Терипаратид 750 мг

▎ Тэрыпаратыдная структура

▎ тэрыпаратыдаў Даследаванне

Якое вызначэнне Терипаратид?

Терипаратид - рэкамбінантны аналаг паратгормону чалавека (ПТГ), які складаецца з першых 34 амінакіслот гармону парашчытападобнай залозы чалавека. Ён рэгулюе касцяны метабалізм, імітуючы фізіялагічныя дзеянні эндагеннага гармона парашчытападобнай залозы. Терипаратид - першы сінтэтычны анабалічны прэпарат, ухвалены для лячэння цяжкага астэапарозу. Яго структура дэманструе высокую гамолагі з эндагенным ПТГ, што дазваляе актываваць рэцэптар ПТГ для мадуляцыі метабалічнай актыўнасці остеокластов.

Які ў Терипаратида механізм дзеяння?

Ўздзеянне на остеобласты:

Спрыяе праліферацыі остеобластов: Терипаратид стымулюе праліферацыі клетак-папярэднікаў остеобластов, павялічваючы колькасць остеобластов. У даследаваннях на жывёл перыядычнае ўвядзенне терипаратида значна паскарала праліферацыі мезенхімальных ствалавых клетак, здольных дыферэнцавацца ў остеобласты ў касцяным мозгу. Гэта дазволіла большай колькасці клетак дыферэнцавацца ў сталыя остеобласты, забяспечваючы дастатковы запас клетак для фарміравання касцяной тканіны. Эксперыменты на культуры клетак in vitro паказалі, што хуткасць дзялення клетак-папярэднікаў остеобластов ў групе, якая атрымлівала Терипаратид, была значна вышэй, чым у кантрольнай групе, што паказвае на тое, што Терипаратид непасрэдна спрыяе праліферацыі клетак-папярэднікаў остеобластов ^[1,2].

Палепшаная актыўнасць остеобластов: Терипаратид не толькі павялічвае колькасць остеобластов, але і павышае іх актыўнасць. Ён павышае экспрэсію генаў, звязаных з сінтэзам касцявога матрікса ў остеобластах, такіх як гены, якія кадуюць калаген тыпу I і остеокальцин, якія паказваюць значна павышаны ўзровень экспрэсіі. Калаген тыпу I, асноўны арганічны кампанент касцявога матрікса, спрыяе фарміраванню больш трывалай асновы матрыцы за кошт павелічэння сінтэзу. Остеокальцин гуляе вырашальную ролю ў мінералізацыі костак, спрыяючы адкладу іёнаў кальцыя ў матрыцы, тым самым узмацняючы мінералізацыю костак. З дапамогай гэтых механізмаў остеобласты больш эфектыўна сінтэзуюць і вылучаюць касцяны матрыкс, палягчаючы фарміраванне новай косці ^[2,3].

Інгібіраванне апоптозу астэацытаў: у нармальных фізіялагічных умовах астэацыты падвяргаюцца апоптозу пасля выканання пэўных задач па фарміраванні касцяной тканіны. Терипаратид душыць гэты працэс апоптоза, падаўжаючы працягласць жыцця остеоцитов. Терипаратид актывуе адпаведныя клеткавыя сігнальныя шляхі, такія як шлях PI3K/Akt. Пасля актывацыі гэты шлях душыць экспрэсію бялкоў, звязаных з апоптозам, што дазваляе остеобластам падтрымліваць іх функцыі фарміравання касцяной тканіны і падтрымліваць бесперапыннасць і стабільнасць фарміравання касцяной тканіны ^[1,3].

Уздзеянне на остеокласты: дзеянне Терипаратида на остеокласты складанае. Пры перыядычным прыёме ён уздзейнічае на остеокласты праз непрамыя механізмы. Ён спрыяе сакрэцыі астэабластаў остеопротегерина (OPG), цітокіны, які канкурэнтна звязваецца з актыватарам рэцэптара ліганда ядзернага фактару κB (RANKL). RANKL з'яўляецца ключавым рэгулятарам дыферэнцыявання і актывацыі остеокластов. Калі OPG звязваецца з RANKL, RANKL не можа звязвацца з рэцэптарам RANK на паверхні клетак-папярэднікаў астэакластаў, тым самым інгібіруючы дыферэнцыяцыю і паспяванне остеокластов і памяншаючы рэзорбцыю касцяной тканіны. У пацыентаў з астэапарозам, дзе рэзорбцыя касцяной тканіны перавышае адукацыю, што прыводзіць да страты касцяной масы, терипаратид зніжае актыўнасць остеокластов праз гэты механізм. Гэта аднаўляе баланс паміж рэзорбцыяй і адукацыяй, спрыяючы павелічэнню касцяной масы ^[2,3].

Малюнак 1. Месцы дзеяння для першай лініі лячэння астэапарозу. Терипаратид, рэкамбінантны фрагмент гармона парашчытападобнай залозы, стымулюе фарміраванне касцяной тканіны шляхам павышэння актыўнасці остеобластов і, у меншай ступені, інгібіравання вярбоўкі остеокластов ^{[4] .}.

Мадуляцыя сігнальных шляхоў, звязаных з касцяным метабалізмам:

Сігнальны шлях Wnt/β-катэнін: сігнальны шлях Wnt/β-катэнін адыгрывае вырашальную ролю ў развіцці костак і падтрыманні касцявога гамеастазу. Терипаратид актывуе гэты шлях, спрыяючы ўнутрыклеткавай назапашвання і ядзернай транслокации β-катенина. Ядзерны β-катэнін звязваецца з звязанымі фактарамі транскрыпцыі, ініцыюючы транскрыпцыю генаў, звязаных з фарміраваннем касцяной тканіны, і ўзмацняючы экспрэсію спецыфічнага для остеобласта фактару транскрыпцыі Runx2. Runx2 дадаткова рэгулюе дыферэнцыяцыю і функцыю остеобластов, тым самым спрыяючы фарміраванню касцяной тканіны. Актывацыя гэтага шляху таксама інгібіруе дыферэнцыяцыю остеобластов да адыпацытаў, забяспечваючы большую дыферэнцыяцыю мезенхімальных ствалавых клетак касцявога мозгу да лініі остеобластов, тым самым павялічваючы касцяную масу ^[1,3].

Сігнальны шлях рэцэптараў ПТГ/ПТГРП: Терипаратид, аналаг гармону парашчытападобнай залозы (ПТГ), галоўным чынам аказвае сваё ўздзеянне шляхам звязвання з рэцэптарам ПТГ/ПТГРП. Пасля звязвання тэрыпаратыд актывуе наступныя сігнальныя шляхі, такія як шлях цАМФ/PKA і шлях PLC/PKC. Актывацыя гэтых шляхоў рэгулюе функцыю остеобластов і остеокластов, спрыяючы фарміраванню касцяной тканіны. Шлях cAMP/PKA ўзмацняе экспрэсію генаў, звязаных з остеобластами, шляхам мадуляцыі актыўнасці фактару транскрыпцыі, у той час як шлях PLC/PKC уплывае на рэарганізацыю цыташкілета і рухомасць клетак, уплываючы на ​​міграцыю і функцыю остеобластов ^[2,5].

Якія ў Терипаратид прымянення?

Лячэнне астэапарозу

Постменопаузальный астэапароз: Терипаратид - першы сінтэтычны анабалічны сродак, дазволены для лячэння жанчын у постменопаузе з цяжкім астэапарозам. Стымулюючы фарміраванне касцяной тканіны, ён павялічвае касцяную масу, тым самым зніжаючы рызыку пераломаў. У жанчын у постменопаузе штодзённае ўжыванне тэрыпаратыду павялічвае мінеральную шчыльнасць касцяной тканіны, зніжаючы рызыку пераломаў пазванкоў на 65% і невертэбральных пераломаў на 53% у параўнанні з плацебо. Мета-аналіз дадзеных на ўзроўні асобных пацыентаў прадэманстраваў зніжэнне рызыкі пералому сцягна на 56% у параўнанні з кантрольнай групай. Акрамя таго, у параўнанні з ризедронатом, Терипаратид зніжаў рызыку новых пазваночных і клінічных пераломаў на 56% і 52% адпаведна ў жанчын з цяжкім астэапарозам ^[3,6,7].

Мужчынскі астэапароз: ён таксама дазволены для лячэння мужчынскага астэапарозу. Quattrocchi E і інш. прадэманстравалі, што ў пацыентаў з астэапарозам мужчынскага полу Терипаратид (20 мкг і 40 мкг штодзённыя ін'екцыі) выклікаў статыстычна значнае павелічэнне мінеральнай шчыльнасці касцяной тканіны паяснічнага аддзела хрыбетніка: 5,9% у групе 20 мкг і 9,0% у групе 40 мкг (абодва Р <0,001). У вобласці шыйкі сцегнавой косткі шчыльнасць касцяной тканіны павялічылася на 1,5% у групе 20 мкг (P = 0,021) і на 0,9% у групе 40 мкг (P <0,001) ^[7].

Астэапароз, звязаны з глюкакартыкоідамі: Терипаратид таксама выкарыстоўваецца для лячэння астэапарозу, выкліканага глюкакартыкоідамі, у пацыентаў мужчынскага і жаночага полу з пераломамі, дапамагаючы гэтым пацыентам павялічыць касцяную масу і знізіць страту касцяной масы і рызыку пераломаў, звязаныя з выкарыстаннем глюкакартыкоідаў ^[8].

Падтрымка гаення пераломаў: для пацыентаў з пераломамі часовае павелічэнне касцяной тканіны ў месцы пералому мае вырашальнае значэнне для аднаўлення, і ролю, якую можа выконваць тэрыпаратыд. Ён быў вывучаны як на мадэлях жывёл, так і на пацыентах як патэнцыйны сродак для паляпшэння гаення пераломаў. Хоць неабходныя далейшыя даследаванні, існуючыя даследаванні дэманструюць яго патэнцыял у садзейнічанні гаенню пераломаў ^[3].

Рэгенерацыя альвеалярнай косткі: адпаведныя даследаванні паказваюць, што Терипаратид можа быць прыдатны для рэгенерацыі альвеалярнай косткі пры такіх захворваннях, як некроз сківічнай косткі, хранічны парадантыт, астэаінтэграцыя зубных імплантатаў і артадантычнае перамяшчэнне зубоў, дзе ён узмацняе фарміраванне альвеалярнай косткі. Аднак неабходныя далейшыя клінічныя выпрабаванні на людзях, каб пацвердзіць яго прымяненне і пабочныя эфекты пры розных захворваннях костак паражніны рота ^[9].

Астэапароз, звязаны з цяжарнасцю і лактацыяй: у пацыентаў з астэапарозам, звязаным з цяжарнасцю і лактацыяй (PLO), лячэнне Терипаратидом (20 мкг/суткі) у спалучэнні з кальцыем і вітамінам D прывяло да значна большага павелічэння мінеральнай шчыльнасці касцяной тканіны паяснічнага аддзела пазваночніка праз 12 і 24 месяцы ў параўнанні з толькі кальцыем і вітамінам D. Праз 12 месяцаў сярэдняе павелічэнне мінеральнай шчыльнасці касцяной тканіны паяснічнага аддзела пазваночніка склала 20,9 ± 11,9% у групе терипаратида супраць 6,2 ± 4,8% у кантрольнай групе (P <0,001). Праз 24 месяцы сярэдняе павелічэнне мінеральнай шчыльнасці касцяной тканіны паяснічнага аддзела пазваночніка склала 32,9 ± 13,4% у 7 пацыентаў, якія атрымлівалі Терипаратид, і 12,2 ± 4,2% у 6 пацыентаў кантрольнай групы (Р = 0,001). Новых клінічных пераломаў падчас лячэння не было ^[10].

Спецыяльнае прымяненне: Терипаратид быў апісаны ў тэматычных даследаваннях пры спецыфічных касцяных захворваннях, такіх як астэадыстрафія (АСД), звязаная з гіпапаратырэёзам, з гіперкальцыеміяй. У 51-гадовай жанчыны, якая знаходзіцца на дыялізе, пасля паратиреоидэктомии развілася гиперкальциемия, пацверджаная біяпсіяй косткі як ABD. Пасля 12 месяцаў лячэння тэрыпаратыдам узровень кальцыя ў сыроватцы крыві нармалізаваўся, што стала першым задакументаваным выпадкам лячэння тэрыпаратыдам гіперкальцыеміі, звязанай з АБД ^[11].

Заключэнне

Терипаратид эфектыўны пры цяжкім астэапарозе з высокай рызыкай пераломаў. Ён паказаны пацыентам з множнымі астэапарознымі пераломамі ў анамнезе, вельмі нізкай мінеральнай шчыльнасцю касцяной тканіны і абмежаванай рэакцыяй на звычайныя метады лячэння астэапарозу.

Пра аўтара

Усе вышэйзгаданыя матэрыялы даследаваны, адрэдагаваны і сабраны Cocer Peptides.

Навуковы часопіс Аўтар

Сьюзен В. Буката - навуковы супрацоўнік Школы медыцыны і стаматалогіі Рочэстэрскага ўніверсітэта, якая спецыялізуецца на артапедыі і захворваннях апорна-рухальнага апарата. Яна з'яўляецца сааўтарам шматлікіх публікацый, прысвечаных біялогіі костак, гаенню пераломаў і клінічнаму прымяненню анабалічных сродкаў, такіх як тэрыпаратыд, у артапедычнай практыцы. Яе праца спрыяла разуменню тэрапеўтычных стратэгій для паляпшэння аднаўлення і рэгенерацыі костак. Сьюзен В. Буката прыведзена ў спасылцы на цытаванне [1].

▎ Адпаведныя цытаты

[1] Буката С.В., Пузас Я.Э. Артапедычнае выкарыстанне терипаратида. Бягучыя справаздачы аб астэапарозе 2010; 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3.

[2] Хасегава Т., Міямота Ю., Ямамота Т., Амізука Н. [Анабалічнае дзеянне тэрыпаратыду на пацыентаў з астэапарозам]. Nihon Yakurigaku Zasshi 2019; 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16.

[3] Марын Ф., Ма Ю.Л. Астэапарозныя пераломы і сістэмныя захворванні шкілета: механізм, ацэнка і лячэнне. У: Takahashi HE, Burr DB, Yamamoto N, eds. Терипаратид. Сінгапур: Springer Singapore; 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22.

[4] Hanley D, Adachi J, Bell A, Brown V. Denosumab: Механізм дзеяння і клінічныя вынікі. Міжнародны часопіс клінічнай практыкі 2012; 66.DOI: 10.1111/ijcp.12022.

[5] Кім С. Механізм і эфектыўнасць паратгормона пры астэапарозе. Часопіс Карэйскай медыцынскай асацыяцыі 2022; 65: 361-365.DOI: 10.5124/jkma.2022.65.6.361.

[6] Stroup JS, Kane MP, Abu-Baker A. Teriparatid ў лячэнні астэапарозу. Амерыканскі часопіс фармацыі сістэмы аховы здароўя: Ajhp: Афіцыйны часопіс Амерыканскага таварыства фармацэўтаў сістэмы аховы здароўя 2008; 65 6: 532-539. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:207290777.

[7] Quattrocchi E, Kourlas H. Teriparatid: агляд. Клінічная тэрапія 2004; 26 6: 841-854. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673.

[8] Minisola S, Cipriani C, Grotta GD і інш. Абноўленая інфармацыя аб бяспецы і эфектыўнасці тэрыпаратыду пры лячэнні астэапарозу. Тэрапеўтычныя дасягненні пры захворваннях апорна-рухальнага апарата 2019; DOI: 10.1177/1759720X19877994.

[9] Agnihotri R, Gaur S. Прымяненне тэрыпаратыду для рэгенерацыі альвеалярнай косткі: сістэматычны агляд. Часопіс Міжнароднага таварыства прафілактычнай і грамадскай стаматалогіі 2021; 11 (6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21.

[10] Lampropoulou-Adamidou K, Trovas G, Triantafyllopoulos IK і інш. Лячэнне терипаратидом ў пацыентаў з астэапарозам, звязаным з цяжарнасцю і лактацыяй. Calcified Tissue International 2021; 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y.

[11] П'ю Дж., Халіл А., Чан М.Р., Хансен К.Э. Терипаратид для лячэння гиперкальциемии, звязанай з адинамичным захворваннем костак. Jbmr Plus 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176.

УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.  

Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі (FDA) ЗША і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека або жывёлы ў любой форме.