|
1 ilaroj（10 fioloj）
| Kvanto: | |
|---|---|
▎ Teriparatid Strukturo
Fonto: PubChem |
Sekvo: SVSEIQLMHNLGKHLNSMERVEWLRKKLQDVHNF Molekula formulo: C 181H 291N 55O 51S2 Molekula pezo: 4118 g/mol CAS-Numero: 52232-67-4 PubChem CID: 16133850 Sinonimoj: Teriparatida; Teriparatidum; 1-34-Homa PTH |
▎ Teriparatid Research
Kio estas la difino de Teriparatid?
Teriparatid estas rekombina homa paratiroida hormono (PTH) analogaĵo kunmetita de la unuaj 34 aminoacidoj de homa paratiroida hormono. Ĝi reguligas ostan metabolon imitante la fiziologiajn agojn de endogena paratiroida hormono. Teriparatid estas la unua sinteza anabola drogo aprobita por severa osteoporozo. Ĝia strukturo elmontras altan homologion kun endogena PTH, ebligante aktivigon de la PTH-receptoro moduli osteoklastan metabolan agadon.
Kio estas la mekanismo de ago por Teriparatid?
Efikoj sur osteoblastoj:
Antaŭenigas osteoblastan proliferadon: Teriparatid stimulas la proliferadon de osteoblastaj antaŭĉeloj, pliigante osteoblastajn nombrojn. En bestostudoj, intermita dono de teriparatido signife akcelis la proliferadon de mezenkimaj stamĉeloj kapablaj je diferenciĝo en osteoblastojn en osta medolo. Tio ebligis pli da ĉeloj diferenciĝi en maturajn osteoblastojn, disponigante ampleksan ĉelan provizon por ostoformado. Eksperimentoj pri ĉelkulturo en vitro pruvis, ke la divido-rapideco de osteoblastaj antaŭĉeloj en la Teriparatid-traktita grupo estis signife pli alta ol en la kontrolgrupo, indikante ke Teriparatid rekte antaŭenigas la proliferadon de osteoblastaj antaŭĉeloj [1,2].
Plibonigita Osteoblasta Agado: Teriparatid ne nur pliigas osteoblastajn nombrojn sed ankaŭ altigas ilian agadon. Ĝi suprenreguligas la esprimon de genoj asociitaj kun osta matrica sintezo en osteoblastoj, kiel tiuj ĉifradaj tipo I-kolageno kaj osteokalcino, kiuj montras signife pliigitajn esprimnivelojn. Tipo I-kolageno, la primara organika komponento de la osta matrico, kontribuas al la formado de pli fortika matrica kadro per pliigita sintezo. Osteokalcino ludas decidan rolon en ostmineraligo antaŭenigante kalcian iondemetadon ene de la matrico, tiel plibonigante ostmineraligo. Per ĉi tiuj mekanismoj, osteoblastoj sintezas kaj sekrecias ostan matricon pli efike, faciligante novan ostformadon [2,3].
Inhibicio de osteocita apoptozo: Sub normalaj fiziologiaj kondiĉoj, osteocitoj spertas apoptozon post kompletigado de specifaj ostformaj taskoj. Teriparatid subpremas tiun apoptozan procezon, plilongigante osteocitan vivdaŭron. Teriparatid aktivigas signifajn ĉelajn signalajn padojn, kiel ekzemple la PI3K/Akt-padon. Post aktivigo, ĉi tiu vojo subpremas la esprimon de apoptoz-rilataj proteinoj, ebligante al osteoblastoj daŭrigi siajn ostoformajn funkciojn kaj konservi la kontinuecon kaj stabilecon de osta formado [1,3].
Efikoj sur Osteoklastoj: La efikoj de Teriparatid al osteoklastoj estas kompleksaj. Dum intermita dozado, ĝi influas osteoklastojn per nerektaj mekanismoj. Ĝi antaŭenigas osteoblastan sekrecion de osteoprotegerin (OPG), citokino kiu konkurencive ligas al la receptoraktiviganto de nuklea faktoro κB-Peranto (RANKL). RANKL estas ŝlosila reguligisto de osteoklasto-diferencigo kaj aktivigo. Kiam OPG ligas al RANKL, RANKL ne povas ligi al la RANK-receptoro sur la surfaco de osteoklastaj antaŭĉeloj, tiel malhelpante osteoklastan diferencigon kaj maturiĝon kaj reduktante ostan resorbadon. En pacientoj kun osteoporozo, kie osta resorbado superas formacion kaŭzanta ostoperdon, teriparatido reduktas osteoklastan agadon per tiu mekanismo. Ĉi tio restarigas ekvilibron inter resorbado kaj formado, antaŭenigante ostogajnon [2,3].
Figuro 1 Lokoj de ago por unualiniaj osteoporozaj traktadoj. Teriparatid, rekombina fragmento de paratiroida hormono, stimulas ostoformadon pliigante osteoblastan agadon kaj, laŭ pli malgranda mezuro, malhelpante osteoklastan rekrutadon [4].
Modulado de Ostaj Metabolis-Rilataj Signalaj Padoj:
Wnt/β-Catenin Signaling Pathway: La Wnt/β-catenin signala vojo ludas decidan rolon en osta evoluo kaj prizorgado de osta homeostazo. Teriparatid aktivigas tiun padon, antaŭenigante intraĉelan amasiĝon kaj atomtranslokigon de β-catenin. Nuklea β-catenino ligas al rilataj transkripcifaktoroj, komencante transskribon de ostoformacio-rilataj genoj kaj plibonigante esprimon de la osteoblast-specifa transkripcifaktoro Runx2. Runx2 plue reguligas osteoblastan diferencigon kaj funkcion, tiel antaŭenigante ostoformadon. Aktivigo de ĉi tiu vojo ankaŭ malhelpas osteoblastan diferencigon al adipocitoj, certigante pli grandan diferencigon de mezenkimaj stamĉeloj de osta medolo al la osteoblasta genlinio, tiel pliigante ostan mason [1,3].
PTH/PTHrP Receptor Signaling Pathway: Teriparatid, analogo de paratiroida hormono (PTH), ĉefe penas siajn efikojn per ligado al la PTH/PTHrP-receptoro. Sur ligado, Teriparatid aktivigas kontraŭfluajn signalajn padojn kiel ekzemple la cAMP/PKA-pado kaj la PLC/PKC-pado. Aktivigo de tiuj padoj reguligas osteoblastan kaj osteoklastan funkcion, antaŭenigante ostoformadon. La cAMP/PKA-pado plibonigas esprimon de osteoblast-rilataj genoj modulante transkripcifaktoran aktivecon, dum la PLC/PKC-pado influas citoskeletan reorganizadon kaj ĉelmotilecon, influante osteoblastan migradon kaj funkcion [2,5].
Kio estas la aplikoj de Teriparatid?
Traktado de Osteoporozo
Postmenopaŭza Osteoporozo: Teriparatid estas la unua sinteza anabola agento aprobita por traktado de postmenopaŭzaj virinoj kun severa osteoporozo. Stimulante ostan formadon, ĝi pliigas ostan mason, tiel reduktante frakturriskon. En postmenopaŭzaj virinoj, ĉiutaga uzo de teriparatido pliigas ostan mineralan densecon, reduktante la riskon de vertebraj frakturoj je 65% kaj ne-vertebraj fragilecaj frakturoj je 53% kompare kun placebo. Metaanalizo de individuaj pacient-nivelaj datumoj montris 56%-redukton de koksa frakturrisko kompare kun kontroloj. Krome, kompare kun risedronato, Teriparatid reduktis la riskon de novaj vertebraj kaj klinikaj frakturoj je 56% kaj 52%, respektive, en virinoj kun severa osteoporozo [3,6,7].
Maskla Osteoporozo: Ĝi ankaŭ estas aprobita por trakti masklan osteoporozon. Quattrocchi E et al. pruvis, ke en viraj osteoporozaj pacientoj, Teriparatid (20μg kaj 40μg ĉiutagaj injektoj) produktis statistike signifajn pliiĝojn en lumba spino osta minerala denseco: 5.9% en la 20μg-grupo kaj 9.0% en la 40μg-grupo (ambaŭ P <0.001). Ĉe la femura kolo, osta denseco pliiĝis je 1.5% en la grupo de 20μg (P = 0.021) kaj je 0.9% en la grupo de 40μg (P <0.001) [7].
Glukokortikoida-Asociata Osteoporozo: Teriparatid ankaŭ estas uzata por trakti osteoporozon induktita de glukokortikoido en viraj kaj inaj pacientoj kun frakturoj, helpante ĉi tiujn pacientojn pliigi ostan mason kaj redukti ostan perdon kaj frakturriskon asociitan kun glukokortikoida uzo [8].
Fraktura Resaniga Subteno: Por frakturpacientoj, pasema kreskanta osta formado ĉe la fraktura loko estas kritika por riparo, rolo kiun teriparatido povas plenumi. Ĝi estis studita en kaj bestaj modeloj kaj pacientoj kiel ebla agento por plibonigi frakturkuracadon. Dum plia esplorado estas necesa, ekzistantaj esploradoj pruvas ĝian potencialon antaŭenigi frakturkuracadon [3].
Alveolara Osta Regenerado: Rilataj studoj indikas ke Teriparatid povas esti uzebla por alveolara osta regenerado en kondiĉoj kiel makzelo-necrozo, kronika periodontito, denta enplantaĵo osteointegriĝo, kaj ortodontika dentomovado, kie ĝi plibonigas alveolaran ostoformadon. Tamen, pliaj homaj klinikaj provoj estas necesaj por validigi ĝian aplikon kaj malfavorajn efikojn tra diversaj buŝaj ostaj malsanoj [9].
Gravedeco- kaj Laktado-Rilata Osteoporozo: En pacientoj kun gravedeco- kaj laktado-rilata osteoporozo (PLO), traktado kun Teriparatid (20μg/tage) kombinita kun kalcio kaj D-vitamino rezultigis signife pli grandajn pliiĝojn en lumba spina osta minerala denseco je 12 kaj 24 monatoj kompare kun kalcio kaj D-vitamino sole. Je 12 monatoj, la averaĝa pliiĝo de la minerala denseco de lumba spino estis 20.9 ± 11.9% en la teriparatida grupo kontraŭ 6.2 ± 4.8% en la kontrolgrupo (P <0.001). Je 24 monatoj, la averaĝa pliiĝo de la minerala denseco de la osta lumba spino estis 32.9 ± 13.4% en 7 pacientoj traktitaj kun Teriparatid kaj 12.2 ± 4.2% en 6 kontrolaj pacientoj (P = 0.001). Neniuj novaj klinikaj frakturoj okazis dum kuracado [10].
Specialaj Aplikoj: Teriparatid estis raportita en kazesploroj por specifaj ostaj malordoj, kiel ekzemple osteodistrofio asociita kun hipoparatiroidismo (ABD) kun hiperkalcemio. 51-jaraĝa dializ-dependa virino evoluigis hiperkalcemion post-paratiroidektomion, konfirmitan per osta biopsio kiel ABD. Post 12 monatoj da Teriparatid-traktado, serumaj kalcioniveloj normaliĝis, reprezentante la unuan dokumentitan kazon de Teriparatid solvanta ABD-rilatan hiperkalcemion [11].
Konkludo
Teriparatid estas efika por severa osteoporozo kun alta frakturrisko. Ĝi estas indikita por pacientoj kun historio de multoblaj osteoporozaj frakturoj, ekstreme malalta osta minerala denseco, kaj limigita respondo al konvenciaj osteoporozaj traktadoj.
Pri La Aŭtoro
La supre menciitaj materialoj estas ĉiuj esploritaj, redaktitaj kaj kompilitaj de Cocer Peptides.
Scienca Revuo Aŭtoro
Susan V. Bukata estas esploristo ĉe la Universitato de Rochester Lernejo de Medicino kaj Dentokuracado, specialiĝanta pri ortopedio kaj muskoloskeletaj malsanoj. Ŝi kunaŭtoris multajn publikaĵojn temigantajn ostbiologion, frakturkuracadon, kaj la klinikajn aplikojn de anabolaj agentoj kiel teriparatido en ortopedia praktiko. Ŝia laboro kontribuis al la kompreno de terapiaj strategioj por plifortigado de osta riparo kaj regenerado. Susan V. Bukata estas listigita en la referenco de citaĵo [1].
