|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ Teriparatide- structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Molecuulformule: C 181H 291N 55O 51S2 Moleculair gewicht: 4118 g/mol CAS-nummer: 52232-67-4 PubChem CID: 16133850 Synoniemen: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-menselijke PTH |
▎ Teriparatidenonderzoek
Wat is de definitie van Teriparatid?
Teriparatid is een recombinant menselijk parathyroïdhormoon (PTH)-analoog dat bestaat uit de eerste 34 aminozuren van het menselijk parathyroïdhormoon. Het reguleert het botmetabolisme door de fysiologische werking van endogeen bijschildklierhormoon na te bootsen. Teriparatid is het eerste synthetische anabole geneesmiddel dat is goedgekeurd voor ernstige osteoporose. De structuur vertoont een hoge homologie met endogeen PTH, waardoor activering van de PTH-receptor mogelijk wordt gemaakt om de metabolische activiteit van osteoclast te moduleren.
Wat is het werkingsmechanisme van Teriparatid?
Effecten op osteoblasten:
Bevordert de proliferatie van osteoblasten: Teriparatid stimuleert de proliferatie van osteoblastvoorlopercellen, waardoor het aantal osteoblasten toeneemt. In dierstudies versnelde de intermitterende toediening van teriparatide de proliferatie van mesenchymale stamcellen die in staat waren zich te differentiëren tot osteoblasten in het beenmerg aanzienlijk. Hierdoor konden meer cellen zich differentiëren tot volwassen osteoblasten, wat zorgde voor een ruime cellulaire voorraad voor botvorming. In vitro celkweekexperimenten hebben aangetoond dat de delingssnelheid van osteoblastvoorlopercellen in de met Teriparatid behandelde groep significant hoger was dan in de controlegroep, wat aangeeft dat Teriparatid direct de proliferatie van osteoblastvoorlopercellen bevordert [1,2]..
Verbeterde osteoblastactiviteit: Teriparatid verhoogt niet alleen het aantal osteoblasten, maar verhoogt ook hun activiteit. Het reguleert de expressie van genen geassocieerd met botmatrixsynthese in osteoblasten, zoals die coderend voor type I collageen en osteocalcine, die significant verhoogde expressieniveaus vertonen. Type I collageen, de primaire organische component van de botmatrix, draagt door verhoogde synthese bij aan de vorming van een robuuster matrixraamwerk. Osteocalcine speelt een cruciale rol bij de botmineralisatie door de afzetting van calciumionen in de matrix te bevorderen, waardoor de botmineralisatie wordt verbeterd. Via deze mechanismen synthetiseren en scheiden osteoblasten botmatrix efficiënter uit, waardoor de vorming van nieuw bot wordt vergemakkelijkt [2,3].
Remming van osteocytenapoptose: Onder normale fysiologische omstandigheden ondergaan osteocyten apoptose na het voltooien van specifieke botvormingstaken. Teriparatid onderdrukt dit apoptotische proces, waardoor de levensduur van de osteocyten wordt verlengd. Teriparatid activeert relevante cellulaire signaalroutes, zoals de PI3K/Akt-route. Bij activering onderdrukt deze route de expressie van apoptose-gerelateerde eiwitten, waardoor osteoblasten hun botvormende functies kunnen behouden en de continuïteit en stabiliteit van botvorming kunnen handhaven [1,3]..
Effecten op osteoclasten: De effecten van Teriparatid op osteoclasten zijn complex. Tijdens intermitterende dosering beïnvloedt het de osteoclasten via indirecte mechanismen. Het bevordert de osteoblastsecretie van osteoprotegerine (OPG), een cytokine dat competitief bindt aan de receptoractivator van de nucleaire factor KB-ligand (RANKL). RANKL is een belangrijke regulator van osteoclastdifferentiatie en -activatie. Wanneer OPG aan RANKL bindt, kan RANKL niet binden aan de RANK-receptor op het oppervlak van osteoclastvoorlopercellen, waardoor de differentiatie en rijping van osteoclast wordt geremd en de botresorptie wordt verminderd. Bij patiënten met osteoporose, waarbij de botresorptie groter is dan de vorming die leidt tot botverlies, vermindert teriparatide via dit mechanisme de osteoclastactiviteit. Dit herstelt de balans tussen resorptie en vorming, waardoor de botgroei wordt bevorderd [2,3].
Figuur 1 Actiepunten voor eerstelijnsbehandelingen voor osteoporose. Teriparatid, een recombinant fragment van parathyroïdhormoon, stimuleert de botvorming door de activiteit van osteoblasten te verhogen en, in mindere mate, de rekrutering van osteoclasten te remmen [4]..
Modulatie van botmetabolismegerelateerde signaalroutes:
Wnt/β-Catenine-signaleringsroute: De Wnt/β-catenine-signaleringsroute speelt een cruciale rol bij de botontwikkeling en het behoud van bothomeostase. Teriparatid activeert deze route en bevordert de intracellulaire accumulatie en nucleaire translocatie van β-catenine. Nucleair β-catenine bindt zich aan geassocieerde transcriptiefactoren, initieert transcriptie van botvormingsgerelateerde genen en verbetert de expressie van de osteoblast-specifieke transcriptiefactor Runx2. Runx2 reguleert verder de differentiatie en functie van osteoblasten, waardoor botvorming wordt bevorderd. Activering van deze route remt ook de differentiatie van osteoblasten richting adipocyten, waardoor een grotere differentiatie van mesenchymale stamcellen uit het beenmerg naar de osteoblastlijn wordt verzekerd, waardoor de botmassa toeneemt [1,3].
PTH/PTHrP-receptorsignaleringsroute: Teriparatid, een analoog van parathyroïdhormoon (PTH), oefent zijn effecten voornamelijk uit door zich te binden aan de PTH/PTHrP-receptor. Na binding activeert Teriparatid stroomafwaartse signaalroutes zoals de cAMP/PKA-route en de PLC/PKC-route. Activering van deze routes reguleert de functie van osteoblasten en osteoclasten, waardoor botvorming wordt bevorderd. De cAMP/PKA-route verbetert de expressie van osteoblastgerelateerde genen door de transcriptiefactoractiviteit te moduleren, terwijl de PLC/PKC-route de reorganisatie van het cytoskelet en de celmotiliteit beïnvloedt, waardoor de migratie en functie van osteoblasten wordt beïnvloed [2,5]..
Wat zijn de toepassingen van Teriparatid?
Behandeling van osteoporose
Postmenopauzale osteoporose: Teriparatid is het eerste synthetische anabole middel dat is goedgekeurd voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met ernstige osteoporose. Door de botvorming te stimuleren, vergroot het de botmassa, waardoor het risico op fracturen wordt verminderd. Bij postmenopauzale vrouwen verhoogt het dagelijkse gebruik van teriparatide de botmineraaldichtheid, waardoor het risico op wervelfracturen met 65% en niet-wervelfracturen met 53% wordt verminderd in vergelijking met placebo. Een meta-analyse van gegevens op individueel patiëntniveau toonde een vermindering van 56% aan in het heupfractuurrisico vergeleken met controles. Bovendien verminderde Teriparatid, vergeleken met risedronaat, het risico op nieuwe wervelfracturen en klinische fracturen met respectievelijk 56% en 52% bij vrouwen met ernstige osteoporose [3,6,7]..
Mannelijke osteoporose: Het is ook goedgekeurd voor de behandeling van mannelijke osteoporose. Quattrocchi E et al. toonde aan dat Teriparatid (dagelijkse injecties van 20 μg en 40 μg) bij mannelijke osteoporosepatiënten een statistisch significante toename van de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom veroorzaakte: 5,9% in de groep die 20 μg kreeg en 9,0% in de groep die 40 μg kreeg (beide P < 0,001). Bij de femurhals nam de botdichtheid toe met 1,5% in de groep die 20 μg kreeg (P = 0,021) en met 0,9% in de groep die 40 μg kreeg (P < 0,001) [7].
Glucocorticoïd-geassocieerde osteoporose: Teriparatid wordt ook gebruikt voor de behandeling van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose bij mannelijke en vrouwelijke patiënten met fracturen, waardoor deze patiënten de botmassa kunnen vergroten en het botverlies en het fractuurrisico dat gepaard gaat met het gebruik van glucocorticoïden verminderen [8]..
Ondersteuning voor fractuurgenezing: Voor fractuurpatiënten is een tijdelijke toename van de botvorming op de fractuurlocatie van cruciaal belang voor herstel, een rol die teriparatide kan vervullen. Het is zowel in diermodellen als bij patiënten onderzocht als een potentieel middel om de genezing van fracturen te bevorderen. Hoewel verder onderzoek nodig is, tonen bestaande verkenningen het potentieel ervan aan bij het bevorderen van fractuurgenezing [3]..
Alveolaire botregeneratie: Uit gerelateerde onderzoeken blijkt dat Teriparatid toepasbaar kan zijn voor alveolaire botregeneratie bij aandoeningen zoals kaakbotnecrose, chronische parodontitis, osseo-integratie van tandheelkundige implantaten en orthodontische tandbewegingen, waarbij het de alveolaire botvorming verbetert. Er zijn echter verdere klinische onderzoeken bij mensen nodig om de toepassing en de nadelige effecten ervan bij verschillende orale botziekten te valideren [9]..
Zwangerschaps- en borstvoedingsgerelateerde osteoporose: Bij patiënten met zwangerschaps- en borstvoedingsgerelateerde osteoporose (PLO) resulteerde behandeling met Teriparatid (20 μg/dag) in combinatie met calcium en vitamine D in een significant grotere toename van de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom na 12 en 24 maanden vergeleken met calcium en vitamine D alleen. Na 12 maanden was de gemiddelde toename van de botmineraaldichtheid van de lumbale wervelkolom 20,9 ± 11,9% in de teriparatidegroep versus 6,2 ± 4,8% in de controlegroep (P < 0,001). Na 24 maanden was de gemiddelde toename van de botmineraaldichtheid in de lumbale wervelkolom 32,9 ± 13,4% bij 7 patiënten behandeld met Teriparatid en 12,2 ± 4,2% bij 6 controlepatiënten (P = 0,001). Er traden geen nieuwe klinische fracturen op tijdens de behandeling [10].
Speciale toepassingen: Teriparatid is gerapporteerd in casestudies voor specifieke botaandoeningen, zoals hypoparathyreoïdie-geassocieerde osteodystrofie (ABD) met hypercalciëmie. Een 51-jarige vrouw die afhankelijk was van dialyse ontwikkelde hypercalciëmie na parathyreoïdectomie, wat door botbiopsie werd bevestigd als ABD. Na 12 maanden behandeling met Teriparatid normaliseerden de serumcalciumspiegels, wat het eerste gedocumenteerde geval vertegenwoordigt waarbij Teriparatid de ABD-gerelateerde hypercalciëmie oplost [11]..
Conclusie
Teriparatid is effectief bij ernstige osteoporose met een hoog fractuurrisico. Het is geïndiceerd voor patiënten met een voorgeschiedenis van meerdere osteoporotische fracturen, een extreem lage botmineraaldichtheid en een beperkte respons op conventionele osteoporosebehandelingen.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Wetenschappelijk tijdschriftauteur
Susan V. Bukata is onderzoeker aan de University of Rochester School of Medicine and Dentistry, gespecialiseerd in orthopedie en aandoeningen van het bewegingsapparaat. Ze is co-auteur van talrijke publicaties gericht op botbiologie, fractuurgenezing en de klinische toepassingen van anabole middelen zoals teriparatide in de orthopedische praktijk. Haar werk heeft bijgedragen aan het begrip van therapeutische strategieën voor het verbeteren van botherstel en -regeneratie. Susan V. Bukata wordt vermeld in de referentie van citaat [1].
