|
1 ערכות (10 בקבוקונים)
| כַּמוּת: | |
|---|---|
▎ טריפארטיד מבנה
מקור: PubChem |
רצף: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF נוסחה מולקולרית: C 181H 291N 55O 51S2 משקל מולקולרי: 4118 גרם/מול מספר CAS: 52232-67-4 PubChem CID: 16133850 מילים נרדפות: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-PTH אנושי |
▎ טריפארטי מחקר
מהי ההגדרה של Teriparatid?
Teriparatid הוא אנלוגי הורמון פרתירואיד אנושי רקומביננטי (PTH) המורכב מ-34 חומצות האמינו הראשונות של הורמון הפאראתירואיד האנושי. זה מסדיר את חילוף החומרים של העצם על ידי חיקוי הפעולות הפיזיולוגיות של הורמון פארתירואיד אנדוגני. Teriparatid היא התרופה האנאבולית הסינתטית הראשונה שאושרה לאוסטאופורוזיס חמורה. המבנה שלו מפגין הומולוגיה גבוהה עם PTH אנדוגני, המאפשר הפעלה של קולטן PTH כדי לווסת את הפעילות המטבולית של אוסטאוקלסטים.
מהו מנגנון הפעולה של Teriparatid?
השפעות על אוסטאובלסטים:
מקדם שגשוג אוסטאובלסטים: Teriparatid מגרה את שגשוג של תאי קדם אוסטאובלסטים, ומגדיל את מספר האוסטאובלסטים. במחקרים בבעלי חיים, מתן לסירוגין של טריפארטיד האיץ באופן משמעותי את התפשטותם של תאי גזע מזנכימליים המסוגלים להתמיין לאוסטאובלסטים במח העצם. זה אפשר ליותר תאים להתמיין לאוסטאובלסטים בוגרים, מה שסיפק אספקה תאית מספקת ליצירת עצם. ניסויים בתרבית תאים חוץ גופית הראו שקצב החלוקה של תאי מבשר אוסטאובלסטים בקבוצה שטופלה ב-Triparatid היה גבוה משמעותית מאשר בקבוצת הביקורת, מה שמצביע על כך ש-Teriparatid מקדם ישירות את שגשוג של תאי מבשר אוסטאובלסטים [1,2].
פעילות מוגברת של אוסטאובלסטים: Teriparatid לא רק מגביר את מספר האוסטאובלסטים אלא גם מעלה את פעילותם. זה מגביר את הביטוי של גנים הקשורים לסינתזת מטריצת עצם באוסטאובלסטים, כגון אלה המקודדים קולגן מסוג I ואוסטאוקלצין, המציגים רמות ביטוי מוגברות באופן משמעותי. קולגן מסוג I, המרכיב האורגני העיקרי של מטריצת העצם, תורם ליצירת מסגרת מטריצה חזקה יותר באמצעות סינתזה מוגברת. אוסטאוקלצין ממלא תפקיד מכריע במינרליזציה של העצם על ידי קידום שקיעת יוני סידן בתוך המטריצה, ובכך משפר את מינרליזציה של העצם. באמצעות מנגנונים אלה, אוסטאובלסטים מסנתזים ומפרישים מטריצת עצם בצורה יעילה יותר, מה שמקל על יצירת עצם חדשה [2,3].
עיכוב של אפופטוזיס אוסטאוציטים: בתנאים פיזיולוגיים רגילים, אוסטאוציטים עוברים אפופטוזיס לאחר השלמת משימות ספציפיות של יצירת עצם. Teriparatid מדכא תהליך אפופטוטי זה, ומאריך את תוחלת החיים של אוסטאוציטים. Teriparatid מפעיל מסלולי איתות סלולריים רלוונטיים, כגון מסלול PI3K/Akt. עם ההפעלה, מסלול זה מדכא את הביטוי של חלבונים הקשורים לאפופטוזיס, ומאפשר לאוסטאובלסטים לקיים את תפקודי יצירת העצם שלהם ולשמור על המשכיות ויציבות יצירת העצם [1,3].
השפעות על אוסטאוקלסטים: ההשפעות של Teriparatid על אוסטאוקלסטים מורכבות. במהלך מינון לסירוגין, הוא משפיע על אוסטאוקלסטים באמצעות מנגנונים עקיפים. הוא מקדם הפרשת אוסטאובלסטים של אוסטאופרוטגרין (OPG), ציטוקין הנקשר באופן תחרותי למפעיל הקולטן של ליגנד גורם גרעיני κB (RANKL). RANKL הוא מווסת מפתח של התמיינות והפעלה של אוסטאוקלסטים. כאשר OPG נקשר ל-RANKL, RANKL אינו יכול להיקשר לקולטן RANK על פני השטח של תאי קדם אוסטאוקלסטים, ובכך לעכב את ההתמיינות וההתבגרות של אוסטאוקלסטים ולהפחית את ספיגת העצם. בחולי אוסטאופורוזיס, שבהם ספיגת העצם עולה על היווצרות המובילה לאובדן עצם, טריפארטיד מפחית את פעילות האוסטאוקלסט באמצעות מנגנון זה. זה משחזר את האיזון בין ספיגה והיווצרות, מקדם גידול עצם [2,3].
איור 1 אתרי פעולה לטיפולי קו ראשון באוסטיאופורוזיס. Teriparatid, קטע רקומביננטי של הורמון פארתירואיד, ממריץ את יצירת העצם על ידי הגברת פעילות האוסטאובלסט ובמידה פחותה, עיכוב גיוס אוסטאוקלסטים [4].
אפנון של מסלולי איתות הקשורים למטבוליזם של העצם:
מסלול איתות Wnt/β-קטנין: מסלול איתות Wnt/β-קטנין ממלא תפקיד מכריע בהתפתחות העצם ובתחזוקה של הומאוסטזיס של העצם. Teriparatid מפעיל את המסלול הזה, מקדם הצטברות תוך תאית וטרנסלוקציה גרעינית של β-catenin. β-קטנין גרעיני נקשר לגורמי שעתוק קשורים, מפעיל שעתוק של גנים הקשורים ליצירת עצם ומגביר את הביטוי של גורם השעתוק הספציפי לאוסטאובלסט Runx2. Runx2 מווסת עוד יותר את ההתמיינות והתפקוד של אוסטאובלסטים, ובכך מקדם את היווצרות העצם. הפעלה של מסלול זה גם מעכבת התמיינות אוסטאובלסטים לכיוון אדיפוציטים, ומבטיחה התמיינות גדולה יותר של תאי גזע מזנכימליים של מח עצם לכיוון שושלת האוסטאובלסט, ובכך מגדילה את מסת העצם [1,3].
נתיב איתות של קולטן PTH/PTHrP: Teriparatid, אנלוגי להורמון פארתירואיד (PTH), מפעיל את השפעותיו בעיקר על ידי קשירה לקולטן PTH/PTHrP. עם הקישור, Teriparatid מפעיל מסלולי איתות במורד הזרם כגון מסלול cAMP/PKA ומסלול PLC/PKC. הפעלה של מסלולים אלה מסדירה את תפקוד האוסטאובלסט והאוסטאוקלסט, ומעודדת יצירת עצם. מסלול cAMP/PKA משפר את הביטוי של גנים הקשורים לאוסטאובלסטים על ידי אפנון פעילות גורמי שעתוק, בעוד שמסלול ה-PLC/PKC משפיע על ארגון מחדש שלד הציטו-שלד ותנועתיות התא, ומשפיע על נדידת ותפקוד אוסטאובלסטים [2,5].
מהם היישומים של Teriparatid?
טיפול באוסטיאופורוזיס
אוסטאופורוזיס לאחר גיל המעבר: Teriparatid הוא התרופה האנאבולית הסינתטית הראשונה שאושרה לטיפול בנשים לאחר גיל המעבר עם אוסטיאופורוזיס חמורה. על ידי גירוי יצירת עצם, הוא מגדיל את מסת העצם, ובכך מפחית את הסיכון לשברים. בנשים לאחר גיל המעבר, שימוש יומיומי ב-teriparatide מגביר את צפיפות המינרלים של העצם, ומפחית את הסיכון לשברים בחוליות ב-65% ושברים לא-חולייתיים ב-53% בהשוואה לפלסבו. מטה-אנליזה של נתונים ברמת המטופלים הדגימה ירידה של 56% בסיכון לשבר בירך בהשוואה לביקורות. יתרה מזאת, בהשוואה ל-risedronate, Teriparatid הפחית את הסיכון לשברים חדשים בחוליות וקליניים ב-56% ו-52%, בהתאמה, בנשים עם אוסטאופורוזיס חמור [3,6,7].
אוסטאופורוזיס זכר: הוא מאושר גם לטיפול באוסטיאופורוזיס גבר. Quattrocchi E et al. הוכיח כי בחולי אוסטאופורוזיס גברים, Teriparatid (זריקות יומיות של 20 מיקרוגרם ו-40 מיקרוגרם) יצרו עליות מובהקות סטטיסטית בצפיפות המינרלים של עמוד השדרה המותני: 5.9% בקבוצת ה-20 מיקרוגרם ו-9.0% בקבוצת ה-40 מיקרוגרם (שתיהן P < 0.001). בצוואר הירך, צפיפות העצם עלתה ב-1.5% בקבוצת 20μg (P = 0.021) וב-0.9% בקבוצת 40μg (P <0.001) [7].
אוסטאופורוזיס הקשורה לגלוקוקורטיקואידים: Teriparatid משמש גם לטיפול באוסטיאופורוזיס הנגרמת על ידי גלוקוקורטיקואידים בקרב גברים ונשים עם שברים, ומסייע לחולים אלה להגדיל את מסת העצם ולהפחית את אובדן העצם ואת הסיכון לשברים הקשורים לשימוש בגלוקוקורטיקואידים [8].
תמיכה בריפוי שברים: עבור חולי שבר, היווצרות עצם הגדלה זמנית במקום השבר היא קריטית לתיקון, תפקיד שטריפארטיד יכול למלא. זה נחקר הן במודלים של בעלי חיים והן בחולים כסוכן פוטנציאלי לשיפור ריפוי שברים. בעוד שדרוש מחקר נוסף, מחקרים קיימים מוכיחים את הפוטנציאל שלו בקידום ריפוי שברים [3].
התחדשות עצם המכתשית: מחקרים קשורים מצביעים על כך ש-Teriparatid עשוי להיות ישים עבור התחדשות עצם המכתשית במצבים כגון נמק של עצם הלסת, דלקת חניכיים כרונית, אוסאואינטגרציה של שתלים דנטליים ותנועת שיניים אורתודונטית, שם היא משפרת את היווצרות עצם המכתשית. עם זאת, נדרשים ניסויים קליניים נוספים בבני אדם כדי לאמת את היישום וההשפעות השליליות שלו על פני מחלות עצם פומיות שונות [9].
אוסטאופורוזיס הקשורה להריון והנקה: בחולים עם אוסטאופורוזיס הקשורה להריון והנקה (PLO), טיפול ב-Teriparatid (20 מיקרוגרם ליום) בשילוב עם סידן וויטמין D הביא לעלייה משמעותית יותר בצפיפות המינרלים בעמוד השדרה המותני לאחר 12 ו-24 חודשים וויטמין D בלבד וויטמין D. לאחר 12 חודשים, העלייה הממוצעת בצפיפות המינרלים של עמוד השדרה המותני הייתה 20.9 ± 11.9% בקבוצת ה-teriparatide לעומת 6.2 ± 4.8% בקבוצת הביקורת (P < 0.001). לאחר 24 חודשים, העלייה הממוצעת בצפיפות המינרלים של עמוד השדרה המותני הייתה 32.9 ± 13.4% ב-7 חולים שטופלו ב-Teriparatid ו-12.2 ± 4.2% ב-6 חולי ביקורת (P = 0.001). לא התרחשו שברים קליניים חדשים במהלך הטיפול [10].
יישומים מיוחדים: Teriparatid דווח במחקרי מקרים עבור הפרעות ספציפיות בעצמות, כגון אוסטאודיסטרופיה הקשורה להיפופארתירואידיזם (ABD) עם היפרקלצמיה. אישה בת 51 התלויה בדיאליזה פיתחה היפרקלצמיה לאחר כריתת בלוטת התריס, שאושרה על ידי ביופסיית עצם כ-ABD. לאחר 12 חודשים של טיפול ב-Teriparatid, רמות הסידן בסרום נרמלו, המייצגות את המקרה המתועד הראשון של Teriparatid בפתרון היפרקלצמיה הקשורה ל-ABD [11].
מַסְקָנָה
Teriparatid יעיל לאוסטאופורוזיס חמור עם סיכון גבוה לשברים. התרופה מיועדת לחולים עם היסטוריה של שברים אוסטאופורוטיים מרובים, צפיפות מינרלים נמוכה במיוחד ותגובה מוגבלת לטיפולי אוסטאופורוזיס קונבנציונליים.
אודות המחבר
החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.
מחבר כתב עת מדעי
סוזן ו' בוקאטה היא חוקרת בבית הספר לרפואה ורפואת שיניים של אוניברסיטת רוצ'סטר, המתמחה באורתופדיה ובמחלות שרירים ושלד. היא הייתה שותפה לכתיבת פרסומים רבים המתמקדים בביולוגיה של העצם, ריפוי שברים ויישומים קליניים של חומרים אנבוליים כמו טריפארטיד בתרגול אורטופדי. עבודתה תרמה להבנת אסטרטגיות טיפוליות לשיפור תיקון והתחדשות העצמות. סוזן ו' בוקאטה מופיעה בהפניה לציטוט [1].
