Semaglutid (GLP-1) 20 mg

▎ GLP-1-Struktur

▎ GLP-1-Forschung

Was ist der Forschungshintergrund von GLP-1?

Die Entwicklung von GLP-1 entstand aus der Erforschung der physiologischen Wirkungen von GLP-1. Wissenschaftler ließen sich von Exendin-4 im Speichel von Eidechsen inspirieren, um den GLP-1-Rezeptoragonisten der ersten Generation zu entwickeln. Um eine länger wirkende Behandlungsoption zu verfolgen, wurde GLP-1 durch chemische Modifikation der GLP-1-Peptidkette unter Hinzufügung von Fettsäureketten zur Verlängerung der Halbwertszeit entwickelt. Mit fortschreitender Forschung wurde auch sein Potenzial bei der Gewichtsabnahme sowie der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen deutlich.

Was ist der Wirkungsmechanismus von GLP-1?

Regulierung der Insulin- und Glucagonsekretion: 

Als GLP-1-Rezeptoragonist (GLP-1 RA) regt GLP-1 die β-Zellen der Bauchspeicheldrüse zur Insulinsekretion an, während es die α-Zellen an der Sekretion von Glucagon hemmt. Wenn nach dem Essen der Blutzuckerspiegel ansteigt, bindet GLP-1 an GLP-1-Rezeptoren und aktiviert nachgeschaltete Signalwege, um β-Zellen zur Freisetzung von Insulin zu veranlassen, wodurch die Aufnahme und Nutzung von Glukose durch den Körper verbessert und der Blutzuckerspiegel gesenkt wird. Durch die Hemmung der Glukagonsekretion und die Verringerung der Glukoseausschüttung in der Leber wird der Blutzuckerspiegel weiter stabilisiert. Unter normalen physiologischen Bedingungen hält der Körper den Blutzuckerspiegel stabil, indem er das Gleichgewicht zwischen Insulin und Glucagon reguliert. GLP-1 ahmt die Wirkung von GLP-1 nach und optimiert diesen Regulierungsprozess ^[1,2].

Abbildung 1 Die diabetes- und fettleibigkeitsbedingten Auswirkungen von GLP-1 ^[3].

Hemmung der hepatischen Glukoneogenese: 

GLP-1 hemmt den hepatischen Glukoneogeneseprozess. Glukoneogenese ist der Weg, über den die Leber während Fasten- oder Hungerzuständen Glukose produziert und so die Blutzuckerstabilität aufrechterhält, wenn der Blutzuckerspiegel niedrig ist. Bei pathologischen Erkrankungen wie Diabetes kann die Gluconeogenese jedoch übermäßig aktiv werden, was zu einem erhöhten Blutzuckerspiegel führt. GLP-1 wirkt auf relevante Signalwege, um die Expression oder Aktivität wichtiger Gluconeogenese-Enzyme zu reduzieren, wodurch die Glukoseproduktion in der Leber verringert und die Blutzuckerkontrolle unterstützt wird ^[1].

Auswirkungen auf Energiediabetes und Appetit: 

GLP-1 hat regulatorische Auswirkungen auf Energiediabetes und Appetit. Es reduziert die Energieaufnahme, möglicherweise indem es auf das Zentralnervensystem einwirkt, um die Appetitregulierungszentren zu beeinflussen, ein Sättigungsgefühl hervorzurufen und die Nahrungsaufnahme zu reduzieren. Darüber hinaus hat GLP-1 nur minimale Auswirkungen auf den Energieverbrauch und erreicht in erster Linie eine Gewichtsregulierung durch reduzierte Energieaufnahme, was bei adipösen Patienten zur Gewichtsabnahme beiträgt. In Studien berichteten Patienten, die GLP-1 verwendeten, häufig über verminderten Appetit und anschließenden Gewichtsverlust ^[1,4].

Mögliche Wirkungsmechanismen auf das Herz-Kreislauf-System: GLP-1 kann über mehrere Mechanismen positive Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System haben. Einerseits kann es den Blutzucker und das Körpergewicht senken und so die durch Stoffwechselstörungen verursachten Schäden am Herz-Kreislauf-System abmildern. Andererseits kann GLP-1 direkt auf Herz-Kreislauf-Gewebe wirken, indem es beispielsweise die Gefäßendothelfunktion verbessert, Entzündungsreaktionen und oxidativen Stress reduziert, atherosklerotische Plaques stabilisiert und das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen senkt. Cigrovskis Forschung zeigt, dass GLP-1 die Funktion von Gefäßendothelzellen bei der Sekretion von Stickoxid verbessern, die Gefäßerweiterung fördern und das Herz-Kreislauf-System schützen kann ^[5].

Direkte Auswirkungen auf die Herzfunktion: 

Jüngste Studien haben ergeben, dass eine akute Exposition gegenüber GLP-1 eine dosisabhängige starke positive inotrope Wirkung auf menschliche Vorhoftrabekel hervorrufen kann, ohne die Neigung zu Arrhythmien zu erhöhen. Dieser Effekt kann auf eine erhöhte Ca2+-Wiederaufnahme im sarkoplasmatischen Retikulum zurückzuführen sein, die Vorhoffunktion verbessern und positive Auswirkungen auf die Symptomlinderung bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben. In verwandten Experimenten zeigten GLP-1 ausgesetzte Vorhoftrabekel eine deutlich erhöhte Kontraktionskraft, ohne dass es zu einer Zunahme von Arrhythmien kam ^[6]..

Welche Anwendungen gibt es für GLP-1?

Bei Typ-2-Diabetes: 

GLP-1 wird zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. Unabhängig davon, ob es oral oder durch subkutane Injektion verabreicht wird, senkt es wirksam den Hämoglobin-A1c-Spiegel (HbA1c) ^[1].

Zur Behandlung von Fettleibigkeit: 

GLP-1 zeigt eine signifikante Wirksamkeit bei der Behandlung von Fettleibigkeit. Klinische Studien deuten darauf hin, dass adipöse Patienten, die mit GLP-1 behandelt werden, einen erheblichen Gewichtsverlust erleben, der mit einem verringerten Taillenumfang, verbesserten Blutdruckparametern, niedrigeren HbA1c-Werten und verbesserten Lipidprofilen (z. B. verringertem Gesamtcholesterin, niedrigerem Lipoproteincholesterin und Triglyceriden sowie erhöhtem hochdichtem Lipoproteincholesterin) einhergeht. Seine gewichtsreduzierende Wirkung ist denen von Placebos und anderen Medikamenten zur Gewichtsreduktion überlegen, erfüllt die von der EMA und der FDA festgelegten Standards für Medikamente zur Gewichtsreduktion und bietet eine neue Behandlungsoption für adipöse Patienten ^[1,2].

Reduziertes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 

Bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und bekannter Herzerkrankung kann GLP-1 das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen senken. Studien wie die SUSTAIN 6- und PIONEER 6-Studien zeigten die Nichtunterlegenheit und Sicherheit von subkutanem und oralem GLP-1 für die kardiovaskuläre Gesundheit, und die SELECT-Studie bestätigte weiter seine potenziellen Vorteile bei der Verbesserung kardiovaskulärer Ergebnisse und trug dazu bei, das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse zu reduzieren ^[1].

Nierenschützende Wirkung: 

In einem Mausmodell einer renalen Ischämie-Reperfusionsschädigung zeigte GLP-1 renenschützende Wirkungen. Es reduziert die Konzentration von Entzündungsmolekülen wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und seinem Rezeptor Interleukin-6 (IL-6), verringert die Produktion von F8-Prostaglandin, erhöht die PI3K- und AKT-Konzentration im Nierengewebe und lindert Nierenschäden, was darauf hindeutet, dass GLP-1 therapeutisches Potenzial bei akuten Nierenschäden haben könnte ^[7].

Abschluss

Als GLP-1-Rezeptoragonist kontrolliert GLP-1 wirksam den Blutzuckerspiegel bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, indem es die Insulin- und Glucagonsekretion reguliert, die Glukoneogenese in der Leber hemmt, Energiediabetes und Appetit beeinflusst und gleichzeitig das Körpergewicht bei adipösen Personen deutlich reduziert. Es besitzt eine kardiovaskuläre Schutzwirkung, verringert das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und schützt die Nieren. Es hat therapeutische Wirkungen bei akuter Nierenschädigung, diabetischer Nephropathie und anderen Nierenerkrankungen.

Über den Autor

Die oben genannten Materialien wurden alle von Cocer Peptides recherchiert, bearbeitet und zusammengestellt.

Autor wissenschaftlicher Zeitschriften

Hegner, P. ist an der Universität Regensburg in Deutschland ansässig und hat ein breites Spektrum an Forschungsinteressen. Dazu gehören das Herz-Kreislauf-System und die Kardiologie, wo er die Mechanismen und Behandlungen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen erforscht; Biochemie und Molekularbiologie mit Schwerpunkt auf der Aufklärung molekularbiologischer und biochemischer Reaktionsmechanismen und Regulationsprozesse; Pharmakologie und Pharmazie mit Schwerpunkt Arzneimittelentwicklung und Wirksamkeitsbewertung; und des Atmungssystems sowie der allgemeinen und inneren Medizin, wobei der Schwerpunkt auf der Diagnose und Behandlung von Atemwegserkrankungen und häufigen inneren Erkrankungen liegt. Er ist ein Gelehrter mit Erfolgen in mehreren Bereichen der Medizin. Hegner P ist in der Quellenangabe aufgeführt [6].

▎ Relevante Zitate

[1] Oleszczuk R, Kozińska I, Gras-Ozimek J, et al. GLP-1 zur Behandlung von Fettleibigkeit[J]. Zeitschrift für Bildung, Gesundheit und Sport, 2022. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:245423376.

[2] Christou GA, Katsiki N, Blundell J, et al. GLP-1 als vielversprechendes Medikament gegen Fettleibigkeit[J]. Obesity Reviews, 2019,20(6):805-815.DOI:10.1111/obr.12839.

[3] Kurtzhals P, Flindt Kreiner F, Singh Bindra R. Die Rolle der Gewichtskontrolle bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus: Perspektiven auf GLP-1[J]. Diabetesforschung und klinische Praxis, 2023,203.DOI:10.1016/j.diabres.2023.110881.

[4] Chao AM, Tronieri JS, Amaro A, et al. GLP-1 zur Behandlung von Fettleibigkeit[J]. Trends in der kardiovaskulären Medizin, 2023,33(3):159-166.DOI:10.1016/j.tcm.2021.12.008.

[5] Cigrovski BM, Strollo F. GLP-1-auffällige Ergebnisse[J]. World Journal of Diabetes, 2023,14(4):424-434.DOI:10.4239/wjd.v14.i4.424.

[6] Hegner P, Seitz S, Schopka S, et al. GLP-1 verbessert die kontraktile Funktion im isolierten menschlichen Vorhof[J]. European Heart Journal, 2024,45(Supplement_1):ehae666-ehae3729.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.3729.

[7] Tiba AT, Qassam H, Hadi N R. GLP-1 bei renaler Ischämie-Reperfusionsverletzung bei Mäusen[J]. J Med Life, 2023,16(2):317-324.DOI:10.25122/jml-2022-0291.

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