Терипаратид 750 мкг

▎ Терипаратидна структура

▎ Терипаратидни изследвания

Какво е определението за Teriparatid?

Терипаратид е рекомбинантен аналог на човешки паратироиден хормон (PTH), съставен от първите 34 аминокиселини на човешкия паратироиден хормон. Той регулира костния метаболизъм, като имитира физиологичните действия на ендогенния паратироиден хормон. Терипаратид е първото синтетично анаболно лекарство, одобрено за тежка остеопороза. Неговата структура показва висока хомология с ендогенния ПТХ, което позволява активиране на ПТХ рецептора за модулиране на метаболитната активност на остеокластите.

Какъв е механизмът на действие на Teriparatid?

Ефекти върху остеобластите:

Насърчава пролиферацията на остеобластите: Терипаратид стимулира пролиферацията на прекурсорни клетки на остеобластите, увеличавайки броя на остеобластите. При проучвания при животни периодичното приложение на терипаратид значително ускорява пролиферацията на мезенхимни стволови клетки, способни да се диференцират в остеобласти в костния мозък. Това позволи на повече клетки да се диференцират в зрели остеобласти, осигурявайки достатъчно клетъчно снабдяване за образуване на кост. Експериментите с клетъчни култури in vitro показаха, че скоростта на делене на остеобластните прекурсорни клетки в групата, лекувана с Teriparatid, е значително по-висока, отколкото в контролната група, което показва, че Teriparatid директно насърчава пролиферацията на остеобластни прекурсорни клетки ^[1,2].

Подобрена активност на остеобластите: Терипаратид не само увеличава броя на остеобластите, но и повишава тяхната активност. Той регулира експресията на гени, свързани със синтеза на костния матрикс в остеобластите, като тези, кодиращи колаген тип I и остеокалцин, които показват значително повишени нива на експресия. Колаген тип I, основният органичен компонент на костния матрикс, допринася за образуването на по-здрава матрична рамка чрез повишен синтез. Остеокалцинът играе решаваща роля в минерализацията на костите, като насърчава отлагането на калциеви йони в матрицата, като по този начин подобрява костната минерализация. Чрез тези механизми остеобластите синтезират и секретират костната матрица по-ефективно, улеснявайки образуването на нова кост ^[2,3].

Инхибиране на апоптозата на остеоцитите: При нормални физиологични условия остеоцитите претърпяват апоптоза след изпълнение на специфични задачи за образуване на кост. Терипаратид потиска този апоптотичен процес, удължавайки живота на остеоцитите. Терипаратид активира съответните клетъчни сигнални пътища, като пътя PI3K/Akt. При активиране този път потиска експресията на протеини, свързани с апоптозата, позволявайки на остеобластите да поддържат костообразуващите си функции и да поддържат непрекъснатостта и стабилността на образуването на кост ^[1,3].

Ефекти върху остеокластите: Ефектите на терипаратид върху остеокластите са комплексни. По време на периодично дозиране, той повлиява остеокластите чрез индиректни механизми. Той насърчава остеобластната секреция на остеопротегерин (OPG), цитокин, който конкурентно се свързва с рецепторния активатор на лиганда на ядрен фактор κB (RANKL). RANKL е ключов регулатор на диференциацията и активирането на остеокластите. Когато OPG се свърже с RANKL, RANKL не може да се свърже с RANK рецептора на повърхността на прекурсорните клетки на остеокластите, като по този начин инхибира диференциацията и узряването на остеокластите и намалява костната резорбция. При пациенти с остеопороза, при които костната резорбция надвишава образуването, което води до загуба на костна маса, терипаратид намалява активността на остеокластите чрез този механизъм. Това възстановява баланса между резорбцията и образуването, насърчавайки увеличаването на костната тъкан ^[2,3].

Фигура 1 Места на действие за лечение на остеопороза от първа линия. Терипаратид, рекомбинантен фрагмент от паратиреоиден хормон, стимулира образуването на кост чрез увеличаване на остеобластната активност и в по-малка степен инхибира набирането на остеокласти ^[4].

Модулиране на сигнални пътища, свързани с костния метаболизъм:

Сигнален път на Wnt/β-катенин: Сигналния път на Wnt/β-катенин играе решаваща роля в развитието на костите и поддържането на костната хомеостаза. Терипаратид активира този път, насърчавайки вътреклетъчното натрупване и ядрената транслокация на β-катенин. Ядреният β-катенин се свързва със свързани транскрипционни фактори, инициирайки транскрипция на гени, свързани с образуването на кости, и засилва експресията на остеобласт-специфичния транскрипционен фактор Runx2. Runx2 допълнително регулира диференциацията и функцията на остеобластите, като по този начин насърчава образуването на кост. Активирането на този път също инхибира остеобластната диференциация към адипоцитите, осигурявайки по-голяма диференциация на мезенхимните стволови клетки на костния мозък към остеобластната линия, като по този начин увеличава костната маса ^[1,3].

PTH/PTHrP рецепторен сигнален път: Терипаратид, аналог на паратироидния хормон (PTH), основно упражнява своите ефекти чрез свързване към PTH/PTHrP рецептора. При свързване терипаратид активира сигнални пътища надолу по веригата, като пътя на cAMP/PKA и пътя на PLC/PKC. Активирането на тези пътища регулира функцията на остеобластите и остеокластите, насърчавайки образуването на кост. Пътят на cAMP/PKA засилва експресията на гени, свързани с остеобластите, чрез модулиране на активността на транскрипционния фактор, докато пътят на PLC/PKC влияе върху реорганизацията на цитоскелета и клетъчната подвижност, засягайки миграцията и функцията на остеобластите ^[2,5].

Какви са приложенията на Терипаратид?

Лечение на остеопороза

Остеопороза след менопауза: Терипаратид е първият синтетичен анаболен агент, одобрен за лечение на жени в постменопауза с тежка остеопороза. Чрез стимулиране на образуването на кости, той увеличава костната маса, като по този начин намалява риска от фрактури. При жени в постменопауза ежедневната употреба на терипаратид повишава костната минерална плътност, намалявайки риска от вертебрални фрактури с 65% и невертебрални фрактури с 53% в сравнение с плацебо. Мета-анализ на индивидуални данни на ниво пациент демонстрира 56% намаление на риска от фрактури на бедрото в сравнение с контролите. Освен това, в сравнение с ризедронат, Teriparatid намалява риска от нови вертебрални и клинични фрактури съответно с 56% и 52% при жени с тежка остеопороза ^[3,6,7].

Мъжка остеопороза: Одобрен е и за лечение на мъжка остеопороза. Quattrocchi E et al. демонстрира, че при пациенти с остеопороза от мъжки пол Teriparatid (20 μg и 40 μg ежедневни инжекции) води до статистически значими увеличения на минералната плътност на костите в лумбалния гръбнак: 5,9% в групата с 20 μg и 9,0% в групата с 40 μg (и двете P < 0,001). При шийката на бедрената кост костната плътност се е увеличила с 1,5% в групата с 20 μg (P = 0,021) и с 0,9% в групата с 40 μg (P <0,001) ^[7].

Остеопороза, свързана с глюкокортикоиди: Teriparatid се използва също за лечение на индуцирана от глюкокортикоиди остеопороза при мъже и жени с фрактури, като помага на тези пациенти да увеличат костната маса и да намалят костната загуба и риска от фрактури, свързани с употребата на глюкокортикоиди ^[8].

Подпомагане на заздравяването на фрактури: За пациенти с фрактури, преходно нарастващото образуване на кост на мястото на фрактурата е от решаващо значение за възстановяването, роля, която терипаратид може да изпълни. Изследван е както при животински модели, така и при пациенти като потенциален агент за подобряване на заздравяването на фрактури. Въпреки че са необходими допълнителни изследвания, съществуващите проучвания показват неговия потенциал за насърчаване на заздравяването на фрактури ^[3].

Регенерация на алвеоларна кост: Свързани проучвания показват, че Teriparatid може да бъде приложим за регенерация на алвеоларна кост при състояния като некроза на челюстната кост, хроничен периодонтит, остеоинтеграция на зъбен имплант и ортодонтско движение на зъбите, където той подобрява образуването на алвеоларна кост. Необходими са обаче по-нататъшни клинични изпитвания при хора, за да се потвърди приложението му и неблагоприятните ефекти при различни орални костни заболявания ^[9].

Остеопороза, свързана с бременност и кърмене: При пациенти с остеопороза, свързана с бременност и кърмене (PLO), лечението с Teriparatid (20 μg/ден) в комбинация с калций и витамин D води до значително по-голямо повишаване на минералната плътност на костите в лумбалната част на гръбначния стълб на 12 и 24 месеца в сравнение със самостоятелно приложение на калций и витамин D. На 12-ия месец средното увеличение на костната минерална плътност на лумбалния гръбнак е 20,9 ± 11,9% в групата на терипаратид спрямо 6,2 ± 4,8% в контролната група (P <0,001). На 24-ия месец средното увеличение на костната плътност на лумбалния гръбнак е 32,9 ± 13,4% при 7 пациенти, лекувани с Teriparatid, и 12,2 ± 4,2% при 6 контролни пациенти (P = 0,001). Няма нови клинични фрактури по време на лечението ^[10].

Специални приложения: Терипаратид е докладван в казуси за специфични костни заболявания, като остеодистрофия, свързана с хипопаратиреоидизъм (ABD) с хиперкалциемия. 51-годишна жена, зависима от диализа, разви хиперкалцемия след паратироидектомия, потвърдена от костна биопсия като ABD. След 12 месеца лечение с терипаратид серумните нива на калций се нормализират, което представлява първия документиран случай на терипаратид, разрешаващ свързаната с ABD хиперкалцемия ^[11].

Заключение

Терипаратид е ефективен при тежка остеопороза с висок риск от фрактури. Показан е за пациенти с анамнеза за множество остеопоротични фрактури, изключително ниска костна минерална плътност и ограничен отговор на конвенционалното лечение на остеопороза.

За автора

Всички горепосочени материали са проучени, редактирани и компилирани от Cocer Peptides.

Автор на научното списание

Сюзън В. Буката е изследовател в Училището по медицина и дентална медицина на Университета в Рочестър, специализирана в ортопедия и мускулно-скелетни заболявания. Тя е съавтор на множество публикации, фокусирани върху биологията на костите, заздравяването на фрактури и клиничните приложения на анаболни агенти като терипаратид в ортопедичната практика. Нейната работа е допринесла за разбирането на терапевтичните стратегии за подобряване на възстановяването и регенерацията на костите. Сюзън В. Буката е посочена в справката за цитиране [1].

▎ Подходящи цитати

[1] Буката SV, Puzas JE. Ортопедични употреби на терипаратид. Текущи доклади за остеопороза 2010 г.; 8(1): 28-33.DOI: 10.1007/s11914-010-0006-3.

[2] Hasegawa T, Miyamoto Y, Yamamoto T, Amizuka N. [Анаболно действие на терипаратид при пациенти с остеопороза]. Nihon Yakurigaku Zasshi 2019; 153(1): 16-21.DOI: 10.1254/fpj.153.16.

[3] Marin F, Ma YL. Остеопорозни фрактури и системни скелетни нарушения: Механизъм, оценка и лечение. В: Takahashi HE, Burr DB, Yamamoto N, eds. Терипаратид. Сингапур: Springer Singapore; 2022: 339-359.DOI: 10.1007/978-981-16-5613-2_22.

[4] Hanley D, Adachi J, Bell A, Brown V. Denosumab: Механизъм на действие и клинични резултати. Международен журнал за клинична практика 2012; 66.DOI: 10.1111/ijcp.12022.

[5] Ким С. Механизъм и ефикасност на паратироидния хормон при остеопороза. Вестник на Корейската медицинска асоциация 2022 г.; 65: 361-365.DOI: 10.5124/jkma.2022.65.6.361.

[6] Stroup JS, Kane MP, Abu-Baker A. Teriparatid при лечението на остеопороза. American Journal of Health-System Pharmacy: Ajhp: Официален вестник на Американското дружество на здравните фармацевти, 2008 г.; 65 6: 532-539. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:207290777.

[7] Quattrocchi E, Kourlas H. Teriparatid: преглед. Clinical Therapeutics 2004; 26 6: 841-854. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:20011673.

[8] Minisola S, Cipriani C, Grotta GD, et al. Актуална информация относно безопасността и ефикасността на терипаратид при лечението на остеопороза. Терапевтичен напредък при мускулно-скелетни заболявания 2019; DOI: 10.1177/1759720X19877994.

[9] Agnihotri R, Gaur S. Приложения на терипаратид за регенерация на алвеоларна кост: систематичен преглед. Journal of International Society of Preventive and Community Dentistry 2021; 11(6): 639-643.DOI: 10.4103/jispcd.JISPCD_169_21.

[10] Lampropoulou-Adamidou K, Trovas G, Triantafyllopoulos IK, et al. Лечение с терипаратид при пациенти с остеопороза, свързана с бременност и кърмене. Calcified Tissue International 2021; 109(5): 554-562.DOI: 10.1007/s00223-021-00871-y.

[11] Peugh J, Khalil A, Chan MR, Hansen KE. Лечение с терипаратид за хиперкалцемия, свързана с адинамична костна болест. Jbmr Plus 2019; 3(7): e10176.DOI: 10.1002/jbm4.10176.

ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.  

Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени изделия) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.