|
1 komplet (10 vial)
| Količina: | |
|---|---|
▎ teriparatida Struktura
Vir: PubChem |
Zaporedje: SSVEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Molekulska formula: C 181H 291N 55O 51S2 Molekulska masa: 4118 g/mol Številka CAS: 52232-67-4 PubChem CID: 16133850 Sinonimi: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-človeški PTH |
▎ Teriparatidne raziskave
Kakšna je definicija Teriparatida?
Teriparatid je rekombinantni analog humanega obščitničnega hormona (PTH), sestavljen iz prvih 34 aminokislin človeškega obščitničnega hormona. Uravnava presnovo kosti s posnemanjem fizioloških učinkov endogenega paratiroidnega hormona. Teriparatid je prvo sintetično anabolično zdravilo, odobreno za hudo osteoporozo. Njegova struktura kaže visoko homologijo z endogenim PTH, kar omogoča aktivacijo receptorja PTH za modulacijo presnovne aktivnosti osteoklastov.
Kakšen je mehanizem delovanja Teriparatida?
Učinki na osteoblaste:
Spodbuja proliferacijo osteoblastov: Teriparatid spodbuja proliferacijo prekurzorskih celic osteoblastov, kar poveča število osteoblastov. V študijah na živalih je intermitentno dajanje teriparatida pomembno pospešilo proliferacijo mezenhimskih matičnih celic, ki so se sposobne diferencirati v osteoblaste v kostnem mozgu. To je omogočilo diferenciacijo več celic v zrele osteoblaste, kar je zagotovilo zadostno celično oskrbo za tvorbo kosti. Poskusi celične kulture in vitro so pokazali, da je bila stopnja delitve prekurzorskih celic osteoblastov v skupini, ki je prejemala teriparatid, znatno višja kot v kontrolni skupini, kar kaže, da teriparatid neposredno spodbuja proliferacijo prekurzorskih celic osteoblastov [1,2]..
Izboljšana aktivnost osteoblastov: Teriparatid ne le poveča število osteoblastov, ampak tudi poveča njihovo aktivnost. Uravnava izražanje genov, povezanih s sintezo kostnega matriksa v osteoblastih, kot so tisti, ki kodirajo kolagen tipa I in osteokalcin, ki kažejo znatno povečano raven izražanja. Kolagen tipa I, primarna organska komponenta kostnega matriksa, s povečano sintezo prispeva k oblikovanju robustnejšega ogrodja matriksa. Osteokalcin igra ključno vlogo pri mineralizaciji kosti s spodbujanjem odlaganja kalcijevih ionov v matriksu in s tem izboljša mineralizacijo kosti. S temi mehanizmi osteoblasti učinkoviteje sintetizirajo in izločajo kostni matriks, kar olajša tvorbo nove kosti [2,3]..
Zaviranje apoptoze osteocitov: V normalnih fizioloških pogojih so osteociti podvrženi apoptozi po opravljenih specifičnih nalogah tvorbe kosti. Teriparatid zavira ta apoptotični proces in tako podaljša življenjsko dobo osteocitov. Teriparatid aktivira ustrezne celične signalne poti, kot je pot PI3K/Akt. Po aktivaciji ta pot zavira izražanje proteinov, povezanih z apoptozo, kar omogoča osteoblastom, da ohranijo svoje funkcije oblikovanja kosti in ohranijo kontinuiteto in stabilnost tvorbe kosti [1,3]..
Učinki na osteoklaste: Učinki teriparatida na osteoklaste so kompleksni. Med intermitentnim odmerjanjem vpliva na osteoklaste preko posrednih mehanizmov. Spodbuja osteoblastno izločanje osteoprotegerina (OPG), citokina, ki se kompetitivno veže na receptorski aktivator liganda jedrnega faktorja κB (RANKL). RANKL je ključni regulator diferenciacije in aktivacije osteoklastov. Ko se OPG veže na RANKL, se RANKL ne more vezati na receptor RANK na površini prekurzorskih celic osteoklastov, s čimer zavira diferenciacijo in zorenje osteoklastov ter zmanjša resorpcijo kosti. Pri bolnikih z osteoporozo, pri katerih resorpcija kosti presega tvorbo, kar povzroči izgubo kosti, teriparatid prek tega mehanizma zmanjša aktivnost osteoklastov. To ponovno vzpostavi ravnovesje med resorpcijo in tvorbo, kar spodbuja pridobivanje kosti [2,3].
Slika 1 Mesta delovanja za prvo linijo zdravljenja osteoporoze. Teriparatid, rekombinantni fragment obščitničnega hormona, spodbuja tvorbo kosti s povečanjem aktivnosti osteoblastov in v manjši meri z zaviranjem pridobivanja osteoklastov [4]..
Modulacija signalnih poti, povezanih s presnovo kosti:
Signalna pot Wnt/β-katenina: Signalna pot Wnt/β-katenina ima ključno vlogo pri razvoju kosti in vzdrževanju homeostaze kosti. Teriparatid aktivira to pot in spodbuja znotrajcelično kopičenje in jedrsko translokacijo β-katenina. Jedrski β-katenin se veže na povezane transkripcijske faktorje, sproži prepisovanje genov, povezanih s tvorbo kosti, in poveča izražanje za osteoblast specifičnega transkripcijskega faktorja Runx2. Runx2 nadalje uravnava diferenciacijo in delovanje osteoblastov ter tako spodbuja tvorbo kosti. Aktivacija te poti tudi zavira diferenciacijo osteoblastov proti adipocitom, kar zagotavlja večjo diferenciacijo mezenhimskih matičnih celic kostnega mozga proti liniji osteoblastov, s čimer se poveča kostna masa [1,3]..
Signalna pot receptorja PTH/PTHrP: Teriparatid, analog paratiroidnega hormona (PTH), učinkuje predvsem tako, da se veže na receptor PTH/PTHrP. Teriparatid po vezavi aktivira spodnje signalne poti, kot sta pot cAMP/PKA in pot PLC/PKC. Aktivacija teh poti uravnava delovanje osteoblastov in osteoklastov, kar spodbuja tvorbo kosti. Pot cAMP/PKA poveča izražanje genov, povezanih z osteoblasti, z moduliranjem aktivnosti transkripcijskega faktorja, medtem ko pot PLC/PKC vpliva na reorganizacijo citoskeleta in celično gibljivost, kar vpliva na migracijo in delovanje osteoblastov [2,5]..
Kakšne so aplikacije Teriparatida?
Zdravljenje osteoporoze
Osteoporoza po menopavzi: Teriparatid je prvo sintetično anabolično sredstvo, odobreno za zdravljenje žensk po menopavzi s hudo osteoporozo. S spodbujanjem tvorbe kosti poveča kostno maso in s tem zmanjša tveganje za zlome. Pri ženskah po menopavzi dnevna uporaba teriparatida poveča mineralno gostoto kosti, kar zmanjša tveganje za zlome vretenc za 65 % in zlome zaradi nevretenčne krhkosti za 53 % v primerjavi s placebom. Metaanaliza podatkov na ravni posameznega bolnika je pokazala 56-odstotno zmanjšanje tveganja za zlom kolka v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Teriparatid je poleg tega v primerjavi z risedronatom zmanjšal tveganje za nove vretenčne in klinične zlome za 56 % oziroma 52 % pri ženskah s hudo osteoporozo [3,6,7]..
Moška osteoporoza: odobreno je tudi za zdravljenje moške osteoporoze. Quattrocchi E et al. pokazalo, da je pri moških bolnikih z osteoporozo teriparatid (20 μg in 40 μg dnevne injekcije) povzročil statistično značilno povečanje mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice: 5,9 % v skupini z 20 μg in 9,0 % v skupini s 40 μg (oba P < 0,001). Na vratu stegnenice se je gostota kosti povečala za 1,5 % v skupini z 20 μg (P = 0,021) in za 0,9 % v skupini s 40 μg (P < 0,001) [7].
Osteoporoza, povezana z glukokortikoidi: Teriparatid se uporablja tudi za zdravljenje z glukokortikoidi povzročene osteoporoze pri bolnicah in bolnicah z zlomi, kar tem bolnicam pomaga povečati kostno maso ter zmanjšati izgubo kosti in tveganje za zlome, povezano z uporabo glukokortikoidov [8].
Podpora pri celjenju zloma: Pri bolnikih z zlomom je prehodno povečana tvorba kosti na mestu zloma ključnega pomena za popravilo, kar lahko opravlja teriparatid. Raziskovali so ga na živalskih modelih in bolnikih kot možno sredstvo za pospeševanje celjenja zlomov. Čeprav so potrebne nadaljnje raziskave, obstoječe raziskave kažejo njegov potencial pri spodbujanju celjenja zlomov [3].
Regeneracija alveolarne kosti: Povezane študije kažejo, da je Teriparatid lahko uporaben za regeneracijo alveolarne kosti pri stanjih, kot so nekroza čeljustne kosti, kronični parodontitis, osteointegracija zobnega vsadka in ortodontsko premikanje zob, kjer izboljša tvorbo alveolarne kosti. Vendar so potrebna nadaljnja klinična preskušanja pri ljudeh, da se potrdi njegova uporaba in škodljivi učinki pri različnih boleznih ustnih kosti [9]..
Osteoporoza, povezana z nosečnostjo in dojenjem: Pri bolnicah z osteoporozo, povezano z nosečnostjo in dojenjem (PLO), je zdravljenje s teriparatidom (20 µg/dan) v kombinaciji s kalcijem in vitaminom D povzročilo znatno večje povečanje mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice po 12 in 24 mesecih v primerjavi s samim kalcijem in vitaminom D. Po 12 mesecih je bilo povprečno povečanje mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice 20,9 ± 11,9 % v skupini s teriparatidom v primerjavi s 6,2 ± 4,8 % v kontrolni skupini (P < 0,001). Po 24 mesecih je bilo povprečno povečanje mineralne gostote kosti ledvene hrbtenice 32,9 ± 13,4 % pri 7 bolnikih, zdravljenih s teriparatidom, in 12,2 ± 4,2 % pri 6 kontrolnih bolnikih (P = 0,001). Med zdravljenjem ni prišlo do novih kliničnih zlomov [10].
Posebne uporabe: o teriparatidu so poročali v študijah primerov za specifične bolezni kosti, kot je s hipoparatiroidizmom povezana osteodistrofija (ABD) s hiperkalcemijo. 51-letna ženska, ki je bila odvisna od dialize, je po paratiroidektomiji razvila hiperkalciemijo, ki je bila z biopsijo kosti potrjena kot ABD. Po 12 mesecih zdravljenja s teriparatidom so se ravni kalcija v serumu normalizirale, kar predstavlja prvi dokumentiran primer, ko je teriparatid rešil z ABD povezano hiperkalciemijo [11].
Zaključek
Teriparatid je učinkovit pri hudi osteoporozi z visokim tveganjem za zlome. Indiciran je za bolnike z anamnezo večkratnih osteoporoznih zlomov, izjemno nizko mineralno gostoto kosti in omejenim odzivom na konvencionalno zdravljenje osteoporoze.
O avtorju
Vse zgoraj omenjene materiale je raziskal, uredil in zbral Cocer Peptides.
Avtor znanstvene revije
Susan V. Bukata je raziskovalka na Medicinski in zobozdravstveni fakulteti Univerze v Rochestru, specializirana za ortopedijo in mišično-skeletne bolezni. Je soavtorica številnih publikacij, ki se osredotočajo na biologijo kosti, celjenje zlomov in klinično uporabo anaboličnih učinkovin, kot je teriparatid, v ortopedski praksi. Njeno delo je prispevalo k razumevanju terapevtskih strategij za izboljšanje popravljanja in regeneracije kosti. Susan V. Bukata je navedena v sklicu navedbe [1].
