テリパラティダ。テリパラティダム; 1-34-ヒト PTH

▎テリパラティッドの 研究

Teriparatid の定義は?

テリパラチドは、ヒト副甲状腺ホルモンの最初の 34 アミノ酸で構成される組換えヒト副甲状腺ホルモン (PTH) アナログです。内因性副甲状腺ホルモンの生理学的作用を模倣することにより、骨代謝を調節します。テリパラチドは、重度の骨粗鬆症に対して承認された最初の合成同化薬です。その構造は内因性 PTH と高い相同性を示し、PTH 受容体の活性化による破骨細胞の代謝活性の調節が可能になります。

テリパラティッドの作用機序は何ですか?

骨芽細胞への影響:

骨芽細胞の増殖を促進します。テリパラチドは骨芽細胞前駆細胞の増殖を刺激し、骨芽細胞の数を増加させます。動物実験では、テリパラチドの間欠投与により、骨髄内で骨芽細胞に分化できる間葉系幹細胞の増殖が著しく促進されました。これにより、より多くの細胞が成熟骨芽細胞に分化することが可能になり、骨形成のための十分な細胞供給が提供されました。インビトロ細胞培養実験では、テリパラチド治療群の骨芽細胞前駆細胞の分裂速度が対照群よりも有意に高いことが実証され、テリパラチドが骨芽細胞前駆細胞の増殖を直接促進していることが示されました^[1、2]。.

骨芽細胞の活性の強化: テリパラチドは骨芽細胞の数を増加させるだけでなく、その活性も高めます。これは、発現レベルの大幅な増加を示す、I 型コラーゲンやオステオカルシンをコードする遺伝子など、骨芽細胞における骨基質合成に関連する遺伝子の発現を上方制御します。骨基質の主な有機成分である I 型コラーゲンは、合成の増加により、より堅牢な基質フレームワークの形成に貢献します。オステオカルシンは、マトリックス内のカルシウムイオンの沈着を促進し、それによって骨の石灰化を促進することにより、骨の石灰化において重要な役割を果たします。これらのメカニズムを通じて、骨芽細胞は骨基質をより効率的に合成および分泌し、新しい骨の形成を促進します ^[2、3]。.

骨細胞のアポトーシスの阻害: 通常の生理学的条件下では、骨細胞は特定の骨形成タスクを完了した後にアポトーシスを起こします。テリパラチドはこのアポトーシスプロセスを抑制し、骨細胞の寿命を延ばします。テリパラチドは、PI3K/Akt 経路などの関連する細胞シグナル伝達経路を活性化します。この経路が活性化すると、アポトーシス関連タンパク質の発現が抑制され、骨芽細胞が骨形成機能を維持し、骨形成の連続性と安定性を維持できるようになります^[1、3]。.

破骨細胞に対する影響: 破骨細胞に対するテリパラチドの影響は複雑です。断続的な投与中、間接的なメカニズムを通じて破骨細胞に影響を与えます。これは、核因子κB リガンドの受容体活性化因子 (RANKL) に競合的に結合するサイトカインであるオステオプロテゲリン (OPG) の骨芽細胞の分泌を促進します。 RANKL は、破骨細胞の分化と活性化の重要な調節因子です。 OPGがRANKLに結合すると、RANKLは破骨細胞前駆細胞の表面にあるRANK受容体に結合できなくなり、破骨細胞の分化と成熟が阻害され、骨吸収が減少します。骨吸収が形成を上回って骨量が減少する骨粗鬆症患者では、テリパラチドはこのメカニズムを通じて破骨細胞の活性を低下させます。これにより、吸収と形成の間のバランスが回復し、骨の増加が促進されます^[2、3].

図 1 骨粗鬆症の第一選択治療の作用部位。副甲状腺ホルモンの組換えフラグメントであるテリパラチドは、骨芽細胞の活性を増加させることにより骨形成を刺激し、程度は低いですが破骨細胞の補充を阻害します^[4].

骨代謝関連シグナル伝達経路の調節:

Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路: Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は、骨の発達と骨の恒常性の維持において重要な役割を果たします。テリパラチドはこの経路を活性化し、β-カテニンの細胞内蓄積と核移行を促進します。核内β-カテニンは関連する転写因子に結合し、骨形成関連遺伝子の転写を開始し、骨芽細胞特異的転写因子Runx2の発現を増強します。 Runx2 は骨芽細胞の分化と機能をさらに調節し、それによって骨形成を促進します。この経路の活性化は、骨芽細胞の脂肪細胞への分化も阻害し、骨髄間葉系幹細胞の骨芽細胞系列へのより大きな分化を確実にし、それによって骨量を増加させます^[1、3].

PTH/PTHrP 受容体シグナル伝達経路: 副甲状腺ホルモン (PTH) の類似体であるテリパラチドは、主に PTH/PTHrP 受容体に結合することによってその効果を発揮します。結合すると、テリパラチドは、cAMP/PKA 経路や PLC/PKC 経路などの下流シグナル伝達経路を活性化します。これらの経路の活性化により、骨芽細胞と破骨細胞の機能が調節され、骨形成が促進されます。 cAMP/PKA 経路は、転写因子活性を調節することによって骨芽細胞関連遺伝子の発現を増強しますが、PLC/PKC 経路は細胞骨格の再構成と細胞の運動性に影響を与え、骨芽細胞の遊走と機能に影響を与えます^[2,5].

テリパラティッドの用途は何ですか?

骨粗鬆症の治療

閉経後骨粗鬆症：テリパラチドは、重度の骨粗鬆症を患う閉経後女性の治療用に承認された最初の合成同化薬です。骨形成を刺激することで骨量が増加し、骨折のリスクが軽減されます。閉経後の女性では、テリパラチドを毎日使用すると骨密度が増加し、プラセボと比較して椎骨骨折のリスクが65%、非脊椎脆弱性骨折のリスクが53%減少します。個々の患者レベルのデータのメタ分析では、対照と比較して股関節骨折のリスクが 56% 減少することが実証されました。さらに、テリパラチドは、リセドロネートと比較して、重度の骨粗鬆症の女性における新たな脊椎骨折および臨床的骨折のリスクをそれぞれ56%および52%減少させた ^[3,6,7]。.

男性の骨粗鬆症：男性の骨粗鬆症の治療にも承認されています。クアトロッキ E et al.男性の骨粗鬆症患者において、テリパラチド（毎日 20 μg および 40 μg の注射）が統計的に有意な腰椎骨密度の増加をもたらしたことを実証しました: 20 μg グループで 5.9%、40 μg グループで 9.0% (両方とも P < 0.001)。大腿骨頸部では、骨密度が 20μg グループで 1.5% (P = 0.021)、40μg グループで 0.9% (P < 0.001) 増加しました^[7].

グルココルチコイド関連骨粗鬆症：テリパラチドは、骨折のある男性および女性患者のグルココルチコイド誘発性骨粗鬆症の治療にも使用され、これらの患者の骨量を増加させ、グルココルチコイドの使用に関連する骨量減少と骨折のリスクを軽減するのに役立ちます^[8].

骨折治癒のサポート：骨折患者にとって、骨折部位の骨形成を一時的に増加させることは修復にとって非常に重要であり、テリパラチドが果たせる役割です。骨折治癒を促進する潜在的な薬剤として、動物モデルと患者の両方で研究されています。さらなる研究が必要ですが、既存の探査は骨折治癒を促進する可能性を実証しています^[3]。.

歯槽骨の再生：関連研究では、テリパラチドが顎骨壊死、慢性歯周炎、歯科インプラントのオッセオインテグレーション、歯科矯正による歯の移動などの症状における歯槽骨の再生に適用可能であり、歯槽骨の形成を促進する可能性があることが示されています。ただし、さまざまな口腔骨疾患に対するその適用と副作用を検証するには、さらなるヒト臨床試験が必要です^[9].

妊娠および授乳関連の骨粗鬆症：妊娠および授乳関連の骨粗鬆症（PLO）の患者において、カルシウムおよびビタミンDと組み合わせたテリパラチド（20μg/日）による治療は、カルシウムおよびビタミンD単独と比較して、12か月および24か月で腰椎の骨密度の有意に大きな増加をもたらしました。 12か月後の腰椎骨ミネラル密度の平均増加は、テリパラチド群では20.9±11.9%であったのに対し、対照群では6.2±4.8%でした(P<0.001)。 24ヵ月後の腰椎骨密度の平均増加は、テリパラチドで治療した患者7名で32.9±13.4%、対照患者6名で12.2±4.2%でした(P=0.001)。治療中に新たな臨床的骨折は発生しなかった^[10].

特別な用途: テリパラチドは、高カルシウム血症を伴う副甲状腺機能低下症関連骨ジストロフィー (ABD) など、特定の骨疾患のケーススタディで報告されています。透析に依存している 51 歳の女性は、副甲状腺切除術後に高カルシウム血症を発症し、骨生検によって ABD であることが確認されました。テリパラチドによる 12 か月の治療後、血清カルシウム レベルは正常化しました。これは、テリパラチドが ABD 関連高カルシウム血症を解決した最初の文書化された症例を示しています^[11].

結論

テリパラチドは、骨折リスクの高い重度の骨粗鬆症に効果があります。多発性骨粗鬆症性骨折の病歴があり、骨密度が極度に低く、従来の骨粗鬆症治療に対する反応が限定的である患者に適応されます。

著者について

上記の資料はすべて Cocer Peptides によって調査、編集、編集されたものです。

科学雑誌の著者

スーザン V. ブカタは、ロチェスター大学医歯学部の研究者で、整形外科と筋骨格系疾患を専門としています。彼女は、骨生物学、骨折治癒、整形外科診療におけるテリパラチドなどのアナボリック剤の臨床応用に焦点を当てた多数の出版物を共著しています。彼女の研究は、骨の修復と再生を促進するための治療戦略の理解に貢献しました。 Susan V. Bukata は引用文献 [1] に記載されています。

▎関連する引用

[1] ブカタ SV、プザス JE。テリパラチドの整形外科的使用。 現在の骨粗鬆症レポート 2010; 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3。

[2] 長谷川 T、宮本 Y、山本 T、網塚 N. [骨粗鬆症患者に対するテリパラチドの同化作用]。 日本薬学雑誌 2019年; 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16。

[3] マリン F、マ YL。骨粗鬆症性骨折と全身性骨格障害：メカニズム、評価、治療。執筆者: 高橋 HE、バー DB、山本 N、編。テリパラティド。シンガポール: スプリンガー シンガポール; 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22。

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[7] Quattrocchi E、Kourlas H. Teriparatid: 総説。 臨床治療学 2004; 26 6: 841-854。 https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673。

[8] Minisola S、Cipriani C、Grotta GD、他。骨粗鬆症の治療におけるテリパラチドの安全性と有効性に関する最新情報。筋骨格系疾患における治療の進歩 2019;DOI: 10.1177/1759720X19877994。

[9] Agnihotri R、Gaur S. 歯槽骨再生のためのテリパラチドの応用: 系統的レビュー。国際予防および地域歯科学会ジャーナル 2021; 11(6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21。

[10] Lampropoulou-Adamidou K、Trovas G、Triantafyllopoulos IK、他。妊娠および授乳に関連する骨粗鬆症患者におけるテリパラチド治療。 石灰化組織インターナショナル 2021; 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y。

[11] ピュー・J、カリル・A、チャン・MR、ハンセン・KE。無力骨疾患に伴う高カルシウム血症に対するテリパラチド治療。 JBMRプラス 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176。

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