Teriparatidas 750 mg

▎ Teriparatidų struktūra

▎ Teriparatidų tyrimas

Koks yra Teriparatid apibrėžimas?

Teriparatidas yra rekombinantinis žmogaus parathormono (PTH) analogas, sudarytas iš pirmųjų 34 žmogaus parathormono aminorūgščių. Jis reguliuoja kaulų metabolizmą, imituodamas endogeninio parathormono fiziologinius veiksmus. Teriparatidas yra pirmasis sintetinis anabolinis vaistas, patvirtintas sunkios osteoporozės gydymui. Jo struktūra pasižymi dideliu homologiškumu su endogeniniu PTH, leidžiančiu aktyvuoti PTH receptorių, kad būtų galima moduliuoti osteoklastų metabolinį aktyvumą.

Koks yra Teriparatid veikimo mechanizmas?

Poveikis osteoblastams:

Skatina osteoblastų dauginimąsi: Teriparatid stimuliuoja osteoblastų pirmtakų ląstelių dauginimąsi, didindamas osteoblastų skaičių. Tyrimų su gyvūnais metu teriparatido vartojimas su pertraukomis žymiai pagreitino mezenchiminių kamieninių ląstelių, galinčių diferencijuotis į osteoblastus kaulų čiulpuose, dauginimąsi. Tai leido daugiau ląstelių diferencijuotis į brandžius osteoblastus, suteikdamos pakankamai ląstelių tiekimo kaulams formuotis. In vitro ląstelių kultūros eksperimentai parodė, kad teriparatidu gydytų grupių osteoblastų pirmtakų ląstelių dalijimosi greitis buvo žymiai didesnis nei kontrolinėje grupėje, o tai rodo, kad Teriparatid tiesiogiai skatina osteoblastų pirmtakų ląstelių dauginimąsi ^[1,2].

Padidėjęs osteoblastų aktyvumas: Teriparatidas ne tik padidina osteoblastų skaičių, bet ir padidina jų aktyvumą. Jis padidina genų, susijusių su kaulų matricos sinteze osteoblastuose, pavyzdžiui, koduojančių I tipo kolageną ir osteokalciną, ekspresiją, kurių ekspresijos lygis žymiai padidėja. I tipo kolagenas, pagrindinis organinis kaulo matricos komponentas, prisideda prie tvirtesnės matricos karkaso susidarymo padidindamas sintezę. Osteokalcinas vaidina lemiamą vaidmenį kaulų mineralizacijoje, skatindamas kalcio jonų nusėdimą matricoje ir taip sustiprindamas kaulų mineralizaciją. Dėl šių mechanizmų osteoblastai efektyviau sintetina ir išskiria kaulų matricą, palengvindami naujų kaulų formavimąsi ^[2,3].

Osteocitų apoptozės slopinimas: Esant normalioms fiziologinėms sąlygoms, osteocitai patiria apoptozę atlikę specifines kaulų formavimo užduotis. Teriparatidas slopina šį apoptotinį procesą, pailgindamas osteocitų gyvenimo trukmę. Teriparatidas suaktyvina atitinkamus ląstelių signalizacijos kelius, tokius kaip PI3K / Akt kelias. Po aktyvavimo šis kelias slopina su apoptoze susijusių baltymų ekspresiją, todėl osteoblastai gali palaikyti kaulų formavimo funkcijas ir palaikyti kaulų formavimosi tęstinumą bei stabilumą ^[1,3].

Poveikis osteoklastams: Teriparatido poveikis osteoklastams yra sudėtingas. Dozuojant su pertraukomis, jis netiesioginiais mechanizmais veikia osteoklastus. Jis skatina osteoprotegerino (OPG), citokino, kuris konkurencingai jungiasi prie branduolinio faktoriaus κB ligando (RANKL) receptorių aktyvatoriaus, sekreciją iš osteoblastų. RANKL yra pagrindinis osteoklastų diferenciacijos ir aktyvacijos reguliatorius. Kai OPG prisijungia prie RANKL, RANKL negali prisijungti prie RANK receptorių, esančių osteoklastų pirmtakų ląstelių paviršiuje, taip slopindamas osteoklastų diferenciaciją ir brendimą bei sumažindamas kaulų rezorbciją. Osteoporoze sergantiems pacientams, kurių kaulų rezorbcija viršija susidarymą ir dėl to nyksta kaulai, šiuo mechanizmu teriparatidas mažina osteoklastų aktyvumą. Tai atkuria pusiausvyrą tarp rezorbcijos ir formavimosi, skatina kaulų augimą ^[2,3].

1 pav. Pirmosios eilės osteoporozės gydymo veikimo vietos. Teriparatidas, rekombinantinis parathormono fragmentas, skatina kaulų formavimąsi didindamas osteoblastų aktyvumą ir, kiek mažiau, slopindamas osteoklastų prisitraukimą ^[4].

Su kaulų metabolizmu susijusių signalizacijos takų moduliavimas:

Wnt / β-katenino signalizacijos kelias: Wnt / β-katenino signalizacijos kelias vaidina lemiamą vaidmenį kaulų vystymuisi ir kaulų homeostazės palaikymui. Teriparatidas aktyvina šį kelią, skatindamas β-katenino kaupimąsi ląstelėse ir branduolinį perkėlimą. Branduolinis β-kateninas jungiasi prie susijusių transkripcijos faktorių, inicijuodamas su kaulų formavimu susijusių genų transkripciją ir sustiprindamas osteoblastams būdingo transkripcijos faktoriaus Runx2 ekspresiją. Runx2 toliau reguliuoja osteoblastų diferenciaciją ir funkciją, taip skatindamas kaulų formavimąsi. Šio kelio aktyvinimas taip pat slopina osteoblastų diferenciaciją link adipocitų, užtikrindamas didesnę kaulų čiulpų mezenchiminių kamieninių ląstelių diferenciaciją link osteoblastų linijos, taip padidindamas kaulų masę ^[1,3]..

PTH / PTHrP receptorių signalizacijos kelias: Teriparatidas, prieskydinės liaukos hormono (PTH) analogas, pirmiausia veikia prisijungdamas prie PTH / PTHrP receptorių. Prisijungęs Teriparatid aktyvuoja pasroviui esančius signalizacijos kelius, tokius kaip cAMP/PKA kelias ir PLC/PKC kelias. Šių kelių aktyvinimas reguliuoja osteoblastų ir osteoklastų funkciją, skatina kaulų formavimąsi. cAMP/PKA kelias sustiprina su osteoblastais susijusių genų ekspresiją, moduliuodamas transkripcijos faktoriaus aktyvumą, o PLC/PKC kelias įtakoja citoskeleto reorganizaciją ir ląstelių judrumą, paveikdamas osteoblastų migraciją ir funkciją ^[2,5].

Kokios yra Teriparatid taikymo sritys?

Osteoporozės gydymas

Osteoporozė po menopauzės: Teriparatidas yra pirmasis sintetinis anabolinis agentas, patvirtintas sunkia osteoporoze sergančioms moterims po menopauzės gydyti. Skatindamas kaulų formavimąsi, jis didina kaulų masę ir taip sumažina lūžių riziką. Moterims po menopauzės kasdien vartojamas teriparatidas padidina kaulų mineralų tankį, todėl stuburo lūžių rizika sumažėja 65 %, o ne stuburo lūžių rizika – 53 %, palyginti su placebu. Atskirų pacientų duomenų metaanalizė parodė, kad klubo lūžių rizika sumažėjo 56 %, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Be to, lyginant su risedronatu, Teriparatid sumažino naujų slankstelių ir klinikinių lūžių riziką atitinkamai 56 % ir 52 % moterims, sergančioms sunkia osteoporoze ^[3,6,7]..

Vyrų osteoporozė: Jis taip pat patvirtintas vyrų osteoporozei gydyti. Quattrocchi E ir kt. parodė, kad vyrams, sergantiems osteoporoze, Teriparatid (20 μg ir 40 μg kasdieninės injekcijos) sukėlė statistiškai reikšmingą juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralinio tankio padidėjimą: 5,9% 20 μg grupėje ir 9,0% 40 μg grupėje (abiejų P < 0,001). Šlaunikaulio kaklelyje kaulų tankis padidėjo 1,5 % 20 μg grupėje (P = 0,021) ir 0,9 % 40 μg grupėje (P < 0,001) ^[7].

Su gliukokortikoidais susijusi osteoporozė: Teriparatidas taip pat vartojamas gliukokortikoidų sukeltai osteoporozei gydyti vyrams ir moterims, patyrusiems lūžius, padedant šiems pacientams padidinti kaulų masę ir sumažinti kaulų retėjimą bei lūžių riziką, susijusią su gliukokortikoidų vartojimu ^[8]..

Pagalba gydant lūžius. Pacientams, patyrusiems lūžius, laikinai didėjantis kaulų susidarymas lūžio vietoje yra labai svarbus atstatymui, o teriparatidas gali atlikti svarbų vaidmenį. Jis buvo tiriamas tiek su gyvūnų modeliais, tiek su pacientais kaip galimas lūžių gijimą skatinantis agentas. Nors reikia atlikti tolesnius tyrimus, esami tyrimai rodo, kad jis gali skatinti lūžių gijimą ^[3].

Alveolinio kaulo regeneracija. Susiję tyrimai rodo, kad Teriparatidas gali būti naudojamas alveolinio kaulo regeneracijai esant tokioms sąlygoms kaip žandikaulio nekrozė, lėtinis periodontitas, dantų implantų osseointegracija ir ortodontinis dantų judėjimas, kai jis sustiprina alveolinio kaulo formavimąsi. Tačiau norint patvirtinti jo taikymą ir neigiamą poveikį įvairioms burnos kaulų ligoms, reikia atlikti tolesnius klinikinius tyrimus su žmonėmis ^[9].

Su nėštumu ir žindymu susijusi osteoporozė. Pacientams, sergantiems su nėštumu ir žindymu susijusia osteoporoze (PLO), gydymas Teriparatid (20 μg per parą) kartu su kalciu ir vitaminu D žymiai labiau padidino juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralų tankį 12 ir 24 mėn., palyginti su vien kalciu ir vitaminu D. Po 12 mėnesių stuburo juosmeninės dalies kaulų mineralinis tankis vidutiniškai padidėjo 20,9 ± 11,9 % teriparatido grupėje, palyginti su 6,2 ± 4,8 % kontrolinėje grupėje (P < 0,001). Po 24 mėnesių juosmeninės stuburo dalies kaulų mineralinis tankis vidutiniškai padidėjo 32,9 ± 13,4 % 7 pacientams, gydytiems Teriparatid, ir 12,2 ± 4,2 % 6 kontrolinės grupės pacientams (P = 0,001). Gydymo metu naujų klinikinių lūžių neatsirado ^[10].

Specialus pritaikymas: buvo pranešta apie teriparatido atvejų tyrimus dėl specifinių kaulų sutrikimų, tokių kaip su hipoparatiroidizmu susijusi osteodistrofija (ABD) ir hiperkalcemija. 51 metų nuo dializės priklausomai moteriai po paratiroidektomijos išsivystė hiperkalcemija, kurią kaulų biopsija patvirtino kaip ABD. Po 12 mėnesių gydymo Teriparatid, kalcio koncentracija serume normalizavosi, o tai yra pirmasis dokumentuotas Teriparatid atvejis, pašalinantis su ABD susijusią hiperkalcemiją ^[11]..

Išvada

Teriparatidas veiksmingas sergant sunkia osteoporoze, kuriai būdinga didelė lūžių rizika. Jis skirtas pacientams, kuriems yra buvę daugybinių osteoporozinių lūžių, itin mažas kaulų mineralų tankis ir ribotas atsakas į įprastinį osteoporozės gydymą.

Apie Autorius

Visą aukščiau paminėtą medžiagą ištyrė, redagavo ir sudarė „Cocer Peptides“.

Mokslinio žurnalo autorius

Susan V. Bukata yra Ročesterio universiteto Medicinos ir odontologijos mokyklos mokslininkė, kurios specializacija – ortopedija ir raumenų ir kaulų sistemos ligos. Ji yra daugelio publikacijų, skirtų kaulų biologijai, lūžių gijimui ir anabolinių medžiagų, tokių kaip teriparatidas, klinikiniam pritaikymui ortopedijos praktikoje, bendraautorė. Jos darbas prisidėjo prie terapinių strategijų, skirtų kaulų atstatymui ir regeneracijai gerinti, supratimo. Susan V. Bukata yra nurodyta citatos nuorodoje [1].

▎ Atitinkamos citatos

[1] Bukata SV, Puzas JE. Teriparatido naudojimas ortopedijoje. Dabartinės osteoporozės ataskaitos, 2010 m.; 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3.

[2] Hasegawa T, Miyamoto Y, Yamamoto T, Amizuka N. [Anabolinis teriparatido poveikis osteoporoze sergantiems pacientams]. Nihon Yakurigaku Zasshi 2019; 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16.

[3] Marin F, Ma YL. Osteoporozinis lūžis ir sisteminiai skeleto sutrikimai: mechanizmas, įvertinimas ir gydymas. In: Takahashi HE, Burr DB, Yamamoto N, red. Teriparatid. Singapūras: Springer Singapore; 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22.

[4] Hanley D, Adachi J, Bell A, Brown V. Denosumabas: veikimo mechanizmas ir klinikiniai rezultatai. International Journal of Clinical Practice 2012; 66.DOI: 10.1111/ijcp.12022.

[5] Kim S. Prieskydinių liaukų hormono mechanizmas ir veiksmingumas sergant osteoporoze. 2022 m. Korėjos medicinos asociacijos žurnalas; 65: 361-365.DOI: 10.5124/jkma.2022.65.6.361.

[6] Stroup JS, Kane MP, Abu-Baker A. Teriparatid gydant osteoporozę. American Journal of Health-System Pharmacy: Ajhp: oficialus Amerikos sveikatos sistemos farmacininkų draugijos leidinys, 2008 m.; 65 6: 532-539. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:207290777.

[7] Quattrocchi E, Kourlas H. Teriparatid: apžvalga. Clinical Therapeutics 2004; 26 6: 841-854. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673.

[8] Minisola S, Cipriani C, Grotta GD ir kt. Naujausia informacija apie teriparatido saugumą ir veiksmingumą gydant osteoporozę. Skeleto ir raumenų ligų gydymo pažanga 2019 m.; DOI: 10.1177/1759720X19877994.

[9] Agnihotri R, Gaur S. Teriparatido taikymas alveolinių kaulų regeneracijai: sisteminė apžvalga. Tarptautinės prevencinės ir bendruomenės odontologijos draugijos žurnalas 2021 m.; 11(6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21.

[10] Lampropoulou-Adamidou K, Trovas G, Triantafyllopoulos IK ir kt. Teriparatido gydymas pacientams, sergantiems su nėštumu ir žindymu susijusia osteoporoze. „Calcified Tissue International“ , 2021 m.; 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y.

[11] Peugh J, Khalil A, Chan MR, Hansen KE. Hiperkalcemijos, susijusios su adinamine kaulų liga, gydymas teriparatidu. Jbmr Plus 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176.

VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.  

Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.