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1 kits (10 flacons)
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▎ Structure tirzépatide
Source : PubChem |
Séquence : Tyr-{Aib}-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-{Aib}-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-{diacid-C20-gamm a-Glu-(AEEA)2-Lys}-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 Formule moléculaire : C 225H 348N 48O68 Poids moléculaire : 4813 g/mol Numéro CAS : 2023788-19-2 CID PubChem : 163285897 Synonymes : Zepbound ; Mounjaro |
▎ Recherche sur les tirzépatides
Quel est le contexte de recherche de Tirzepatid ?
Le tirzépatid est un médicament polypeptidique synthétique. Sa recherche et son développement découlent d'une compréhension approfondie des limites des agonistes des récepteurs GLP-1 existants dans le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité à l'époque. Bien que les agonistes des récepteurs GLP-1 aient montré d’excellentes performances en matière de contrôle de la glycémie et de perte de poids, les scientifiques ont constaté que leur activation du récepteur GIP est relativement faible, ce qui limite dans une certaine mesure l’efficacité des médicaments. Par conséquent, l’équipe de recherche et développement s’est engagée à développer un nouveau médicament capable d’activer simultanément le GIPR et le GLP-1R pour obtenir un contrôle de la glycémie et une gestion du poids plus complets et plus efficaces [1]..
Au cours du processus de recherche et développement de Tirzepatid, les scientifiques ont mené un grand nombre de recherches fondamentales et d’essais cliniques. Au stade de la recherche préclinique, des expérimentations animales ont été utilisées pour évaluer en profondeur les propriétés pharmacodynamiques du Tirzepatid. Les résultats ont confirmé son potentiel dans le contrôle de la glycémie et la perte de poids, jetant ainsi les bases d’essais cliniques ultérieurs. Par la suite, Tirzepatid est entré dans la phase d’essai clinique, comprenant les phases I, II et III. La phase I a principalement évalué l'innocuité, la tolérabilité et les propriétés pharmacocinétiques du médicament, et les résultats ont montré une bonne innocuité et tolérabilité. La phase II a exploré plus en détail l'efficacité et l'innocuité de différentes doses chez les patients atteints de diabète de type 2, en déterminant de manière préliminaire la plage de doses efficaces. Les principaux essais cliniques de phase III, comme la série d'études SURPASS, ont porté sur un grand nombre de patients atteints de diabète de type 2. Les résultats ont montré que le Tirzepatid était significativement supérieur aux agonistes des récepteurs GLP-1 existants, tels que le Semaglutid, en termes de réduction de la glycémie et du poids, fournissant ainsi des preuves solides pour l'application marketing [1]..
Le tirzépatide est un polypeptide composé de 39 acides aminés et sa structure a été modifiée pour améliorer sa stabilité et sa pharmacodynamique. Sa conception structurelle unique lui permet d'intégrer les effets de deux incrétines, le GIP et le GLP-1, en une seule molécule, activant les récepteurs hormonaux impliqués dans le contrôle de la glycémie par un double mécanisme. Plus précisément, d’une part, il agit sur le pancréas pour favoriser la sécrétion d’insuline et inhiber la libération de glucagon pour abaisser la glycémie ; d'autre part, il agit sur le système nerveux central, en retardant la vidange gastrique, en augmentant la satiété, en réduisant l'appétit et la prise alimentaire et en permettant une gestion du poids. Ce double mécanisme confère à Tirzepatid des avantages uniques dans le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité, offrant aux patients une option de traitement plus complète [1].
Quel est le mécanisme d’action du Tirzépatid ?
Le tirzépatid abaisse la glycémie grâce aux multiples mécanismes suivants :
Activation des récepteurs GLP-1 : Le tirzépatid se lie aux récepteurs GLP-1 des cellules bêta pancréatiques, imitant l'action du GLP-1 naturel. Le GLP-1 est une hormone produite par l’intestin qui joue un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie du glucose. Il peut favoriser la synthèse, la sécrétion et la détection du glucose de l'insuline, et réduire la sécrétion de glucagon pour favoriser la satiété et supprimer l'appétit. Chez les patients atteints de diabète de type 2, une sécrétion insuffisante d’insuline ou une sensibilité cellulaire réduite à l’insuline entraîne une glycémie élevée. Le tirzépatid augmente la sécrétion d'insuline en activant les récepteurs GLP-1, améliorant ainsi le contrôle de la glycémie. Dans le même temps, l'activation des récepteurs GLP-1 peut également inhiber la libération de glucagon, réduisant ainsi davantage les sources de glycémie et contribuant au contrôle de la glycémie [2]..
Activation des récepteurs GIP : Tirzepatid agit sur les récepteurs GIP et son activation peut améliorer la sensibilité et la sécrétion d'insuline. Les récepteurs GIP sont principalement présents dans les tissus tels que les cellules bêta pancréatiques. Après activation, grâce à la transduction de la voie de signal intracellulaire, la sécrétion d'insuline est augmentée et la réactivité des cellules à l'insuline est améliorée, réduisant ainsi la glycémie plus efficacement [2] . Cet effet agoniste à double récepteur rend le Tirzepatid plus efficace que les agonistes uniques du récepteur GLP-1 pour favoriser la sécrétion d'insuline et inhiber la libération de glucagon [2].
Retarder la vidange gastrique et augmenter la satiété : le tirzépatid peut retarder la vidange gastrique, prolongeant le temps de séjour des aliments dans l'estomac, ralentissant le taux d'absorption des nutriments et empêchant une forte augmentation de la glycémie postprandiale. Son effet sur la vidange gastrique est comparable à celui des agonistes des récepteurs GLP-1. En même temps, il agit sur le système nerveux central, en augmentant la satiété, en réduisant l'appétit et la prise alimentaire, ce qui est particulièrement adapté au problème d'obésité souvent accompagné par les patients atteints de diabète de type 2, contribuant ainsi à améliorer la résistance à l'insuline et l'état métabolique global. [2].
Amélioration de la sensibilité à l'insuline et du métabolisme lipidique : le tirzépatid peut augmenter le niveau d'adiponectine, une adipocytokine liée à la sensibilité à l'insuline, contribuant ainsi à améliorer la sensibilité à l'insuline, permettant aux cellules d'absorber et d'utiliser plus efficacement le glucose et de réduire la glycémie (Anonyme, 2023). De plus, il peut également améliorer le profil lipidique, ayant ainsi un effet protecteur potentiel sur la santé cardiovasculaire. Il a été prouvé qu'il est capable d'améliorer la tension artérielle, de réduire le cholestérol LDL et les triglycérides [3].
Source : PubMed [5]
Quelles sont les études associées ?
Efficacité sur la gestion du poids chez les patients souffrant d'obésité et de diabète de type 2
De nombreuses études cliniques ont confirmé que Tirzepatid a un effet significatif sur la perte de poids. Dans l'étude « SURMOUNT-2 », cet essai de phase 3, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo a été mené dans sept pays. Adultes (âgés de ≥ 18 ans) avec un IMC de 27 kg/m⊃2 ; ou plus et une HbA₁c de 7 à 10 % ont été recrutés et assignés au hasard pour recevoir une injection sous-cutanée une fois par semaine de Tirzepatid (10 mg ou 15 mg) ou un placebo pendant 72 semaines. Les résultats ont montré qu'à la semaine 72, le pourcentage de perte de poids dans les groupes Tirzepatid 10 mg et 15 mg était respectivement de -12,8 % et -14,7 %, contre -3,2 % dans le groupe placebo. Les différences estimées entre le traitement par Tirzepatid 10 mg et 15 mg par rapport au placebo étaient respectivement de -9,6 points de pourcentage et -11,6 points de pourcentage, ce qui était statistiquement significatif (p < 0,0001). De plus, davantage de patients recevant un traitement par Tirzepatid ont atteint le seuil d'une perte de poids de 5 % ou plus (79 - 83 % contre 32 %) (Garvey WT, 2023). Dans cette étude, le poids de base moyen était de 100,7 kg, l'IMC était de 36,1 kg/m⊃2 et l'HbA₁c était de 8,02 %. Après 72 semaines de traitement, Tirzepatid a non seulement réduit de manière significative le poids corporel, mais a également eu un effet positif sur le contrôle de la glycémie [4]..
Amélioration de la neuropathie diabétique
Des études ont montré que les GLP1-RA peuvent réduire le risque de démence chez les patients atteints de diabète de type 2 en améliorant la mémoire, l'apprentissage et en surmontant les troubles cognitifs. En tant que double GIP-RA/GLP-1RA, dans la lignée cellulaire de neuroblastome (SHSY5Y), la recherche a montré que le Tirzepatid a un impact sur les marqueurs de la croissance neuronale (CREB et BDNF), de l'apoptose (rapport BAX/Bcl2), de la différenciation (pAkt, MAP2, GAP43 et AGBL4) et de la résistance à l'insuline (GLUT1, GLUT4, GLUT3 et SORBS1). Les résultats soulignent le rôle du Tirzepatid dans l'activation de la voie pAkt/CREB/BDNF et des cascades de signalisation en aval ainsi que son efficacité neuroprotectrice, indiquant qu'il peut contrecarrer les effets associés à l'hyperglycémie et à la résistance à l'insuline au niveau neuronal. Par conséquent, Tirzepatid peut améliorer la neurodégénérescence causée par l’hyperglycémie et vaincre la résistance neuronale à l’insuline, fournissant ainsi de nouvelles informations sur l’amélioration de la neuropathie liée au diabète [5].
Progrès de la recherche dans le traitement du diabète de type 2
En tant que nouveau type de médicament hypoglycémiant, Tirzepatid est devenu le premier agoniste double GIP/GLP-1R approuvé pour le traitement du diabète aux États-Unis. Un certain nombre d’essais cliniques à grande échelle ont confirmé ses effets significatifs sur la réduction de la glycémie et la perte de poids, ainsi que son potentiel de protection cardiovasculaire. Le concept de peptides synthétiques a ouvert de nombreuses possibilités inconnues pour le Tirzepatid. Les essais en cours (NCT04166773) et les preuves suggèrent qu'il s'agit d'un médicament prometteur dans les domaines de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), de la protection rénale et de la neuroprotection [6] (Ma Z, 2023).
Impact à long terme du tirzépatid sur la santé cardiovasculaire
Tirzepatid peut réduire le risque de maladies cardiovasculaires en favorisant la perte de poids. Une étude a examiné l'impact du Tirzepatid sur l'obésité et les maladies cardiovasculaires chez les adultes américains [7] . L'étude a révélé que parmi les adultes américains éligibles au traitement par Tirzepatid, après un traitement avec 15 mg de Tirzepatid, environ 70,6 % et 56,7 % des adultes ont perdu respectivement ≥ 15 % et ≥ 20 % de leur poids corporel, ce qui signifie une réduction de 58,8 % du nombre de personnes obèses. Parmi les personnes sans maladie cardiovasculaire, le risque estimé de maladie cardiovasculaire sur 10 ans est passé de 10,1 % « avant le traitement » à 7,7 % « après le traitement », avec une réduction du risque absolu de 2,4 % et une réduction du risque relatif de 23,6 %, évitant ainsi 2 millions d'événements de maladie cardiovasculaire.
En conclusion, Tirzepatid est un nouveau type d'agoniste double des récepteurs GIP et GLP-1, qui revêt une grande importance dans le traitement du diabète de type 2 et de l'obésité. Il peut favoriser plus efficacement la sécrétion d'insuline, inhiber la sécrétion de glucagon, réguler avec précision la glycémie, réduire le risque de complications, améliorer la fonction des cellules bêta pancréatiques, retarder la progression du diabète et avoir un effet cardioprotecteur. Dans le traitement de l'obésité, il peut réduire efficacement la consommation alimentaire, diminuer l'appétit, augmenter la satiété, aider les patients obèses à perdre du poids et réduire le risque de complications liées à l'obésité. Il peut également améliorer la résistance à l’insuline et le métabolisme des lipides. En outre, il présente un potentiel dans le traitement de maladies liées à des anomalies métaboliques telles que la stéatohépatite non alcoolique, le syndrome d'apnée du sommeil et l'insuffisance cardiaque, et peut améliorer simultanément plusieurs indicateurs métaboliques, fournissant ainsi un plan de traitement plus complet. Sa méthode d'injection hebdomadaire est pratique à utiliser et peut améliorer l'observance du traitement par les patients. En contrôlant efficacement la glycémie et le poids et en réduisant le risque de complications, il peut améliorer considérablement la condition physique des patients, améliorer leur capacité d'activité quotidienne et leur qualité de vie, accroître leur confiance dans le contrôle de la maladie, réduire leur fardeau psychologique et améliorer leur adaptabilité sociale.
À propos de l'auteur
Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.
Auteur de revue scientifique
Le Dr William T. Garvey est un érudit et chercheur éminent affilié à plusieurs institutions prestigieuses, notamment l'Université d'Alabama à Birmingham, l'Université Aston et le Birmingham Veterans Affairs Medical Center. Sa formation universitaire et son expérience professionnelle couvrent un large éventail de disciplines dans les domaines médical et scientifique. Le Dr Garvey a apporté d'importantes contributions aux domaines de l'endocrinologie et du métabolisme, de la nutrition et de la diététique, de la biochimie et de la biologie moléculaire, ainsi qu'à la médecine générale et interne, avec un accent particulier sur le système cardiovasculaire et la cardiologie. Son travail a été largement reconnu et honoré, notamment en étant nommé chercheur hautement cité dans la catégorie cross-field pour 2023 et 2024, reflétant l'impact et l'influence substantiels de ses recherches sur la communauté scientifique au sens large.
Les intérêts de recherche et l'expertise du Dr Garvey s'étendent à divers aspects des maladies métaboliques et de leur gestion. Il a participé activement à l'étude du diabète sucré, de l'obésité et de leurs complications associées, dans le but de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques et d'améliorer les résultats pour les patients. Son travail englobe la recherche scientifique fondamentale, les essais cliniques et les études translationnelles, comblant le fossé entre les résultats de laboratoire et les applications médicales réelles. Grâce à ses recherches approfondies, le Dr Garvey a contribué à une compréhension plus approfondie des mécanismes sous-jacents des troubles métaboliques et a contribué à façonner les lignes directrices cliniques et les protocoles de traitement dans le domaine de l'endocrinologie et du métabolisme. Le Dr William T. Garvey est répertorié dans la référence de la citation [4 ].
