|
1 sarja (10 injektiopulloa)
| Määrä: | |
|---|---|
▎ GLP-1-rakenne
Lähde: Pub Chem |
Sekvenssi: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekaanidihappo)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekyylikaava: C 187H 291N 45O59 Molekyylipaino: 4114 g/mol CAS-numero 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Synonyymit: Rybelsus; Ozempic ; Wegovy |
▎ GLP-1-tutkimus
Mikä on GLP-1:n tutkimustausta?
GLP-1:n kehitys sai alkunsa GLP-1:n fysiologisten vaikutusten tutkimisesta. Liskon syljessä oleva eksendiini-4 inspiroi tutkijoita kehittämään ensimmäisen sukupolven GLP-1-reseptoriagonistin. Pidempivaikutteisen hoitovaihtoehdon saavuttamiseksi GLP-1 kehitettiin modifioimalla kemiallisesti GLP-1-peptidiketjua, johon lisättiin rasvahappoketjuja sen puoliintumisajan pidentämiseksi. Tutkimuksen edetessä sen potentiaali painonpudotuksessa ja sydän- ja verisuonitautien ehkäisyssä ja hoidossa kävi myös ilmi.
Mikä on GLP-1:n vaikutusmekanismi?
Insuliinin ja glukagonin erityksen säätely:
GLP-1-reseptorin agonistina (GLP-1 RA) GLP-1 stimuloi haiman β-soluja erittämään insuliinia samalla kun se estää α-soluja erittämästä glukagonia. Syömisen jälkeen, kun veren glukoositasot nousevat, GLP-1 sitoutuu GLP-1-reseptoreihin aktivoiden alavirran signalointireittejä, jotka saavat β-solut vapauttamaan insuliinia, lisäävät kehon glukoosin ottoa ja käyttöä sekä alentavat veren glukoositasoja. Estämällä glukagonin eritystä ja vähentämällä maksan glukoosituotantoa se stabiloi edelleen veren glukoositasoja. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa elimistö ylläpitää vakaata verensokeritasoa säätelemällä insuliinin ja glukagonin välistä tasapainoa. GLP-1 jäljittelee GLP-1:n vaikutuksia ja optimoi tämän säätelyprosessin [1,2].
Kuva 1 GLP-1:n diabetekseen ja liikalihavuuteen liittyvät vaikutukset [3].
Maksan glukoneogeneesin esto:
GLP-1 estää maksan glukoneogeneesiprosessia. Glukoneogeneesi on reitti, jota pitkin maksa tuottaa glukoosia paasto- tai nälkätilassa, ylläpitäen verensokerin vakautta, kun verensokeritasot ovat alhaiset. Patologisissa tiloissa, kuten diabeteksessa, glukoneogeneesi voi kuitenkin muuttua liian aktiiviseksi, mikä johtaa kohonneisiin verensokeritasoihin. GLP-1 vaikuttaa asiaankuuluviin signalointireitteihin ja vähentää tärkeiden glukoneogeneesientsyymien ilmentymistä tai aktiivisuutta, mikä vähentää maksan glukoosin tuotantoa ja auttaa verensokerin hallinnassa [1].
Vaikutukset energiadiabetekseen ja ruokahaluon:
GLP-1:llä on sääteleviä vaikutuksia energiadiabetekseen ja ruokahaluon. Se vähentää energian saantia, mahdollisesti vaikuttamalla keskushermostoon vaikuttaen ruokahalun säätelykeskuksiin, aiheuttaen kylläisyyden tunnetta ja vähentäen ruoan saantia. Lisäksi GLP-1:llä on minimaaliset vaikutukset energiankulutukseen, sillä se saavuttaa ensisijaisesti painon säätelyn vähentämällä energian saantia, mikä auttaa painonpudotuksessa lihavilla potilailla. GLP-1:tä käyttäneet potilaat ilmoittivat tutkimuksissa usein ruokahalun heikkenemisestä ja painon laskusta [1,4].
Mahdolliset vaikutusmekanismit sydän- ja verisuonijärjestelmään: GLP-1:llä voi olla edullisia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään useiden eri mekanismien kautta. Toisaalta se voi alentaa verensokeria ja ruumiinpainoa, mikä lieventää aineenvaihduntahäiriöiden aiheuttamia vaurioita sydän- ja verisuonijärjestelmälle. Toisaalta GLP-1 voi vaikuttaa suoraan sydän- ja verisuonikudoksiin, kuten parantamalla verisuonten endoteelin toimintaa, vähentämällä tulehdusvasteita ja oksidatiivista stressiä, stabiloimalla ateroskleroottisia plakkeja ja alentamalla sydän- ja verisuonisairauksien riskiä. Cigrovskin tutkimus osoittaa, että GLP-1 voi parantaa verisuonten endoteelisolujen toimintaa typpioksidin erityksessä, tehostaa vasodilataatiota ja suojata sydän- ja verisuonijärjestelmää [5].
Suorat vaikutukset sydämen toimintaan:
Viimeaikaiset tutkimukset ovat havainneet, että akuutti altistuminen GLP-1:lle voi aiheuttaa annoksesta riippuvan voimakkaan positiivisen inotrooppisen vaikutuksen ihmisen eteissuolissa ilman, että se lisää rytmihäiriöiden taipumusta. Tämä vaikutus saattaa johtua lisääntyneestä sarkoplasmisen retikulumin Ca2+-takaisinoton, eteisten toiminnan parantamisesta, ja sillä on positiivisia vaikutuksia oireiden lievitykseen sydämen vajaatoimintapotilailla. Aiheeseen liittyvissä kokeissa GLP-1:lle altistuneet eteistrabekulaatit osoittivat merkittävästi lisääntynyttä supistusvoimaa ilman rytmihäiriöiden lisääntymistä [6].
Mitkä ovat GLP-1:n sovellukset?
Tyypin 2 diabetekselle:
GLP-1:tä käytetään tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Annettiinpa sitten suun kautta tai ihonalaisena injektiona, se alentaa tehokkaasti hemoglobiini A1c (HbA1c) -tasoja [1].
Lihavuuden hoitoon:
GLP-1 osoittaa merkittävää tehokkuutta liikalihavuuden hoidossa. Kliiniset tutkimukset osoittavat, että GLP-1:llä hoidetut lihavat potilaat kokevat merkittävää painonpudotusta, johon liittyy pienentynyt vyötärön ympärysmitta, parantuneet verenpaineparametrit, alentuneet HbA1c-tasot ja parantuneet lipidiprofiilit (esim. vähentynyt kokonaiskolesteroli, matalatiheyksinen lipoproteiinikolesteroli ja triglyseridit sekä lisääntynyt korkeatiheyksisten lipoproteiinien kolesteroli). Sen painonpudotusvaikutukset ovat parempia kuin lumelääkkeet ja muut painonpudotuslääkkeet, se täyttää EMA:n ja FDA:n painonpudotuslääkkeille asettamat standardit ja tarjoaa uuden hoitovaihtoehdon lihaville potilaille [1,2].
Vähentynyt sydän- ja verisuonisairauksien riski:
Aikuisilla, joilla on tyypin 2 diabetes ja tunnettu sydänsairaus, GLP-1 voi vähentää sydän- ja verisuonitautien riskiä. Sellaiset tutkimukset kuin SUSTAIN 6- ja PIONEER 6 -tutkimukset osoittivat ihonalaisen ja suun kautta otettavan GLP-1:n ei-alempiarvoisuuden ja turvallisuuden sydän- ja verisuoniterveyteen, ja SELECT-tutkimus vahvisti edelleen sen mahdolliset edut kardiovaskulaaristen tulosten parantamisessa, mikä auttaa vähentämään sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä [1].
Munuaisia suojaavat vaikutukset:
Munuaisiskemia-reperfuusiovaurion hiirimallissa GLP-1 osoitti munuaista suojaavia vaikutuksia. Se vähentää tulehduksellisten molekyylien, kuten tuumorinekroositekijä-α:n (TNF-α) ja sen reseptorin, interleukiini-6:n (IL-6), tasoja, vähentää F8-prostaglandiinien tuotantoa, lisää PI3K- ja AKT-tasoja munuaiskudoksessa ja lievittää munuaisvaurioita, mikä viittaa siihen, että GLP-1:llä voi olla terapeuttista potentiaalia akuuttiin munuaisvaurioon [7].
Johtopäätös
GLP-1-reseptorin agonistina GLP-1 säätelee tehokkaasti verensokeritasoja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla säätelemällä insuliinin ja glukagonin eritystä, estämällä maksan glukoneogeneesiä ja vaikuttamalla energiadiabetekseen ja ruokahaluun, samalla kun se vähentää merkittävästi liikalihavien yksilöiden ruumiinpainoa. Sillä on sydäntä suojaavia vaikutuksia, mikä vähentää sydän- ja verisuonisairauksien riskiä ja suojaa munuaisia. Sillä on terapeuttisia vaikutuksia akuuttiin munuaisvaurioon, diabeettiseen nefropatiaan ja muihin munuaissairauksiin.
Tietoja kirjoittajasta
Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.
Tieteellisen lehden kirjoittaja
Hegner, P. työskentelee Regensburgin yliopistossa Saksassa, ja hänellä on laaja valikoima tutkimusintressejä. Näitä ovat sydän- ja verisuonijärjestelmä ja kardiologia, jossa hän tutkii sydän- ja verisuonitautien mekanismeja ja hoitoja; biokemia ja molekyylibiologia keskittyen molekyylibiologisten ja biokemiallisten reaktiomekanismien ja säätelyprosessien paljastamiseen; farmakologia ja farmasia painottaen lääkekehitystä ja tehon arviointia; ja hengityselinten sekä yleis- ja sisätautien, keskittyen hengityselinten sairauksien ja yleisten sisätautien diagnosointiin ja hoitoon. Hän on tutkija, jolla on saavutuksia useilla lääketieteen aloilla. Hegner P on lueteltu viitteessä [6].
